Methotrexat

Methotrexat ist ein Folsäure-Antagonist, der als Antimetabolit zur Klasse der zytotoxischen Wirkstoffe gehört. Durch kompetitive Hemmung der Dihydrofolatreduktase hemmt er die DNA-Synthese. Stark proliferierendes Gewebe (maligne Zellen, Knochenmark, fetale Zellen, Hautepithel und Schleimhäute) ist gegenüber diesem Effekt im Allgemeinen empfindlicher.

Wirkmechanismus

• Folat-Antagonismus: Methotrexat hemmt kompetitiv die Dihydrofolatreduktase, das Enzym, das die Zellen mit dem reduzierten Folat versorgt, das für den Aufbau von Nukleotiden benötigt wird, und blockiert so die DNA-Synthese und die Zellteilung.
• Polyglutamate: In den Zellen wird Methotrexat durch die Folylpolyglutamat-Synthetase in Methotrexat-Polyglutamate umgewandelt, die auch andere folatabhängige Enzyme der Nukleotidsynthese hemmen (wie die Thymidylat-Synthase und die AICAR-Transformylase). Sie reichern sich in Leber, Nieren und Milz an und können über Wochen oder Monate zurückgehalten werden; die gamma-Glutamylhydrolase wandelt sie wieder in Methotrexat um.
• Krebs: Die Zellproliferation ist in malignen Tumoren in der Regel größer als im normalen Gewebe, sodass Methotrexat eine anhaltende Wirkung auf das maligne Wachstum ausüben kann, ohne das normale Gewebe irreversibel zu schädigen.
• Psoriasis: Die Proliferation der Epithelzellen ist in psoriatischer Haut deutlich erhöht, was der Ausgangspunkt für den Einsatz bei schwerer, therapieresistenter Psoriasis und Psoriasis-Arthritis ist.
• Entzündliche Arthritis: Es ist nicht geklärt, ob der Nutzen bei Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und chronischer Polyarthritis auf einer entzündungshemmenden oder immunsuppressiven Wirkung oder teilweise auf einem Anstieg des extrazellulären Adenosins an entzündeten Stellen beruht. Bei rheumatoider Arthritis hemmen die Polyglutamate die AICAR-Transformylase, sodass sich Adenosin außerhalb der Zellen anreichert und an Adenosinrezeptoren wirkt, um die Entzündung zu dämpfen.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach oraler Gabe beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit bei niedrigen Dosen (7,5 bis 80 mg/m² Körperoberfläche) etwa 70 %, sie schwankt jedoch stark zwischen und innerhalb der Patienten (25–100 %). Maximale Serumspiegel treten innerhalb von 1–2 Stunden auf. Die orale Resorption ist sättigbar, sodass die Bioverfügbarkeit bei oralen Dosen über etwa 25 mg sinkt. Wenn ein Patient von der oralen auf die subkutane Anwendung wechselt, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, da die orale Bioverfügbarkeit variabel ist. Bei Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis war die orale Bioverfügbarkeit im nüchternen Zustand größer.
• Verteilung: Etwa 50 % sind an Serumproteine gebunden, und das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 1 l/kg. Nach der Verteilung reichert es sich hauptsächlich als Polyglutamate in Leber, Nieren und Milz an. Bei Ratten und Affen passiert es die Plazentaschranke.
• Metabolismus: Etwa 10 % einer Dosis werden in der Leber metabolisiert; der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat.
• Elimination: Es wird überwiegend unverändert über die Nieren durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion im proximalen Tubulus ausgeschieden. Etwa 5–20 % des Methotrexats und 1–5 % des 7-Hydroxymethotrexats werden mit der Galle ausgeschieden, mit ausgeprägtem enterohepatischem Kreislauf. Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt 6–7 Stunden, mit großer Variationsbreite (3–17 Stunden).
• Besondere Patientengruppen: Die Elimination ist bei Niereninsuffizienz deutlich verzögert. Bei Patienten mit Flüssigkeitsansammlungen wie Pleuraerguss oder Aszites (ein dritter Verteilungsraum) kann sich die Halbwertszeit bis auf das Vierfache verlängern. Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Elimination ist nicht bekannt. Bei Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis stieg die Exposition mit dem Alter und war niedriger als bei Erwachsenen.

Die Anwendungsgebiete unterscheiden sich geringfügig zwischen den Produkten. Jedes ist im Folgenden mit dem Produkt aufgeführt, dessen Fachinformation es nennt (Jylamvo und Nordimet sind zentral zugelassen; Metoject und Bertanel sind in Spanien zugelassen).

