Мідостаурин

Мідостаурин пригнічує кілька рецепторних тирозинкіназ, зокрема FLT3 та KIT. Він діє через вихідну речовину та два активні метаболіти — CGP62221 і CGP52421. Аберантна, постійно активна передача сигналу через кінази лежить в основі як ГМЛ з мутаціями FLT3, так і системного мастоцитозу.

Механізм дії

• Пригнічення FLT3: мідостаурин блокує передачу сигналу через рецептор FLT3 та індукує зупинку клітинного циклу й апоптоз у лейкозних клітинах, що експресують мутантні рецептори FLT3 (ITD або TKD) або гіперекспресують FLT3 дикого типу.
• Пригнічення KIT: дані in vitro свідчать, що він пригнічує мутантний рецептор KIT D816V при експозиціях, які досягаються в пацієнтів, а KIT дикого типу — значно меншою мірою. Він порушує аберантну передачу сигналу через KIT D816V та пригнічує проліферацію, виживання й вивільнення гістаміну тучними клітинами.
• Інші кінази: він також пригнічує PDGFR, VEGFR2 та представників родини протеїнкінази C, зв’язуючись з їхнім каталітичним доменом, що блокує передачу сигналів факторів росту та зупиняє ріст.
• Поєднання з хіміотерапією: у поєднанні з цитарабіном, доксорубіцином, ідарубіцином і даунорубіцином він спричиняв синергічне пригнічення росту в клітинних лініях ГМЛ з FLT3-ITD.
• Активні метаболіти: у клітинах з FLT3-ITD CGP62221 був приблизно таким самим активним, як мідостаурин, а CGP52421 — приблизно в 10 разів менш активним.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке, пік загальної радіоактивності через 1–3 години; абсолютна біодоступність невідома. Вище 50 мг двічі на добу всмоктування зростає менш ніж пропорційно дозі. Стандартний прийом їжі збільшував AUC мідостаурину приблизно на 22 % і знижував Cmax на 20 %; жирна їжа збільшувала AUC приблизно на 59 %, знижувала Cmax на 27 % і відстрочувала досягнення піку. Тому капсули приймають під час їди.
• Залежність від часу: при повторному прийомі концентрації мідостаурину та CGP62221 зростають протягом першого тижня, а потім знижуються до рівноважного стану на 28-й день. Концентрації CGP52421 знижуються значно менше.
• Розподіл: об’єм розподілу близько 95,2 л. Мідостаурин та його метаболіти розподіляються переважно в плазмі, а не в еритроцитах, і in vitro більш ніж на 99,8 % зв’язані з білками, головним чином з альфа-1-кислим глікопротеїном.
• Метаболізм: інтенсивний, печінковий, переважно за участю CYP3A4, з утворенням активних метаболітів CGP62221 і CGP52421.
• Виведення: періоди напіввиведення близько 21 години (мідостаурин), 32 годин (CGP62221) і 482 годин (CGP52421). Приблизно 95 % виявленої дози виводиться з калом (91 % у вигляді метаболітів, 4 % у незміненому вигляді) і 5 % — із сечею.
• Особливі групи пацієнтів: експозиція мідостаурину та CGP62221 при тяжкій печінковій недостатності суттєво нижча, ніж при нормальній функції печінки; при легкій або помірній нирковій недостатності корекція дози не потрібна.

• Вперше діагностований ГМЛ з мутацією FLT3: у дорослих, у поєднанні зі стандартною індукційною хіміотерапією даунорубіцином і цитарабіном та консолідаційною хіміотерапією високими дозами цитарабіну і, у пацієнтів з повною відповіддю, з подальшою підтримувальною монотерапією Rydapt. Мутацію FLT3 (внутрішня тандемна дуплікація або мутація в тирозинкіназному домені) необхідно підтвердити валідованим тестом до початку лікування.
• Агресивний системний мастоцитоз (АСМ), системний мастоцитоз з асоційованим гематологічним новоутворенням (СМ-АГН) і тучноклітинний лейкоз (ТКЛ): як монотерапія у дорослих.

