Метотрексат

Метотрексат — антагоніст фолієвої кислоти, який як антиметаболіт належить до класу цитотоксичних активних речовин. Конкурентно інгібуючи дигідрофолатредуктазу, він пригнічує синтез ДНК. Тканини з високою проліферативною активністю (злоякісні клітини, кістковий мозок, клітини плода, епітелій шкіри та слизові оболонки), як правило, чутливіші до цього ефекту.

Механізм дії

• Антагонізм фолатів: метотрексат конкурентно інгібує дигідрофолатредуктазу — фермент, який забезпечує клітини відновленим фолатом, потрібним для побудови нуклеотидів, і тим самим блокує синтез ДНК та поділ клітин.
• Поліглутамати: усередині клітин метотрексат перетворюється фолілполіглутаматсинтазою на поліглутамати метотрексату, які також інгібують інші фолатзалежні ферменти синтезу нуклеотидів (такі як тимідилатсинтаза та AICAR-трансформілаза). Вони накопичуються в печінці, нирках і селезінці та можуть утримуватися протягом тижнів або місяців; гамма-глутамілгідролаза перетворює їх назад на метотрексат.
• Онкологічні захворювання: проліферація клітин у злоякісних пухлинах зазвичай вища, ніж у нормальних тканинах, тому метотрексат може чинити стійкий вплив на злоякісний ріст, не спричиняючи незворотного ушкодження нормальних тканин.
• Псоріаз: проліферація епітеліальних клітин у псоріатичній шкірі помітно підвищена, що й слугує відправною точкою для його застосування при тяжкому, резистентному до лікування псоріазі та псоріатичному артриті.
• Запальний артрит: не з’ясовано, чи зумовлена користь при псоріазі, псоріатичному артриті та хронічному поліартриті протизапальною або імуносупресивною дією, чи частково підвищенням позаклітинного аденозину в осередках запалення. При ревматоїдному артриті поліглутамати інгібують AICAR-трансформілазу, тому аденозин накопичується поза клітинами й діє на аденозинові рецептори, послаблюючи запалення.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після прийому внутрішньо середня біодоступність становить близько 70 % при низьких дозах (від 7,5 до 80 мг/м² площі поверхні тіла), але вона широко варіює між пацієнтами та в одного й того самого пацієнта (25–100 %). Максимальні концентрації в сироватці досягаються протягом 1–2 годин. Всмоктування при прийомі внутрішньо є насичуваним, тому біодоступність знижується при пероральних дозах понад приблизно 25 мг. Коли пацієнт переходить із прийому внутрішньо на підшкірне введення, може знадобитися зниження дози, оскільки біодоступність при пероральному прийомі непостійна. У дітей із ювенільним ідіопатичним артритом біодоступність при прийомі внутрішньо була вищою натще.
• Розподіл: близько 50 % зв’язується з білками сироватки, а об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 1 л/кг. Після розподілу він накопичується переважно в печінці, нирках і селезінці у вигляді поліглутаматів. У щурів і мавп він проникає через плацентарний бар’єр.
• Метаболізм: близько 10 % дози метаболізується в печінці; основний метаболіт — 7-гідроксиметотрексат.
• Виведення: здебільшого виводиться нирками в незміненому вигляді шляхом клубочкової фільтрації та активної секреції в проксимальних канальцях. Близько 5–20 % метотрексату та 1–5 % 7-гідроксиметотрексату виводиться з жовчю з вираженою ентерогепатичною циркуляцією. Середній термінальний період напіввиведення становить 6–7 годин зі значними коливаннями (3–17 годин).
• Особливі групи пацієнтів: виведення помітно сповільнюється при нирковій недостатності. У пацієнтів зі скупченнями рідини, наприклад при плевральному випоті або асциті (третій простір розподілу), період напіввиведення може збільшуватися до чотирьох разів. Вплив печінкової недостатності на виведення невідомий. У дітей із ювенільним ідіопатичним артритом експозиція зростала з віком і була нижчою, ніж у дорослих.

Показання дещо відрізняються в різних препаратів. Кожне з них наведено нижче разом із препаратом, у SmPC якого воно зазначене (Jylamvo і Nordimet дозволені за централізованою процедурою; Metoject і Bertanel дозволені в Іспанії).