Rheumatologische, dermatologische und Darmerkrankungen (niedrig dosierte, einmal wöchentliche Anwendung)

• Rheumatoide Arthritis: aktive rheumatoide Arthritis bei Erwachsenen.
• Juvenile idiopathische Arthritis (JIA): polyartikuläre Formen der aktiven, schweren JIA, wenn das Ansprechen auf nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) unzureichend war. Die Fachinformation von Jylamvo umfasst Jugendliche und Kinder ab 3 Jahren.
• Psoriasis und Psoriasis-Arthritis: In den Fachinformationen von Jylamvo, Metoject und Bertanel schwere, therapierefraktäre, behindernde Psoriasis, die auf andere Behandlungsformen wie Phototherapie, PUVA-Therapie (Psoralen und ultraviolettes Licht A) und Retinoide nicht ausreichend anspricht, sowie schwere Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen. In der Fachinformation von Nordimet mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen, die für eine systemische Therapie in Frage kommen, und schwere Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen.
• Morbus Crohn (nur Injektionen): Nordimet ist angezeigt zur Induktion einer Remission bei mittelschwerem steroidabhängigem Morbus Crohn bei Erwachsenen, in Kombination mit Kortikosteroiden, und zur Aufrechterhaltung der Remission, als Monotherapie, bei Patienten, die auf Methotrexat angesprochen haben. Die spanische Fachinformation von Metoject nennt leichten bis mittelschweren Morbus Crohn, allein oder mit Kortikosteroiden, bei Erwachsenen, die auf Thiopurine refraktär sind oder diese nicht vertragen.

Onkologie

• Akute lymphatische Leukämie (ALL): Erhaltungstherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 3 Jahren (Jylamvo).
• Auch andere national zugelassene Methotrexat-Arzneimittel werden in der Onkologie angewendet, zum Beispiel bei Lymphomen, Osteosarkomen und Brustkrebs, entsprechend den Anwendungsgebieten ihrer eigenen nationalen Fachinformationen. Diese höher dosierten Schemata werden auf dieser Seite nicht behandelt.

• Überempfindlichkeit gegen Methotrexat oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Leberfunktionsstörung mit Bilirubin über 5 mg/dl (85,5 µmol/l).
• Alkoholmissbrauch.
• Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min). Die spanische Fachinformation von Bertanel setzt eine strengere Grenze von unter 60 ml/min.
• Vorbestehende Blutbildveränderungen wie Knochenmarkhypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder signifikante Anämie.
• Immundefizienz.
• Schwere, akute oder chronische Infektionen wie Tuberkulose und HIV.
• Stomatitis, Ulzera der Mundhöhle und bekannte aktive gastrointestinale Ulzera.
• Stillzeit.
• Gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen.
• Schwangerschaft, bei allen nicht-onkologischen Anwendungen (rheumatologische, dermatologische und Darmerkrankungen).

Häufigkeit und Schweregrad der Nebenwirkungen hängen von der Dosis und der Häufigkeit der Gabe ab, doch können auch bei niedrigen Dosen schwerwiegende Reaktionen auftreten, weshalb eine engmaschige Überwachung unerlässlich ist. Am häufigsten sind Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts und abnorme Leberwerte. Die nachstehenden Häufigkeiten folgen den Fachinformationen der Injektionspräparate (Nordimet und Metoject) und der Zusammenfassung zur Sicherheit, die alle Fachinformationen gemeinsam haben; die Fachinformation der Jylamvo Lösung zum Einnehmen ordnet ihre Tabelle anders an.

Sehr häufig (≥1/10): Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts (Stomatitis, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Übelkeit, Appetitlosigkeit) und abnorme Leberfunktionstests (erhöhte Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, Bilirubin und alkalische Phosphatase).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie; Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit; Pneumonie, interstitielle Alveolitis oder Pneumonitis (häufig mit Eosinophilie); Mundulzera, Diarrhö; Hautausschlag (Exanthem), Erythem, Pruritus.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Pharyngitis; Panzytopenie; Auslösung eines Diabetes mellitus; Depression, Verwirrtheit; Schwindel.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Infektionen (einschließlich Reaktivierung inaktiver chronischer Infektionen), Sepsis, Konjunktivitis; allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock, Hypogammaglobulinämie; Stimmungsschwankungen; Sehstörungen; Perikarditis, Perikarderguss, Perikardtamponade; Hypotonie, thromboembolische Ereignisse.

Sehr selten (<1/10.000): Lymphom, lymphoproliferative Erkrankungen; Agranulozytose, schwere Knochenmarkdepression; Schmerzen, Muskelschwäche, Parästhesie oder Hypästhesie, Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack), Krampfanfälle, Meningismus, akute aseptische Meningitis, Lähmung; Sehverschlechterung, Retinopathie.

Nicht bekannt: Eosinophilie; Enzephalopathie oder Leukoenzephalopathie.