• Гіперчутливість до мідостаурину або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Одночасне застосування сильних індукторів CYP3A4, наприклад рифампіцину, звіробою (Hypericum perforatum), карбамазепіну, ензалутаміду та фенітоїну.

При ГМЛ найчастішими небажаними реакціями були фебрильна нейтропенія (83,4 %), нудота (83,4 %), ексфоліативний дерматит (61,6 %), блювання (60,7 %), головний біль (45,9 %), петехії (35,8 %) та гарячка (34,5 %). При АСМ, СМ-АГН і ТКЛ це були нудота (82 %), блювання (68 %), діарея (51 %), периферичні набряки (35 %) та втома (31 %). Категорії частоти відрізняються між двома показаннями й наведені нижче окремо (дані щодо ГМЛ стосуються Rydapt у поєднанні з хіміотерапією).

Дуже часті (≥1/10): при ГМЛ інфекція, пов’язана з медичним пристроєм, фебрильна нейтропенія, петехії, лімфопенія, гіперчутливість, безсоння, головний біль, артеріальна гіпотензія, носова кровотеча, біль у гортані, інтерстиційне захворювання легень або пневмоніт, задишка, нудота, блювання, стоматит, біль у верхній частині живота, геморой, ексфоліативний дерматит, гіпергідроз, біль у спині, артралгія, гарячка; лабораторні зміни: зниження гемоглобіну, зниження кількості нейтрофілів, підвищення АЛТ та АСТ, гіпокаліємія, гіперглікемія, гіпернатріємія, подовження інтервалу QT та подовження активованого часткового тромбопластинового часу. При АСМ, СМ-АГН і ТКЛ інфекція сечовивідних шляхів, інфекція верхніх дихальних шляхів, головний біль, запаморочення, задишка, кашель, плевральний випіт, носова кровотеча, нудота, блювання, діарея, запор, периферичні набряки, втома, гарячка; лабораторні зміни: гіперглікемія не натщесерце, зниження кількості лімфоцитів і нейтрофілів, підвищення загального білірубіну, ліпази, АСТ, АЛТ та амілази, а також подовження інтервалу QT.

Часті (≥1/100 до <1/10): при ГМЛ інфекція верхніх дихальних шляхів, гіперурикемія, непритомність, тремор, набряк повік, синусова тахікардія, артеріальна гіпертензія, перикардіальний випіт, плевральний випіт, назофарингіт, гострий респіраторний дистрес-синдром, аноректальний та абдомінальний дискомфорт, сухість шкіри, кератит, біль у кістках, біль у кінцівці, біль у шиї, тромбоз, пов’язаний із катетером, гіперкальціємія, збільшення маси тіла. При АСМ, СМ-АГН і ТКЛ пневмонія, сепсис, бронхіт, герпес ротової порожнини, цистит, синусит, бешиха, оперізувальний герпес, фебрильна нейтропенія, гіперчутливість, порушення уваги, тремор, вертиго, артеріальна гіпотензія, гематома, біль у ротоглотці, інтерстиційне захворювання легень або пневмоніт, диспепсія, шлунково-кишкова кровотеча, астенія, озноб, набряк, збільшення маси тіла, забиття, падіння.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): нейтропенічний сепсис (ГМЛ); анафілактичний шок (АСМ, СМ-АГН і ТКЛ).

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): не зазначено.

Частота невідома: гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (ГМЛ, виявлений після виходу препарату на ринок).