Ревматологічні, дерматологічні захворювання та захворювання кишечнику (застосування в низьких дозах раз на тиждень)

• Ревматоїдний артрит: активний ревматоїдний артрит у дорослих.
• Ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА): поліартикулярні форми активного тяжкого ЮІА за недостатньої відповіді на нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). SmPC препарату Jylamvo охоплює підлітків і дітей віком від 3 років.
• Псоріаз і псоріатичний артрит: у SmPC препаратів Jylamvo, Metoject і Bertanel — тяжкий, резистентний до лікування, інвалідизуючий псоріаз, що недостатньо відповідає на інші види лікування, такі як фототерапія, ПУВА-терапія (псорален та ультрафіолет А) і ретиноїди, та тяжкий псоріатичний артрит у дорослих. У SmPC препарату Nordimet — бляшковий псоріаз середньої тяжкості та тяжкий у дорослих, яким показана системна терапія, і тяжкий псоріатичний артрит у дорослих.
• Хвороба Крона (лише ін’єкції): Nordimet показаний для індукції ремісії при середньотяжкій стероїдозалежній хворобі Крона у дорослих у поєднанні з кортикостероїдами та для підтримання ремісії в режимі монотерапії у пацієнтів, які відповіли на метотрексат. В іспанському SmPC препарату Metoject зазначена хвороба Крона легкого та середнього ступеня тяжкості, у монотерапії або з кортикостероїдами, у дорослих із резистентністю або непереносимістю тіопуринів.

Онкологія

• Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ): підтримувальне лікування у дорослих, підлітків і дітей віком від 3 років (Jylamvo).
• Інші метотрексатовмісні лікарські засоби, дозволені на національному рівні, також застосовуються в онкології, наприклад при лімфомі, остеосаркомі та раку молочної залози, відповідно до показань їхніх власних національних SmPC. Ці режими з вищими дозами на цій сторінці не розглядаються.

• Гіперчутливість до метотрексату або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Печінкова недостатність із рівнем білірубіну понад 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).
• Зловживання алкоголем.
• Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв). В іспанському SmPC препарату Bertanel встановлено суворіший поріг — нижче 60 мл/хв.
• Наявні раніше порушення крові, такі як гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або значна анемія.
• Імунодефіцит.
• Тяжкі гострі або хронічні інфекції, такі як туберкульоз і ВІЛ.
• Стоматит, виразки ротової порожнини та відомі активні виразки шлунково-кишкового тракту.
• Грудне вигодовування.
• Одночасна вакцинація живими вакцинами.
• Вагітність — при всіх неонкологічних видах застосування (ревматологічні, дерматологічні захворювання та захворювання кишечнику).

Частота та тяжкість побічних ефектів залежать від дози й частоти введення, проте серйозні реакції можуть виникати навіть при низьких дозах, тому необхідний ретельний моніторинг. Найчастішими є порушення з боку шлунково-кишкового тракту та відхилення в печінкових пробах. Наведені нижче частоти відповідають SmPC ін’єкційних препаратів (Nordimet і Metoject) та зведенню з безпеки, спільному для всіх SmPC; у SmPC розчину для перорального застосування Jylamvo таблиця побудована інакше.

Дуже часті (≥1/10): порушення з боку шлунково-кишкового тракту (стоматит, диспепсія, біль у животі, нудота, втрата апетиту) та відхилення в печінкових пробах (підвищення аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, білірубіну та лужної фосфатази).

Часті (≥1/100 до <1/10): лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія; головний біль, втомлюваність, сонливість; пневмонія, інтерстиціальний альвеоліт або пневмоніт (часто з еозинофілією); виразки в роті, діарея; висип (екзантема), еритема, свербіж.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): фарингіт; панцитопенія; провокування цукрового діабету; депресія, сплутаність свідомості; запаморочення.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): інфекції (включно з реактивацією неактивних хронічних інфекцій), сепсис, кон’юнктивіт; алергічні реакції, анафілактичний шок, гіпогаммаглобулінемія; зміни настрою; порушення зору; перикардит, перикардіальний випіт, тампонада перикарда; артеріальна гіпотензія, тромбоемболічні події.

Дуже рідкісні (<1/10 000): лімфома, лімфопроліферативні захворювання; агранулоцитоз, тяжке пригнічення кісткового мозку; біль, м’язова астенія, парестезія або гіпестезія, зміна смаку (металевий присмак), судоми, менінгізм, гострий асептичний менінгіт, параліч; погіршення зору, ретинопатія.

Частота невідома: еозинофілія; енцефалопатія або лейкоенцефалопатія.