Die vollständigen Tabellen der Fachinformation führen weitere Reaktionen auf, darunter Wirkungen auf Haut, Nieren, Leber und Fortpflanzungssystem. Die schwerwiegendsten Reaktionen sind Knochenmarksuppression, Lungentoxizität, Lebertoxizität, Nierentoxizität, Toxizität des Nervensystems, thromboembolische Ereignisse, anaphylaktischer Schock und Stevens-Johnson-Syndrom. Opportunistische Infektionen, einschließlich der Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, können tödlich verlaufen. Bei der Krebsbehandlung sind die wichtigsten dosislimitierenden Wirkungen die Knochenmarksuppression und die Mukositis: Die Mukositis tritt im Allgemeinen etwa 3 bis 7 Tage nach einer Dosis auf, mit einem Abfall der weißen Blutkörperchen und der Blutplättchen einige Tage später, und beides bildet sich bei normaler Elimination in der Regel innerhalb von 14 bis 28 Tagen zurück. Die meisten Reaktionen sind reversibel, wenn sie früh erkannt werden; dann wird die Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen.

Methotrexat wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und ist für Knochenmark und Leber toxisch; deshalb ist bei Arzneimitteln, die seine Clearance verringern oder diese Toxizitäten verstärken, besondere Vorsicht geboten.

• NSAR und Salicylate: Sie können die Methotrexat-Spiegel und die Toxizität erhöhen, besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion und wenn sie innerhalb von 24 Stunden nacheinander gegeben werden. Wenn sie kombiniert werden, sollten das Blutbild und die Nierenfunktion überwacht werden. Bei rheumatoider Arthritis können NSAR unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit niedrig dosiertem Methotrexat weiter gegeben werden, die Kombination wird jedoch nicht empfohlen, wenn Risikofaktoren wie eine leichte Niereninsuffizienz vorliegen.
• Andere hepatotoxische Arzneimittel (Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin, Retinoide wie Acitretin und Etretinat): auf eine verstärkte Lebertoxizität genau achten. Mit Leflunomid können außerdem Panzytopenie und Lebertoxizität häufiger auftreten.
• Alkohol: vermeiden. Regelmäßiger Alkoholkonsum zusammen mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln erhöht die Wahrscheinlichkeit von Leberreaktionen.
• Andere für das Blut toxische Arzneimittel erhöhen die Wahrscheinlichkeit einer schweren Blutschädigung. Metamizol kann die hämatotoxische Wirkung von Methotrexat verstärken, besonders bei älteren Patienten, und die Kombination sollte vermieden werden.
• Lachgas: Es verstärkt die Wirkung von Methotrexat auf den Folatstoffwechsel und verursacht eine schwere, nicht vorhersagbare Knochenmarksuppression und Stomatitis. Die Kombination vermeiden.
• Orale Antibiotika (Tetracycline, Chloramphenicol, nicht resorbierbare Breitspektrum-Antibiotika): Sie können den enterohepatischen Kreislauf von Methotrexat beeinträchtigen.
• Folsäure- und Folinsäure-Präparate: Vitaminpräparate, die diese enthalten, können die Wirksamkeit von Methotrexat verringern, obwohl die Folsäure-Supplementierung Teil des wöchentlichen Schemas ist (siehe Verabreichung und Dosierung).
• Lebendimpfstoffe: kontraindiziert. Methotrexat kann auch das Ansprechen auf andere Impfstoffe abschwächen.
• Andere Arzneimittel: Von Probenecid, Penicillinen, Sulfonamiden, Sulfamethoxazol/Trimethoprim (Co-trimoxazol) und Protonenpumpenhemmern ist bekannt, dass sie die Clearance von Methotrexat verringern oder dessen Toxizität verstärken. Die Fachinformation sollte geprüft werden, und der Verordner ist über jedes angewendete Arzneimittel zu informieren, auch über nicht verschreibungspflichtige.
• Nahrung und Getränke: Die Lösung zum Einnehmen kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. DrugBank rät außerdem, Alkohol zu meiden, Koffein einzuschränken (es kann die Wirksamkeit verringern) und bei Johanniskraut vorsichtig zu sein, und weist darauf hin, dass Milch und Milchprodukte die Resorption verringern können.

Methotrexat muss von Ärzten verschrieben und überwacht werden, die Erfahrung in seiner Anwendung haben und seine Risiken vollständig kennen. Seine beiden Hauptanwendungen sind unterschiedliche Schemata und dürfen niemals verwechselt werden: die niedrig dosierte, einmal wöchentliche Behandlung von Arthritis, Psoriasis und Morbus Crohn sowie die Krebsbehandlung (Erhaltungstherapie der akuten lymphatischen Leukämie) nach einem von einem onkologischen Facharzt festgelegten Protokoll. Diese Seite beschreibt die Lösung zum Einnehmen (Jylamvo) und die Injektionen (Nordimet, Metoject, Bertanel). Methotrexat ist in einigen Mitgliedstaaten national auch in anderen Darreichungsformen zugelassen, zum Beispiel als Tabletten. Deren Stärken und Anweisungen stehen in der nationalen Fachinformation, und die Einmal-pro-Woche-Regel für die rheumatologische und dermatologische Anwendung gilt für sie in gleicher Weise.

