Midostauryna

Midostauryna hamuje liczne receptorowe kinazy tyrozynowe, w tym FLT3 i KIT. Działa za pośrednictwem substancji macierzystej i dwóch aktywnych metabolitów, CGP62221 i CGP52421. Nieprawidłowa, stale aktywna sygnalizacja kinaz napędza zarówno AML z mutacjami FLT3, jak i mastocytozę układową.

Mechanizm działania

• Hamowanie FLT3: midostauryna blokuje sygnalizację receptora FLT3 i wywołuje zahamowanie cyklu komórkowego oraz apoptozę w komórkach białaczkowych, które wykazują ekspresję zmutowanych receptorów FLT3 (ITD lub TKD) lub nadmierną ekspresję FLT3 typu dzikiego.
• Hamowanie KIT: dane in vitro wskazują, że hamuje ona zmutowany receptor KIT D816V przy ekspozycjach osiąganych u pacjentów, a KIT typu dzikiego w znacznie mniejszym stopniu. Zaburza nieprawidłową sygnalizację KIT D816V i hamuje proliferację, przeżycie i uwalnianie histaminy przez komórki tuczne.
• Inne kinazy: hamuje również PDGFR, VEGFR2 oraz członków rodziny kinazy białkowej C, wiążąc się z ich domeną katalityczną, co blokuje sygnalizację czynników wzrostu i zatrzymuje wzrost.
• Skojarzenie z chemioterapią: z cytarabiną, doksorubicyną, idarubicyną i daunorubicyną dawała synergistyczne zahamowanie wzrostu w liniach komórkowych AML z FLT3-ITD.
• Aktywne metabolity: w komórkach z FLT3-ITD CGP62221 był mniej więcej tak samo silny jak midostauryna, natomiast CGP52421 był około 10 razy słabszy.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie, ze szczytem całkowitej radioaktywności po 1–3 godzinach; bezwzględna biodostępność nie jest znana. Powyżej 50 mg dwa razy na dobę wchłanianie jest mniej niż proporcjonalne do dawki. Standardowy posiłek zwiększał AUC midostauryny o około 22% i zmniejszał Cmax o 20%; posiłek bogatotłuszczowy zwiększał AUC o około 59%, zmniejszał Cmax o 27% i opóźniał osiągnięcie szczytu. Dlatego kapsułki przyjmuje się z posiłkiem.
• Zależność od czasu: przy wielokrotnym podawaniu stężenia midostauryny i CGP62221 rosną w pierwszym tygodniu, a następnie maleją do stanu stacjonarnego w dniu 28. Stężenia CGP52421 zmniejszają się znacznie mniej.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji około 95,2 l. Midostauryna i jej metabolity rozkładają się głównie w osoczu, a nie w czerwonych krwinkach, i w ponad 99,8% wiążą się z białkami in vitro, głównie z alfa-1-kwaśną glikoproteiną.
• Metabolizm: rozległy, wątrobowy, głównie z udziałem CYP3A4, do aktywnych metabolitów CGP62221 i CGP52421.
• Eliminacja: okresy półtrwania około 21 godzin (midostauryna), 32 godzin (CGP62221) i 482 godzin (CGP52421). Około 95% odzyskanej dawki wydalane jest z kałem (91% w postaci metabolitów, 4% w postaci niezmienionej), a 5% z moczem.
• Szczególne grupy pacjentów: ekspozycja na midostaurynę i CGP62221 jest istotnie mniejsza w ciężkiej niewydolności wątroby niż przy prawidłowej czynności wątroby; łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek nie wymaga dostosowania dawki.

• Nowo rozpoznana AML z mutacją FLT3: u dorosłych, w skojarzeniu ze standardową chemioterapią indukcyjną daunorubicyną i cytarabiną oraz chemioterapią konsolidującą dużymi dawkami cytarabiny, a u pacjentów z całkowitą odpowiedzią — z następującym po niej leczeniem podtrzymującym produktem Rydapt w monoterapii. Przed rozpoczęciem leczenia mutację FLT3 (wewnętrzna duplikacja tandemowa lub domena kinazy tyrozynowej) należy potwierdzić zwalidowanym testem.
• Agresywna mastocytoza układowa (ASM), mastocytoza układowa z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (SM-AHN) i białaczka mastocytowa (MCL): w monoterapii u dorosłych.