У повних таблицях SmPC перелічено й інші реакції, зокрема вплив на шкіру, нирки, печінку та репродуктивну систему. До найсерйозніших реакцій належать пригнічення кісткового мозку, легенева токсичність, токсична дія на печінку, токсична дія на нирки, токсична дія на нервову систему, тромбоемболічні події, анафілактичний шок і синдром Стівенса — Джонсона. Опортуністичні інфекції, включно з пневмонією, спричиненою Pneumocystis jirovecii, можуть закінчитися смертю. При лікуванні раку основними дозообмежувальними ефектами є пригнічення кісткового мозку та мукозит: мукозит зазвичай з’являється приблизно через 3–7 днів після прийому дози, а зниження кількості лейкоцитів і тромбоцитів — кількома днями пізніше, і обидва явища, як правило, минають протягом 14–28 днів за нормального виведення. Більшість реакцій оборотні, якщо їх виявити рано; тоді дозу знижують або лікування припиняють.

Метотрексат виводиться переважно нирками та токсичний для кісткового мозку і печінки, тому лікарські засоби, які знижують його кліренс або посилюють ці токсичні ефекти, потребують особливої обережності.

• НПЗП і саліцилати: вони можуть підвищувати рівні метотрексату та його токсичність, особливо при порушеній функції нирок і при введенні з інтервалом менш ніж 24 години. У разі їх поєднання слід контролювати загальний аналіз крові та функцію нирок. При ревматоїдному артриті НПЗП можна продовжувати разом із метотрексатом у низьких дозах під ретельним медичним наглядом, але поєднання не рекомендується за наявності факторів ризику, таких як легка ниркова недостатність.
• Інші гепатотоксичні препарати (лефлуномід, азатіоприн, сульфасалазин, ретиноїди, такі як ацитретин та етретинат): уважно стежити за посиленням токсичної дії на печінку. При поєднанні з лефлуномідом панцитопенія та токсична дія на печінку також можуть траплятися частіше.
• Алкоголь: уникати. Регулярне вживання алкоголю разом з іншими гепатотоксичними препаратами підвищує ймовірність реакцій з боку печінки.
• Інші препарати, токсичні для крові, підвищують ймовірність тяжкої токсичної дії на кров. Метамізол може посилювати гематотоксичну дію метотрексату, особливо в літніх пацієнтів, і цього поєднання слід уникати.
• Закис азоту: посилює дію метотрексату на обмін фолатів, спричиняючи тяжке, непередбачуване пригнічення кісткового мозку та стоматит. Уникати цього поєднання.
• Антибіотики для перорального застосування (тетрацикліни, хлорамфенікол, неабсорбовані антибіотики широкого спектра дії): вони можуть порушувати ентерогепатичну циркуляцію метотрексату.
• Препарати фолієвої та фолінієвої кислоти: вітамінні препарати, що їх містять, можуть знижувати ефективність метотрексату, хоча прийом фолієвої кислоти входить до щотижневого режиму (див. розділ «Застосування та дозування»).
• Живі вакцини: протипоказані. Метотрексат може також послаблювати відповідь на інші вакцини.
• Інші препарати: відомо, що пробенецид, пеніциліни, сульфаніламіди, сульфаметоксазол/триметоприм (ко-тримоксазол) та інгібітори протонної помпи знижують кліренс метотрексату або посилюють його токсичність. Слід звіряти з SmPC і повідомляти лікаря, який призначає препарат, про всі препарати, що застосовуються, зокрема ті, що відпускаються без рецепта.
• Їжа та напої: розчин для перорального застосування можна приймати незалежно від прийому їжі. DrugBank також радить уникати алкоголю, обмежувати кофеїн (який може знижувати ефективність) і бути обережними зі звіробоєм, а також зазначає, що молоко та молочні продукти можуть знижувати всмоктування.

Метотрексат повинні призначати й контролювати лікарі, які мають досвід його застосування та повністю розуміють його ризики. Два основні напрями його застосування — це різні режими, які ні в якому разі не можна плутати: лікування артриту, псоріазу та хвороби Крона в низьких дозах раз на тиждень і лікування раку (підтримувальна терапія гострого лімфобластного лейкозу) за протоколом, встановленим фахівцем-онкологом. На цій сторінці описано розчин для перорального застосування (Jylamvo) та ін’єкції (Nordimet, Metoject, Bertanel). У деяких державах-членах метотрексат дозволений на національному рівні й в інших формах, наприклад у таблетках. Їхні дозування та інструкції наведено в національному SmPC, а правило одноразового прийому на тиждень при ревматологічному та дерматологічному застосуванні поширюється на них так само.