Einmal-pro-Woche-Regel (rheumatologische, dermatologische und Morbus-Crohn-Anwendung)

• Nur einmal pro Woche, niemals täglich. Dosierungsfehler können zu schwerwiegenden Nebenwirkungen bis hin zum Tod führen.
• Der Verordner stellt sicher, dass der Patient oder die Betreuungsperson ein wöchentliches Schema einhalten kann, und schreibt den Einnahmetag auf das Rezept. Für jede Dosis wird ein fester Wochentag gewählt.
• Die Wochendosis sollte 25 mg (12,5 ml der Lösung zum Einnehmen) nicht überschreiten. Dosen über 20 mg (10 ml) pro Woche sind mit einer erheblichen Zunahme der Toxizität verbunden, vor allem der Knochenmarkdepression.
• Bei der Lösung zum Einnehmen wird zusätzlich Folsäure 5 mg zweimal wöchentlich (nicht am Tag der Methotrexat-Einnahme) gegeben. Bei den Injektionen können Folsäure oder Folinsäure gemäß den aktuellen Leitlinien erwogen werden.

Lösung zum Einnehmen (Jylamvo): rheumatologische und dermatologische Dosen

Die Lösung enthält 2 mg Methotrexat pro ml. Die Dosierspritze ist in ml, nicht in mg, skaliert, daher muss das Rezept das richtige Volumen angeben (7,5 mg entsprechen 3,75 ml).

• Rheumatoide Arthritis (Erwachsene): Beginn mit 7,5 mg (3,75 ml) einmal pro Woche. Je nach Krankheitsaktivität und Verträglichkeit Steigerung um 2,5 mg (1,25 ml) pro Woche. Ein Ansprechen wird nach etwa 4–8 Wochen erwartet. Sobald die gewünschte Wirkung erreicht ist, wird schrittweise auf die niedrigste wirksame Erhaltungsdosis reduziert; nach dem Absetzen können die Symptome zurückkehren.
• Polyarthritische juvenile idiopathische Arthritis: 10–15 mg/m² Körperoberfläche pro Woche (5–7,5 ml/m²); in therapierefraktären Fällen bis zu 20 mg/m² pro Woche (10 ml/m²), mit häufigerer Überwachung. Diese Patienten sollten stets an eine auf Kinder und Jugendliche spezialisierte rheumatologische Einheit überwiesen werden.
• Schwere Psoriasis und Psoriasis-Arthritis (Erwachsene): Eine Testdosis von 2,5–5 mg (1,25–2,5 ml) wird eine Woche vor Behandlungsbeginn gegeben, und die Behandlung beginnt, wenn die Laborwerte eine Woche später normal sind. Die Anfangsdosis beträgt 7,5 mg (3,75 ml) einmal pro Woche, schrittweise gesteigert, aber im Allgemeinen nicht über 25 mg pro Woche; die übliche Dosis beträgt 10–25 mg (5–12,5 ml) einmal pro Woche. Ein Ansprechen wird im Allgemeinen nach etwa 4–8 Wochen erwartet, danach wird die Dosis schrittweise auf die niedrigste wirksame Erhaltungsdosis reduziert.
• Diese Erkrankungen erfordern eine Langzeitbehandlung.

Lösung zum Einnehmen (Jylamvo): Onkologie, Erhaltungstherapie der ALL

• Niedrig dosiertes Methotrexat wird als Erhaltungstherapie der ALL bei Kindern ab 3 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen im Rahmen komplexer Protokolle zusammen mit anderen zytostatischen Arzneimitteln angewendet. Die Behandlung folgt den aktuellen Therapieprotokollen.
• Allgemein anerkannte Einzeldosen betragen 20–40 mg/m² Körperoberfläche (10–20 ml/m²). Wenn Methotrexat mit Chemotherapieschemata kombiniert wird, berücksichtigt die Dosis die sich überschneidende Toxizität der anderen Arzneimittel. Höhere Dosen werden parenteral gegeben.
• Die Dosen richten sich üblicherweise nach der Körperoberfläche, und die Erhaltungstherapie ist eine Langzeitbehandlung. Bei Kindern wird Methotrexat mit Vorsicht angewendet und folgt den aktuell veröffentlichten pädiatrischen Protokollen.
• Die oben genannte Wochenhöchstdosis von 25 mg gehört zum rheumatologischen und dermatologischen Schema; onkologische Dosen werden durch das Protokoll festgelegt, nicht durch diese Grenze.
• Hochdosierte Schemata, die bei anderen Krebserkrankungen angewendet werden, sind spezialisierte Protokolle und werden hier nicht beschrieben.