• Nadwrażliwość na midostaurynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4, na przykład ryfampicyny, dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), karbamazepiny, enzalutamidu i fenytoiny.

W AML najczęstszymi działaniami niepożądanymi były neutropenia z gorączką (83,4%), nudności (83,4%), złuszczające zapalenie skóry (61,6%), wymioty (60,7%), ból głowy (45,9%), wybroczyny punkcikowate (35,8%) i gorączka (34,5%). W ASM, SM-AHN i MCL były to nudności (82%), wymioty (68%), biegunka (51%), obrzęk obwodowy (35%) i zmęczenie (31%). Kategorie częstości różnią się między tymi dwoma wskazaniami i są podane osobno poniżej (dane dotyczące AML odnoszą się do produktu Rydapt z chemioterapią).

Bardzo częste (≥1/10): w AML zakażenie związane z urządzeniem, neutropenia z gorączką, wybroczyny punkcikowate, limfopenia, nadwrażliwość, bezsenność, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, krwawienie z nosa, ból krtani, śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis, duszność, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, ból w górnej części brzucha, hemoroidy, złuszczające zapalenie skóry, nadmierne pocenie się, ból pleców, ból stawów, gorączka; wyniki badań laboratoryjnych: zmniejszone stężenie hemoglobiny, zmniejszona liczba neutrofilów, zwiększona aktywność AlAT i AspAT, hipokaliemia, hiperglikemia, hipernatremia, wydłużenie odstępu QT i wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji. W ASM, SM-AHN i MCL zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, ból głowy, zawroty głowy, duszność, kaszel, wysięk w jamie opłucnej, krwawienie z nosa, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, obrzęk obwodowy, zmęczenie, gorączka; wyniki badań laboratoryjnych: hiperglikemia (nie na czczo), zmniejszona liczba limfocytów i neutrofilów, zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej, zwiększona aktywność lipazy, AspAT, AlAT i amylazy oraz wydłużenie odstępu QT.

Częste (≥1/100 do <1/10): w AML zakażenie górnych dróg oddechowych, hiperurykemia, omdlenie, drżenie, obrzęk powiek, tachykardia zatokowa, nadciśnienie tętnicze, wysięk w worku osierdziowym, wysięk w jamie opłucnej, zapalenie nosogardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej, dyskomfort odbytniczo-odbytowy i brzuszny, suchość skóry, zapalenie rogówki, ból kości, ból kończyny, ból szyi, zakrzepica związana z cewnikiem, hiperkalcemia, zwiększenie masy ciała. W ASM, SM-AHN i MCL zapalenie płuc, posocznica, zapalenie oskrzeli, opryszczka jamy ustnej, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie zatok, róża, półpasiec, neutropenia z gorączką, nadwrażliwość, zaburzenia koncentracji uwagi, drżenie, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, niedociśnienie tętnicze, krwiak, ból jamy ustnej i gardła, śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis, niestrawność, krwawienie z przewodu pokarmowego, astenia, dreszcze, obrzęk, zwiększenie masy ciała, stłuczenie, upadek.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): posocznica neutropeniczna (AML); wstrząs anafilaktyczny (ASM, SM-AHN i MCL).

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): nie wymieniono żadnych.

Częstość nieznana: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (AML, zidentyfikowana po wprowadzeniu do obrotu).

Poważne działania niepożądane, na które należy zwracać uwagę, to neutropenia z gorączką (najczęstsze poważne działanie niepożądane w AML, 16%), zakażenia, w tym posocznica i zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis (niektóre przypadki zakończone zgonem), zaburzenia czynności serca, w tym niewydolność serca (niektóre przypadki zakończone zgonem), oraz wydłużenie odstępu QT. W ASM, SM-AHN i MCL nudności, wymioty i biegunka prowadziły do dostosowania lub przerwania dawkowania u 26% oraz do odstawienia leku u 4,2% pacjentów, głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy, i były kontrolowane lekami wspomagającymi. Działania niepożądane prowadziły do odstawienia leku u 3,1% pacjentów z AML i u 9,2% pacjentów z ASM, SM-AHN lub MCL.