Правило одного прийому на тиждень (застосування при ревматологічних і дерматологічних захворюваннях та хворобі Крона)

• Лише раз на тиждень, ніколи щодня. Помилки дозування можуть призводити до серйозних небажаних реакцій, зокрема смерті.
• Лікар, який призначає препарат, переконується, що пацієнт або особа, яка здійснює догляд, здатні дотримуватися щотижневого режиму, і вказує день прийому в рецепті. Для кожної дози обирається постійний день тижня.
• Щотижнева доза не повинна перевищувати 25 мг (12,5 мл розчину для перорального застосування). Дози понад 20 мг (10 мл) на тиждень пов’язані зі значним зростанням токсичності, насамперед пригнічення кісткового мозку.
• При застосуванні розчину для перорального застосування додатково призначають фолієву кислоту 5 мг двічі на тиждень (не в день прийому метотрексату). При ін’єкціях можна розглядати призначення фолієвої або фолінієвої кислоти відповідно до чинних рекомендацій.

Розчин для перорального застосування (Jylamvo): дози при ревматологічних і дерматологічних захворюваннях

Розчин містить 2 мг метотрексату на мл. Дозувальний шприц розмічений у мл, а не в мг, тому в рецепті необхідно вказувати правильний об’єм (7,5 мг — це 3,75 мл).

• Ревматоїдний артрит (дорослі): починати з 7,5 мг (3,75 мл) раз на тиждень. Залежно від активності захворювання та переносимості збільшувати на 2,5 мг (1,25 мл) на тиждень. Відповідь очікується приблизно через 4–8 тижнів. Після досягнення бажаного ефекту дозу поступово знижують до найменшої ефективної підтримувальної дози; після припинення лікування симптоми можуть повернутися.
• Поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит: 10–15 мг/м² площі поверхні тіла на тиждень (5–7,5 мл/м²); у випадках, що не піддаються терапії, — до 20 мг/м² на тиждень (10 мл/м²) за частішого моніторингу. Таких пацієнтів завжди слід направляти до ревматологічного відділення, що спеціалізується на дітях і підлітках.
• Тяжкий псоріаз і псоріатичний артрит (дорослі): тестову дозу 2,5–5 мг (1,25–2,5 мл) вводять за тиждень до початку лікування, і лікування розпочинають, якщо лабораторні показники через тиждень у нормі. Початкова доза становить 7,5 мг (3,75 мл) раз на тиждень, її поступово збільшують, але, як правило, не вище 25 мг на тиждень; звичайна доза — 10–25 мг (5–12,5 мл) раз на тиждень. Відповідь, як правило, очікується приблизно через 4–8 тижнів, після чого дозу поступово знижують до найменшої ефективної підтримувальної дози.
• Ці захворювання потребують тривалого лікування.

Розчин для перорального застосування (Jylamvo): онкологія, підтримувальне лікування ГЛЛ

• Метотрексат у низьких дозах застосовується для підтримувального лікування ГЛЛ у дітей віком від 3 років, підлітків і дорослих у складі складних протоколів разом з іншими цитостатичними препаратами. Лікування проводиться відповідно до чинних протоколів терапії.
• Загальноприйняті разові дози становлять 20–40 мг/м² площі поверхні тіла (10–20 мл/м²). При поєднанні метотрексату з режимами хіміотерапії доза враховує токсичність інших препаратів, що накладається. Вищі дози вводять парентерально.
• Дози зазвичай розраховують виходячи з площі поверхні тіла, а підтримувальне лікування є тривалим. У дітей метотрексат застосовують з обережністю, дотримуючись опублікованих наразі педіатричних протоколів.
• Наведений вище тижневий поріг у 25 мг стосується ревматологічного та дерматологічного режиму; онкологічні дози визначаються протоколом, а не цим порогом.
• Режими з високими дозами, які застосовують при інших видах раку, є спеціалізованими протоколами й тут не описуються.