До серйозних реакцій, на які слід звертати увагу, належать фебрильна нейтропенія (найчастіша серйозна реакція при ГМЛ, 16 %), інфекції, зокрема сепсис і пневмонія, інтерстиційне захворювання легень або пневмоніт (деякі з летальним наслідком), серцева дисфункція, зокрема серцева недостатність (деякі з летальним наслідком), та подовження інтервалу QT. При АСМ, СМ-АГН і ТКЛ нудота, блювання та діарея призвели до корекції дози або переривання прийому у 26 % і до відміни препарату у 4,2 % пацієнтів, переважно в перші 6 місяців, і контролювалися підтримувальними лікарськими засобами. Небажані реакції призвели до відміни препарату у 3,1 % пацієнтів з ГМЛ і у 9,2 % пацієнтів з АСМ, СМ-АГН або ТКЛ.

Мідостаурин значною мірою метаболізується CYP3A4, тому лікарські засоби, що індукують або пригнічують цей фермент, змінюють його рівні.

• Сильні індуктори CYP3A4 (протипоказані): карбамазепін, рифампіцин, ензалутамід, фенітоїн та звіробій. Рифампіцин 600 мг на добу знижував Cmax мідостаурину на 73 % і AUC на 96 % після одноразової дози 50 мг; CGP62221 поводився подібно, а AUC CGP52421 знижувалася на 60 %.
• Сильні інгібітори CYP3A4: вони можуть підвищувати рівні мідостаурину. Кетоконазол у рівноважному стані збільшував AUC одноразової дози 50 мг у 10 разів, а Cmax — в 1,8 раза (AUC CGP62221 зростала у 3,5 раза, тоді як пікові рівні обох активних метаболітів зменшувалися вдвічі). Ітраконазол у рівноважному стані підвищував мінімальні концентрації мідостаурину у 2,09 раза, а мінімальні концентрації CGP52421 — в 1,3 раза.
• Субстрати CYP2B6: мідостаурин є слабким індуктором CYP2B6; експозиція бупропіону знижувалася приблизно на 48 %, а його пікова концентрація — на 55 %. Субстрати CYP2B6 з вузьким терапевтичним діапазоном, такі як бупропіон або ефавіренз, слід застосовувати з обережністю; може знадобитися корекція дози.
• Субстрати CYP1A2 і CYP2E1: in vitro мідостаурин пригнічує CYP1A2 і CYP2E1 та індукує CYP1A2. Слід дотримуватися обережності із субстратами з вузьким терапевтичним діапазоном, такими як тизанідин (CYP1A2) і хлорзоксазон (CYP2E1).
• Субстрати BCRP: AUC розувастатину зростала на 37 %, а його пікова концентрація приблизно подвоювалася, що свідчить про слабкий пригнічувальний вплив. Слід дотримуватися обережності із субстратами BCRP з вузьким терапевтичним діапазоном, такими як розувастатин або аторвастатин.
• Гормональні контрацептиви: клінічно значущої взаємодії з етинілестрадіолом і левоноргестрелом немає, тому надійність контрацепції, як очікується, не знижується.
• Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT: слід розглянути оцінку інтервалу QT за ЕКГ, якщо Rydapt приймають разом із лікарськими засобами, здатними його подовжувати.
• Їжа та грейпфрут: капсули приймають під час їди. DrugBank рекомендує дотримуватися обережності з продуктами з грейпфрута, які пригнічують CYP3A4.

Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід протипухлинної терапії. Капсули приймають внутрішньо двічі на добу з інтервалом близько 12 годин, під час їди, ковтаючи цілими та запиваючи склянкою води; їх не можна розкривати, подрібнювати чи розжовувати. Профілактичні протиблювотні засоби призначають відповідно до місцевої практики та переносимості пацієнта.