Midostauryna jest w dużym stopniu metabolizowana przez CYP3A4, więc leki, które indukują lub hamują ten enzym, zmieniają jej stężenia.

• Silne induktory CYP3A4 (przeciwwskazane): karbamazepina, ryfampicyna, enzalutamid, fenytoina i dziurawiec zwyczajny. Ryfampicyna w dawce 600 mg na dobę zmniejszała Cmax midostauryny o 73% i AUC o 96% po pojedynczej dawce 50 mg; CGP62221 zachowywał się podobnie, a AUC CGP52421 zmniejszyło się o 60%.
• Silne inhibitory CYP3A4: mogą zwiększać stężenia midostauryny. Ketokonazol w stanie stacjonarnym zwiększał AUC pojedynczej dawki 50 mg 10-krotnie, a Cmax 1,8-krotnie (AUC CGP62221 wzrosło 3,5-krotnie, podczas gdy stężenia szczytowe obu aktywnych metabolitów zmniejszyły się o połowę). Itrakonazol w stanie stacjonarnym zwiększał stężenia minimalne midostauryny 2,09-krotnie, a stężenia minimalne CGP52421 1,3-krotnie.
• Substraty CYP2B6: midostauryna jest słabym induktorem CYP2B6; ekspozycja na bupropion zmniejszyła się o około 48%, a jego stężenie szczytowe o 55%. Substraty CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak bupropion lub efawirenz, należy stosować ostrożnie i może być konieczne dostosowanie dawki.
• Substraty CYP1A2 i CYP2E1: in vitro midostauryna hamuje CYP1A2 i CYP2E1 oraz indukuje CYP1A2. Ostrożność w przypadku substratów o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak tyzanidyna (CYP1A2) i chlorzoksazon (CYP2E1).
• Substraty BCRP: AUC rosuwastatyny wzrosło o 37%, a jej stężenie szczytowe około dwukrotnie, co oznacza słabe działanie hamujące. Ostrożność w przypadku substratów BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak rosuwastatyna lub atorwastatyna.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: brak klinicznie istotnej interakcji z etynyloestradiolem i lewonorgestrelem, więc nie oczekuje się wpływu na skuteczność antykoncepcji.
• Leki wydłużające odstęp QT: należy rozważyć ocenę odstępu QT w EKG, jeśli Rydapt jest przyjmowany z lekami, które mogą go wydłużać.
• Pokarm i grejpfrut: kapsułki przyjmuje się z posiłkiem. DrugBank zaleca ostrożność w przypadku produktów z grejpfruta, które hamują CYP3A4.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii przeciwnowotworowej. Kapsułki przyjmuje się doustnie dwa razy na dobę w odstępach około 12 godzin, z posiłkiem, połykając w całości i popijając szklanką wody, bez otwierania, kruszenia ani żucia. Profilaktyczne leki przeciwwymiotne podaje się zgodnie z lokalną praktyką i tolerancją pacjenta.