Injektionen (Fertigpens und Fertigspritzen)

• Nordimet (subkutan): nur einmal pro Woche anzuwenden. Die erste Injektion erfolgt unter direkter ärztlicher Aufsicht, und die Patienten müssen vor der Selbstinjektion in der Injektionstechnik geschult werden. Bei rheumatoider Arthritis wird mit 7,5 mg einmal pro Woche subkutan begonnen; die Dosis kann je nach Krankheitsaktivität und Verträglichkeit gesteigert werden, im Allgemeinen nicht über 25 mg pro Woche (Dosen über 20 mg pro Woche bringen deutlich mehr Toxizität mit sich, besonders Knochenmarksuppression). Ein Ansprechen wird nach etwa 4–8 Wochen erwartet, danach wird die Dosis schrittweise auf die niedrigste wirksame Erhaltungsdosis reduziert. Bei Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis wird eine Woche vor Behandlungsbeginn eine Testdosis von 5–10 mg subkutan gegeben, um idiosynkratische Reaktionen zu erkennen, danach 7,5 mg einmal pro Woche, schrittweise gesteigert und im Allgemeinen nicht über 25 mg pro Woche. Die Dosierung bei juveniler idiopathischer Arthritis und Morbus Crohn ist in Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Nordimet beschrieben.
• Metoject (Spanien): wird einmal pro Woche subkutan gegeben. Medizinisches Fachpersonal gibt die Injektion üblicherweise; in ausgewählten Fällen kann der Arzt sie dem Patienten überlassen, der geschult sein muss, und die erste Injektion erfolgt unter direkter ärztlicher Aufsicht. Ein fester Wochentag wird empfohlen. Bei rheumatoider Arthritis 7,5 mg einmal pro Woche, je nach Krankheitsaktivität und Verträglichkeit um 2,5 mg pro Woche gesteigert, im Allgemeinen nicht über 25 mg pro Woche.
• Bertanel (Spanien): einmal pro Woche als subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion, wobei der Tag der Anwendung auf dem Rezept vermerkt wird. Medizinisches Fachpersonal gibt es üblicherweise; eine Selbstinjektion nach ausführlicher Unterweisung ist in manchen Fällen möglich, wobei die erste Injektion unter direkter ärztlicher Aufsicht erfolgt. Bei rheumatoider Arthritis wird eine parenterale Testdosis eine Woche vor Behandlungsbeginn empfohlen, danach 7,5 mg einmal pro Woche, um 2,5 mg pro Woche gesteigert. Die durchschnittliche Wochendosis beträgt 15–20 mg, und 25 mg pro Woche dürfen nicht überschritten werden.

Dosisanpassungen und besondere Patientengruppen

• Niereninsuffizienz (rheumatoide Arthritis, juvenile Arthritis, Psoriasis, Psoriasis-Arthritis; in der Onkologie gelten zusätzlich die veröffentlichten Protokolle): Kreatinin-Clearance über 60 ml/min, volle Dosis; 30–59 ml/min, 50 % der Dosis; unter 30 ml/min darf Methotrexat nicht gegeben werden.
• Leberfunktionsstörung: bei bestehender oder früherer signifikanter Lebererkrankung, besonders alkoholbedingter, nur mit größter Vorsicht, wenn überhaupt, anwenden; kontraindiziert, wenn das Bilirubin über 5 mg/dl (85,5 µmol/l) liegt.
• Ältere Patienten (ab 65 Jahren): wegen verminderter Leber- und Nierenfunktion und geringer Folatreserven ist eine niedrigere Dosis zu erwägen, und auf frühe Anzeichen von Toxizität ist engmaschig zu achten.
• Flüssigkeitsansammlungen (Pleuraerguss, Aszites): Die Halbwertszeit kann sich auf das Vierfache verlängern, sodass die Dosis möglicherweise reduziert und manchmal die Behandlung abgebrochen werden muss, was im Einzelfall entschieden wird. Ergüsse und Aszites sollten vor Behandlungsbeginn drainiert werden.
• Kinder: Die Dosen richten sich nach der Körperoberfläche. Die Anwendung unter 3 Jahren wird wegen unzureichender Daten nicht empfohlen.
• Orale Anwendung wirkt nicht: Wenn die Lösung zum Einnehmen unwirksam ist, ist ein Wechsel auf intramuskuläres oder subkutanes Methotrexat angezeigt; dies wird auch empfohlen, wenn die orale Resorption unzureichend ist oder die orale Form schlecht vertragen wird.