Гострий мієлоїдний лейкоз

• Доза: 50 мг двічі на добу в дні 8–21 кожного циклу індукційної та консолідаційної хіміотерапії. Пацієнти з повною відповіддю далі приймають препарат щодня як підтримувальну монотерапію до рецидиву, до 12 циклів по 28 днів. У пацієнтів, яким проводиться трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин, препарат скасовують за 48 годин до режиму кондиціонування.
• Легеневі інфільтрати 3-го або 4-го ступеня: перервати прийом до кінця циклу та відновити в тій самій дозі, коли вони зменшаться до 1-го ступеня або нижче.
• Інша негематологічна токсичність 3-го або 4-го ступеня: перервати прийом до досягнення не вище 2-го ступеня (якщо зв’язок принаймні можливий), потім відновити.
• QTc вище 470 мс і до 500 мс: знизити дозу до 50 мг один раз на добу до кінця циклу; у наступному циклі повернутися до початкової дози, якщо QTc на початку становить 470 мс або менше, інакше залишатися на дозі 50 мг один раз на добу.
• QTc вище 500 мс: призупинити прийом до кінця циклу. Якщо QTc зменшиться до 470 мс або менше до початку наступного циклу, відновити початкову дозу; якщо ні — призупинити прийом на цей цикл, а також на стільки циклів, скільки потрібно.
• Лише підтримувальна терапія: при нейтропенії 4-го ступеня (АКН нижче 0,5 × 10⁹/л) перервати прийом до АКН 1,0 × 10⁹/л або вище, потім відновити по 50 мг двічі на добу; скасувати, якщо АКН залишається нижче 1,0 × 10⁹/л понад 2 тижні й підозрюється зв’язок з Rydapt. Стійка токсичність 1-го або 2-го ступеня, яку пацієнт вважає неприйнятною, може виправдовувати перерву до 28 днів.

Агресивний системний мастоцитоз, СМ-АГН і тучноклітинний лейкоз

• Доза: на початку 100 мг двічі на добу, продовжувати, доки зберігається клінічна користь або до неприйнятної токсичності.
• Нейтрофіли: при АКН нижче 1,0 × 10⁹/л, пов’язаній із Rydapt (нижче 0,5 × 10⁹/л у пацієнтів з вихідною АКН 0,5–1,5 × 10⁹/л), перервати прийом до АКН 1,0 × 10⁹/л або вище, потім відновити по 50 мг двічі на добу і, за доброї переносимості, збільшити до 100 мг двічі на добу. Скасувати, якщо низька АКН зберігається понад 21 день.
• Тромбоцити: при кількості тромбоцитів нижче 50 × 10⁹/л, пов’язаній із Rydapt (нижче 25 × 10⁹/л, якщо вихідне значення становило 25–75 × 10⁹/л), перервати прийом до 50 × 10⁹/л або вище, потім відновити по 50 мг двічі на добу та збільшити за доброї переносимості. Скасувати, якщо низькі значення зберігаються понад 21 день.
• Гемоглобін: при гемоглобіні нижче 8 г/дл, пов’язаному з Rydapt (або анемії, що загрожує життю, якщо вихідне значення становило 8–10 г/дл), перервати прийом до 8 г/дл або вище, потім відновити по 50 мг двічі на добу та збільшити за доброї переносимості. Скасувати, якщо це зберігається понад 21 день.
• Нудота або блювання 3-го або 4-го ступеня попри оптимальні протиблювотні засоби: перервати прийом на 3 дні (6 доз), потім відновити по 50 мг двічі на добу та поступово збільшувати за доброї переносимості.
• Інша негематологічна токсичність 3-го або 4-го ступеня: перервати прийом до 2-го ступеня або нижче, відновити по 50 мг двічі на добу та збільшити за доброї переносимості. Скасувати, якщо не минула протягом 21 дня або якщо тяжка токсичність повертається на зниженій дозі.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старші): корекція дози не потрібна. Починаючи з 60 років застосовувати лише в пацієнтів, придатних для інтенсивної індукційної хіміотерапії, із задовільним функціональним статусом і без значущих супутніх захворювань.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій або помірній недостатності. Досвід при тяжкій недостатності обмежений, а даних щодо термінальної стадії ниркової недостатності немає.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкій або помірній недостатності (клас A або B за Чайлд-П’ю). При тяжкій недостатності експозиція суттєво нижча, але даних щодо ефективності надто мало, щоб пропонувати зміну дози.
• Гострий промієлоцитарний лейкоз: не вивчався; застосування не рекомендується.
• Діти: не застосовувати в режимах інтенсивної педіатричної хіміотерапії ГМЛ, що містять антрацикліни, флударабін і цитарабін, через тривалу тяжку нейтропенію та тромбоцитопенію.