Ostra białaczka szpikowa

• Dawka: 50 mg dwa razy na dobę w dniach 8–21 każdego cyklu chemioterapii indukcyjnej i konsolidującej. Pacjenci z całkowitą odpowiedzią przyjmują następnie lek codziennie jako leczenie podtrzymujące w monoterapii do nawrotu, przez maksymalnie 12 cykli po 28 dni. U pacjentów poddawanych przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych lek odstawia się 48 godzin przed schematem kondycjonowania.
• Nacieki płucne stopnia 3. lub 4.: przerwać na resztę cyklu i wznowić w tej samej dawce, gdy ustąpią do stopnia 1. lub niższego.
• Inna toksyczność niehematologiczna stopnia 3. lub 4.: przerwać do najwyżej stopnia 2. (jeśli związek jest co najmniej możliwy), a następnie wznowić.
• QTc powyżej 470 ms i do 500 ms: zmniejszyć do 50 mg raz na dobę na resztę cyklu; w następnym cyklu wrócić do dawki początkowej, jeśli QTc na początku wynosi 470 ms lub mniej, w przeciwnym razie pozostać przy 50 mg raz na dobę.
• QTc powyżej 500 ms: wstrzymać na resztę cyklu. Jeśli QTc poprawi się do 470 ms lub mniej przed następnym cyklem, wznowić dawkę początkową; jeśli nie, wstrzymać ten cykl oraz tyle cykli, ile potrzeba.
• Tylko leczenie podtrzymujące: w przypadku neutropenii stopnia 4. (ANC poniżej 0,5 × 10⁹/l) przerwać do czasu, gdy ANC wyniesie 1,0 × 10⁹/l lub więcej, a następnie wznowić w dawce 50 mg dwa razy na dobę; zakończyć leczenie, jeśli ANC utrzymuje się poniżej 1,0 × 10⁹/l dłużej niż 2 tygodnie i podejrzewa się związek z produktem Rydapt. Utrzymująca się toksyczność stopnia 1. lub 2., którą pacjent uważa za niedopuszczalną, może uzasadniać przerwę do 28 dni.

Agresywna mastocytoza układowa, SM-AHN i białaczka mastocytowa

• Dawka: na początku 100 mg dwa razy na dobę, kontynuowane tak długo, jak występuje korzyść kliniczna lub do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.
• Neutrofile: przy ANC poniżej 1,0 × 10⁹/l przypisywanej produktowi Rydapt (poniżej 0,5 × 10⁹/l u pacjentów z wyjściowym ANC 0,5–1,5 × 10⁹/l) przerwać do czasu, gdy ANC wyniesie 1,0 × 10⁹/l lub więcej, a następnie wznowić w dawce 50 mg dwa razy na dobę i, jeśli jest tolerowana, zwiększyć do 100 mg dwa razy na dobę. Zakończyć leczenie, jeśli niskie ANC utrzymuje się dłużej niż 21 dni.
• Płytki krwi: przy liczbie płytek poniżej 50 × 10⁹/l przypisywanej produktowi Rydapt (poniżej 25 × 10⁹/l, jeśli wartość wyjściowa wynosiła 25–75 × 10⁹/l) przerwać do czasu osiągnięcia 50 × 10⁹/l lub więcej, a następnie wznowić w dawce 50 mg dwa razy na dobę i zwiększać, jeśli jest tolerowana. Zakończyć leczenie, jeśli niskie wartości utrzymują się dłużej niż 21 dni.
• Hemoglobina: przy stężeniu hemoglobiny poniżej 8 g/dl przypisywanym produktowi Rydapt (lub zagrażającej życiu niedokrwistości, jeśli wartość wyjściowa wynosiła 8–10 g/dl) przerwać do czasu osiągnięcia 8 g/dl lub więcej, a następnie wznowić w dawce 50 mg dwa razy na dobę i zwiększać, jeśli jest tolerowana. Zakończyć leczenie, jeśli utrzymuje się to dłużej niż 21 dni.
• Nudności lub wymioty stopnia 3. lub 4. mimo optymalnych leków przeciwwymiotnych: przerwać na 3 dni (6 dawek), a następnie wznowić w dawce 50 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększać, jeśli jest tolerowana.
• Inna toksyczność niehematologiczna stopnia 3. lub 4.: przerwać do stopnia 2. lub niższego, wznowić w dawce 50 mg dwa razy na dobę i zwiększać, jeśli jest tolerowana. Zakończyć leczenie, jeśli nie ustąpi w ciągu 21 dni lub jeśli ciężka toksyczność powróci przy zmniejszonej dawce.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): bez dostosowania dawki. Od 60. roku życia stosować wyłącznie u pacjentów kwalifikujących się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej, z odpowiednim stanem sprawności i bez istotnych chorób współistniejących.
• Niewydolność nerek: bez dostosowania dawki w łagodnej lub umiarkowanej niewydolności. Doświadczenie w ciężkiej niewydolności jest ograniczone, a danych dotyczących schyłkowej niewydolności nerek brak.
• Niewydolność wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnej lub umiarkowanej (Child-Pugh A lub B) niewydolności. Ekspozycja jest istotnie mniejsza w ciężkiej niewydolności, ale dane dotyczące skuteczności są zbyt ograniczone, aby sugerować zmianę dawki.
• Ostra białaczka promielocytowa: nie badano; stosowanie nie jest zalecane.
• Dzieci: nie stosować w intensywnych pediatrycznych schematach chemioterapii AML zawierających antracykliny, fludarabinę i cytarabinę, z powodu przedłużonej ciężkiej neutropenii i małopłytkowości.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