Art der Anwendung

• Lösung zum Einnehmen: nur zum Einnehmen, mit oder ohne Nahrung. Sie ist gebrauchsfertig; mit etwas Wasser schlucken, um Reste aus dem Mund zu spülen. Die Dosis mit der mitgelieferten 10-ml-Dosierspritze zum Einnehmen abmessen.
• Injektionen: subkutan (Bertanel auch intramuskulär oder intravenös), wie oben beschrieben.

Vergessene Dosis

Die Fachinformation von Jylamvo enthält keine Regel für eine vergessene Dosis. Da das Schema wöchentlich ist, sollte der Patient den Verordner oder Apotheker fragen, was zu tun ist, statt zusätzliche Dosen zum Nachholen einzunehmen.

Einmal wöchentliche Dosierung: Risiko tödlicher Fehler

Patienten mit rheumatologischen oder dermatologischen Erkrankungen muss unmissverständlich gesagt werden, dass die Behandlung einmal pro Woche und nicht täglich eingenommen wird. Eine falsche Anwendung kann schwere und sogar tödliche Nebenwirkungen verursachen, daher müssen medizinisches Personal und Patienten klar unterwiesen werden, und die Patienten müssen in der Lage sein, den wöchentlichen Zeitplan einzuhalten. Patienten sollten ihren Arzt sofort informieren, wenn irgendein Symptom einer Überdosierung auftritt. Sicherheitsmaßnahmen auf EU-Ebene fügten 2019 den Packungen von Methotrexat-Arzneimitteln Warnhinweise zur einmal wöchentlichen Anwendung hinzu. Bei der Lösung zum Einnehmen ist die Skala der Spritze in ml, nicht in mg, angegeben, daher muss das verordnete Volumen überprüft werden.

Schwangerschaft, Empfängnisverhütung, Stillzeit und Fertilität

Voraussetzung für die Anwendung bei rheumatologischen, dermatologischen und Darmerkrankungen: Vor Beginn der Behandlung muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, und während der Behandlung sowie noch mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis muss eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden.

• Schwangerschaft: bei nicht-onkologischer Anwendung kontraindiziert. Methotrexat verursacht beim Menschen Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetale Fehlbildungen.
• Frauen im gebärfähigen Alter: Sie müssen vor Beginn über das Fehlbildungsrisiko aufgeklärt werden, und eine bestehende Schwangerschaft muss mit Sicherheit ausgeschlossen werden, zum Beispiel durch einen Schwangerschaftstest. Die Tests werden während der Behandlung je nach klinischem Bedarf wiederholt (zum Beispiel nach jeder Lücke in der Empfängnisverhütung). Frauen dürfen während der Behandlung nicht schwanger werden.
• Männer: Es ist nicht bekannt, ob Methotrexat im Sperma vorhanden ist, und es ist in Tierstudien genotoxisch. Begrenzte klinische Daten weisen nach väterlicher Exposition gegenüber niedrig dosiertem Methotrexat (unter 30 mg pro Woche) nicht auf ein höheres Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten hin; für höhere Dosen liegen keine ausreichenden Daten vor. Vorsichtshalber sollten sexuell aktive Männer oder ihre Partnerinnen während der Behandlung und noch mindestens 3 Monate nach deren Beendigung eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden, und Männer sollten während der Behandlung und 3 Monate danach kein Sperma spenden.
• Onkologische Anwendung: Schwangerschaft gehört bei der onkologischen Indikation nicht zu den aufgeführten Gegenanzeigen; zur Anwendung in der Schwangerschaft bei dieser Indikation siehe Abschnitt 4.6 der Fachinformation.
• Stillzeit: kontraindiziert.
• Fertilität: Für Methotrexat wurde berichtet, dass es die Fertilität beeinträchtigt und während und kurz nach der Behandlung Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö verursacht, wobei die Bildung von Spermien und Eizellen betroffen ist. Diese Wirkungen scheinen nach dem Absetzen reversibel zu sein.

Überwachung und Sicherheitsuntersuchungen

• Vor Beginn oder vor Wiederaufnahme nach einer Pause: großes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten, Leberenzyme, Bilirubin, Serumalbumin, Röntgenaufnahme des Thorax und Nierenfunktionstests. Tuberkulose sowie Hepatitis B und C werden ausgeschlossen, wenn dies klinisch angezeigt ist.
• Während der Behandlung: Die Untersuchungen werden in den ersten zwei Wochen wöchentlich wiederholt, danach einen Monat lang alle zwei Wochen, dann je nach Leukozytenzahl und Stabilität des Patienten in den folgenden sechs Monaten mindestens monatlich und danach mindestens alle drei Monate. Nach einer Dosiserhöhung wird häufiger kontrolliert, und ältere Patienten benötigen kurze Abstände.
• Was kontrolliert wird: Mund und Rachen auf Schleimhautveränderungen, Blutbild, Leberfunktion, Nierenfunktion mit Urinuntersuchung sowie Lungensymptome, bei Bedarf mit Lungenfunktionstests.
• Patienten mit höherem Risiko: Besonders strenge Überwachung ist nach früherer Strahlentherapie (besonders des Beckens), bei gestörter Blutbildung (zum Beispiel nach früherer Chemotherapie oder Strahlentherapie), in schlechtem Allgemeinzustand, im höheren Alter und bei sehr kleinen Kindern erforderlich.