Пропущена доза або блювання

Якщо дозу пропущено, наступну дозу приймають у запланований час. Якщо виникло блювання, додаткову дозу не приймають; наступну дозу приймають за графіком.

Нейтропенія та інфекції

Нейтропенія виникає як при застосуванні самого Rydapt, так і в поєднанні з хіміотерапією. Кількість лейкоцитів слід регулярно контролювати, особливо на початку. Лікування переривають при нез’ясованій тяжкій нейтропенії та припиняють при рецидивній або тривалій тяжкій нейтропенії, імовірно пов’язаній із Rydapt. Будь-яку серйозну активну інфекцію необхідно взяти під контроль до початку монотерапії. За пацієнтами спостерігають для виявлення ознак інфекції, зокрема інфекції, пов’язаної з медичним пристроєм, і негайно лікують її, у разі потреби скасовуючи Rydapt.

Серцева дисфункція та подовження інтервалу QTc

Пацієнтів із симптомною застійною серцевою недостатністю було виключено з досліджень. У дослідженнях АСМ, СМ-АГН і ТКЛ спостерігалися серцева недостатність (деякі випадки з летальним наслідком) і тимчасове зниження фракції викиду лівого шлуночка; у дослідженні ГМЛ серцева недостатність не була частішою при застосуванні Rydapt. У пацієнтів групи ризику слід дотримуватися обережності та оцінювати фракцію викиду, коли це клінічно показано, на початку та під час лікування. Подовження інтервалу QTc спостерігали частіше при застосуванні Rydapt, механізм не виявлено; слід дотримуватися обережності в пацієнтів групи ризику, наприклад унаслідок прийому інших лікарських засобів або порушень електролітного балансу.

Легенева токсичність

При застосуванні Rydapt окремо або з хіміотерапією виникали інтерстиційне захворювання легень і пневмоніт, деякі з летальним наслідком. За пацієнтами спостерігають щодо легеневих симптомів, а Rydapt скасовують, коли з’являються симптоми 3-го ступеня або вище без інфекційної причини.

Тест на вагітність, контрацепція, грудне вигодовування та фертильність

• Тест на вагітність і контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід зробити тест на вагітність протягом 7 днів до початку лікування та використовувати ефективну контрацепцію (методи з частотою вагітності менше 1 %) під час лікування і щонайменше 4 місяці після його припинення.
• Вагітність: мідостаурин може завдати шкоди плоду. Дослідження на тваринах показали фетотоксичність, а адекватних досліджень у вагітних жінок немає. Його не рекомендовано застосовувати під час вагітності або жінкам дітородного віку, які не використовують контрацепцію.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає мідостаурин у грудне молоко людини, але в щурів проникає. Грудне вигодовування слід припинити на період лікування і щонайменше на 4 місяці після нього.
• Фертильність: даних щодо людини немає; дослідження на тваринах показали порушення фертильності.

Допоміжні речовини з відомою дією

Кожна капсула містить близько 83 мг безводного етанолу та 415 мг макроголгліцеролу гідроксистеарату; рекомендації щодо них див. у розділі 4.4 SmPC.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Rydapt має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про запаморочення та вертиго, що слід враховувати.

Rydapt не потребує особливих температурних умов. Зберігати в оригінальній упаковці (блістері) для захисту від вологи. Постачається у блістерах по 4 капсули, в упаковках по 56 або 112 капсул; не всі розміри упаковок можуть бути в обігу.

3 роки.

Лише за рецептом (Rx), лікування розпочинає лікар, який має досвід протипухлинної терапії. Rydapt приймають удома у вигляді капсул, тому його постачають пацієнтові або клініці, що проводить лікування, за рецептом.