W razie pominięcia dawki następną dawkę należy przyjąć o zaplanowanej porze. W razie wystąpienia wymiotów nie należy przyjmować dodatkowej dawki; należy przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę.

Neutropenia i zakażenia

Neutropenia występuje zarówno przy stosowaniu samego produktu Rydapt, jak i z chemioterapią. Liczbę białych krwinek należy regularnie kontrolować, zwłaszcza na początku. Leczenie przerywa się w przypadku niewyjaśnionej ciężkiej neutropenii i kończy w przypadku nawracającej lub długotrwałej ciężkiej neutropenii, co do której podejrzewa się związek z produktem Rydapt. Każde poważne czynne zakażenie należy opanować przed rozpoczęciem monoterapii. Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów zakażenia, w tym zakażenia związanego z urządzeniem, i niezwłocznie leczy, w razie potrzeby odstawiając Rydapt.

Zaburzenia czynności serca i wydłużenie odstępu QTc

Pacjenci z objawową zastoinową niewydolnością serca zostali wykluczeni z badań. W badaniach dotyczących ASM, SM-AHN i MCL wystąpiły niewydolność serca (niektóre przypadki zakończone zgonem) i przemijające zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory; w badaniu dotyczącym AML niewydolność serca nie występowała częściej po zastosowaniu produktu Rydapt. U pacjentów z grupy ryzyka należy zachować ostrożność i oceniać frakcję wyrzutową, gdy jest to klinicznie wskazane, na początku i w trakcie leczenia. Wydłużenie odstępu QTc obserwowano częściej po zastosowaniu produktu Rydapt, bez ustalonego mechanizmu; należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy ryzyka, na przykład z powodu innych leków lub zaburzeń elektrolitowych.

Toksyczność płucna

Śródmiąższowa choroba płuc i pneumonitis, niektóre zakończone zgonem, występowały po zastosowaniu samego produktu Rydapt lub z chemioterapią. Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów płucnych, a Rydapt odstawia się, gdy pojawią się objawy stopnia 3. lub wyższego bez przyczyny zakaźnej.

Test ciążowy, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy i antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia i stosować skuteczną antykoncepcję (metody o wskaźniku ciąż poniżej 1%) w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu.
• Ciąża: midostauryna może powodować szkodliwe działanie na płód. Badania na zwierzętach wykazały fetotoksyczność, a odpowiednich badań u kobiet w ciąży brak. Nie zaleca się jej stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy midostauryna przenika do mleka ludzkiego, ale u szczurów przenika. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu.
• Płodność: brak danych u ludzi; badania na zwierzętach wykazały zaburzenie płodności.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera około 83 mg bezwodnego etanolu i 415 mg makrogologlicerolu hydroksystearynianu; zalecenia dotyczące tych substancji znajdują się w punkcie 4.4 SmPC.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Rydapt wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zawroty głowy oraz zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, co należy uwzględnić.

Rydapt nie wymaga specjalnych warunków dotyczących temperatury. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu (blister) w celu ochrony przed wilgocią. Dostarczany jest w blistrach po 4 kapsułki, w opakowaniach po 56 lub 112 kapsułek; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

3 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx), leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w terapii przeciwnowotworowej. Rydapt przyjmuje się w domu w postaci kapsułek, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.