Knochenmark und Infektionen

Methotrexat kann die Blutbildung auch bei scheinbar sicheren Dosen abrupt unterdrücken. Ein starker Abfall der Leukozyten- oder Thrombozytenzahl bedeutet, dass die Behandlung sofort abgebrochen und eine unterstützende Behandlung gegeben wird. Patienten sollten jedes Anzeichen einer Infektion melden. Es können opportunistische Infektionen auftreten, einschließlich der Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (die tödlich verlaufen kann), und an sie sollte bei jedem Patienten mit Lungensymptomen gedacht werden. Inaktive chronische Infektionen (Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C) können reaktiviert werden, daher ist besondere Vorsicht geboten.

Leber

• Die Behandlung sollte nicht begonnen oder sollte abgebrochen werden, wenn Leberfunktionstests, nichtinvasive Tests auf Leberfibrose oder eine Leberbiopsie anhaltende oder signifikante Auffälligkeiten zeigen.
• Anstiege der Transaminasen auf das Zwei- bis Dreifache der oberen Normgrenze treten bei 13–20 % der Patienten vorübergehend auf. Ein anhaltender Anstieg oder ein Abfall des Serumalbumins kann auf eine schwere Lebertoxizität hinweisen, und eine Dosisreduktion oder ein Abbruch sollte erwogen werden.
• Fibrose und, seltener, Zirrhose können sich ohne abnorme Leberwerte entwickeln, daher werden zusätzlich zu den Tests nichtinvasive Methoden zur Beurteilung der Leber und im Einzelfall eine Biopsie erwogen. Zu den Risikofaktoren gehören früherer starker Alkoholkonsum, anhaltende Enzymerhöhung, Lebererkrankung, eine Familienanamnese erblicher Lebererkrankungen, Diabetes, Adipositas, frühere Exposition gegenüber lebertoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien und eine lange Behandlungsdauer.
• Alkohol sollte vermieden werden, und andere hepatotoxische Arzneimittel sollten nicht hinzugefügt werden, sofern dies nicht eindeutig notwendig ist. Besondere Vorsicht ist bei insulinpflichtigem Diabetes geboten, bei dem sich in Einzelfällen eine Zirrhose ohne erhöhte Transaminasen entwickelt hat.

Nieren und Dehydratation

Da Methotrexat hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, führt eine Niereninsuffizienz zu höheren Spiegeln und kann schwere Reaktionen verursachen. Die Nierenfunktion wird durch Tests und Urinuntersuchung kontrolliert, die Dosis wird reduziert, wenn das Serumkreatinin ansteigt, und bei einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min wird Methotrexat nicht gegeben. Die Überwachung erfolgt häufiger, wo eine Niereninsuffizienz möglich ist, zum Beispiel bei älteren Patienten oder bei Arzneimitteln, die die Elimination beeinflussen oder die Niere schädigen (wie NSAR). Dehydratation durch Erbrechen, Diarrhö oder Stomatitis erhöht die Toxizität, und die Behandlung wird unterbrochen, bis sie behoben ist. Bei mäßig hohen und hohen Dosen sollte die Behandlung nicht bei einem pH-Wert des Urins unter 7,0 begonnen werden, und die Alkalisierung des Urins (pH-Wert von 6,8 oder mehr) wird mindestens in den ersten 24 Stunden wiederholt kontrolliert.

Lunge

Eine durch Methotrexat verursachte Lungenerkrankung, wie Pneumonitis oder interstitielle Pneumonie (häufig mit Bluteosinophilie), kann akut jederzeit und bei jeder Dosis auftreten, einschließlich 7,5 mg pro Woche. Sie ist nicht immer vollständig reversibel, und es wurden Todesfälle berichtet. Warnzeichen sind trockener, nicht produktiver Husten, Fieber, Atemnot oder niedrige Sauerstoffsättigung im Blut. Patienten sollten sich bei anhaltendem Husten oder Atemnot sofort an ihren Arzt wenden. Die Behandlung wird abgebrochen und Infektion und Tumor werden ausgeschlossen (einschließlich einer Röntgenaufnahme des Thorax); bei Verdacht auf eine Methotrexat-Lungenerkrankung werden Kortikosteroide begonnen, und Methotrexat wird nicht wieder angesetzt. Bei rheumatologischer Anwendung wurde auch über pulmonale alveoläre Blutungen berichtet. Bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion ist besondere Vorsicht geboten.

Verdauungstrakt

Diarrhö und ulzerative Stomatitis können Anzeichen einer Toxizität sein und erfordern den Abbruch der Behandlung; andernfalls können hämorrhagische Enteritis und Tod durch Darmperforation auftreten. Die Behandlung muss auch nach Bluterbrechen, schwarzem Stuhl oder Blut im Stuhl abgebrochen werden.

Haut und Sonne

Schwere, manchmal tödliche Hautreaktionen, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, wurden nach einzelnen oder wiederholten Dosen berichtet, und eine epidermale Nekrose kann diese nachahmen. Patienten sollten sofort ärztliche Hilfe suchen, wenn Anzeichen auftreten; Methotrexat wird sofort abgesetzt und nicht wieder angesetzt, solange diese Reaktionen nicht ausgeschlossen wurden. Photosensibilität (eine übersteigerte Sonnenbrandreaktion) kann auftreten: Intensives Sonnenlicht und UV-Strahlen sollten gemieden werden, sofern sie nicht medizinisch indiziert sind, und ein Sonnenschutz sollte angewendet werden. Strahlendermatitis und Sonnenbrand können wieder auftreten (Recall-Reaktionen), und psoriatische Läsionen können sich unter UV-Exposition und Methotrexat verschlechtern.

Nervensystem

Enzephalopathie und Leukoenzephalopathie sind bei mit Methotrexat behandelten Krebspatienten aufgetreten und können bei anderen Anwendungsgebieten nicht ausgeschlossen werden. Über die progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML), die tödlich verlaufen kann, wurde berichtet, meist bei Anwendung mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln; an sie sollte bei immunsupprimierten Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen gedacht werden.

Immunsystem, Impfstoffe und Lymphome

Methotrexat kann das Ansprechen auf Impfungen abschwächen und immunologische Tests beeinflussen, und Lebendimpfstoffe dürfen nicht gegeben werden. Unter niedrig dosiertem Methotrexat können maligne Lymphome auftreten; die Behandlung wird dann abgebrochen, und eine zytotoxische Behandlung wird begonnen, wenn sich das Lymphom nicht von selbst zurückbildet.

Folsäure, Folinsäure und Vitamin B12

Eine akute Methotrexat-Toxizität kann eine Behandlung mit Folinsäure erfordern. Bei rheumatoider Arthritis und Psoriasis können Folsäure- oder Folinsäure-Präparate die Toxizität wie Verdauungssymptome, Stomatitis, Haarausfall und erhöhte Leberenzyme verringern. Der Vitamin-B12-Spiegel sollte kontrolliert werden, bevor mit Folsäure begonnen wird, besonders bei Personen über 50, da Folsäure einen B12-Mangel maskieren kann. Vitaminpräparate, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten, können die Wirksamkeit von Methotrexat verringern.

Sonstige Bestandteile

Jylamvo enthält Natriummethylparahydroxybenzoat (E219) und Ethylparahydroxybenzoat (E214), die allergische Reaktionen, möglicherweise verzögert, hervorrufen können.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Methotrexat hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da während der Behandlung Müdigkeit, Schwindel oder Benommenheit auftreten können.

Methotrexat-Produkte müssen nicht gekühlt werden.

• Jylamvo Lösung zum Einnehmen: nicht über 25 °C lagern und die Flasche fest verschlossen halten.
• Nordimet Fertigpens und Fertigspritzen: unter 25 °C lagern, im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen, und nicht einfrieren.
• Metoject Fertigspritzen: unter 25 °C lagern und in der Außenverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• Bertanel Fertigspritzen: nicht über 25 °C lagern, nicht einfrieren und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Alle Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

• Jylamvo Lösung zum Einnehmen: 18 Monate ungeöffnet; nach dem ersten Öffnen innerhalb von 3 Monaten verwenden.
• Nordimet: 2 Jahre.
• Metoject: 30 Monate.

Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Methotrexat muss von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in seiner Anwendung haben und seine Risiken vollständig kennen; Jylamvo unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B). Die Lösung zum Einnehmen und die Fertigpens und Fertigspritzen werden vom Patienten eingenommen oder injiziert oder von medizinischem Fachpersonal gegeben, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert; die erste Injektion erfolgt unter direkter ärztlicher Aufsicht. Bei rheumatologischer und dermatologischer Anwendung sollte das Rezept den Wochentag der wöchentlichen Dosis angeben, und bei der Lösung zum Einnehmen muss das verordnete Volumen in ml überprüft werden, da die Dosierspritze in ml und nicht in mg skaliert ist. Bei diesen nicht-onkologischen Anwendungen muss vor der Behandlung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, und während der Behandlung sowie noch mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis (bei Männern 3 Monate) muss eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden. Die Produkte werden unter 25 °C und vor Licht geschützt gelagert; sie benötigen keine Kühlkettenlieferung.