Ін’єкції (попередньо заповнені шприц-ручки та шприци)

• Nordimet (підшкірно): застосовується лише раз на тиждень. Першу ін’єкцію виконують під безпосереднім наглядом лікаря, а пацієнтів необхідно навчити техніки ін’єкції, перш ніж вони почнуть вводити препарат самостійно. При ревматоїдному артриті починають з 7,5 мг раз на тиждень підшкірно; дозу можна збільшувати залежно від активності захворювання та переносимості, як правило, не вище 25 мг на тиждень (дози понад 20 мг на тиждень супроводжуються значно вищою токсичністю, особливо пригніченням кісткового мозку). Відповідь очікується приблизно через 4–8 тижнів, після чого дозу поступово знижують до найменшої ефективної підтримувальної дози. При бляшковому псоріазі та псоріатичному артриті за тиждень до початку лікування підшкірно вводять тестову дозу 5–10 мг для виявлення ідіосинкразичних реакцій, потім 7,5 мг раз на тиждень, поступово збільшуючи, як правило, не вище 25 мг на тиждень. Дозування при ювенільному ідіопатичному артриті та хворобі Крона викладено в розділі 4.2 SmPC препарату Nordimet.
• Metoject (Іспанія): вводиться підшкірно раз на тиждень. Ін’єкцію, як правило, виконують медичні працівники; в окремих випадках лікар може доручити її пацієнтові, якого необхідно навчити, а першу ін’єкцію виконують під безпосереднім наглядом лікаря. Рекомендується постійний день тижня. При ревматоїдному артриті — 7,5 мг раз на тиждень зі збільшенням на 2,5 мг на тиждень залежно від активності захворювання та переносимості, як правило, не вище 25 мг на тиждень.
• Bertanel (Іспанія): раз на тиждень у вигляді підшкірної, внутрішньом’язової або внутрішньовенної ін’єкції, із зазначенням дня введення в рецепті. Його, як правило, вводять медичні працівники; самостійне введення після докладного інструктажу можливе в окремих випадках, при цьому першу ін’єкцію виконують під безпосереднім наглядом лікаря. При ревматоїдному артриті за тиждень до початку лікування рекомендується парентеральна тестова доза, потім 7,5 мг раз на тиждень зі збільшенням на 2,5 мг на тиждень. Середня тижнева доза становить 15–20 мг, і перевищувати 25 мг на тиждень не можна.

Корекція дози та особливі групи пацієнтів

• Ниркова недостатність (ревматоїдний артрит, ювенільний артрит, псоріаз, псоріатичний артрит; в онкології також діють опубліковані протоколи): кліренс креатиніну понад 60 мл/хв — повна доза; 30–59 мл/хв — 50 % дози; нижче 30 мл/хв метотрексат вводити не можна.
• Печінкова недостатність: застосовувати лише з найбільшою обережністю, якщо взагалі застосовувати, за наявності значного існуючого або перенесеного захворювання печінки, особливо алкогольного; протипоказаний за рівня білірубіну понад 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).
• Пацієнти літнього віку (65 років і старше): слід розглянути нижчу дозу через знижену функцію печінки та нирок і низькі запаси фолатів, а також уважно стежити за ранніми ознаками токсичності.
• Скупчення рідини (плевральний випіт, асцит): період напіввиведення може збільшуватися вчетверо, тому може знадобитися зниження дози, а іноді й припинення лікування, що вирішується в кожному випадку індивідуально. Випоти й асцит слід дренувати до початку лікування.
• Діти: дози розраховують виходячи з площі поверхні тіла. Застосування у віці до 3 років не рекомендується через недостатність даних.
• Пероральний прийом неефективний: якщо розчин для перорального застосування неефективний, показаний перехід на внутрішньом’язове або підшкірне введення метотрексату; це рекомендується й тоді, коли всмоктування при пероральному прийомі недостатнє або пероральна форма погано переноситься.

Спосіб застосування

• Розчин для перорального застосування: лише для прийому внутрішньо, незалежно від прийому їжі. Він готовий до застосування; його слід проковтнути, запивши невеликою кількістю води, щоб змити залишки з ротової порожнини. Дозу відміряють доданим пероральним дозувальним шприцом на 10 мл.
• Ін’єкції: підшкірно (Bertanel також внутрішньом’язово або внутрішньовенно), як описано вище.

Пропущена доза

У SmPC препарату Jylamvo немає правила на випадок пропущеної дози. Оскільки режим щотижневий, пацієнтові слід запитати лікаря, який призначає препарат, або фармацевта, що робити, а не приймати додаткові дози, щоб надолужити пропущене.

Дозування раз на тиждень: ризик смертельних помилок

Пацієнтам із ревматологічними або дерматологічними захворюваннями необхідно недвозначно пояснити, що лікування приймається раз на тиждень, а не щодня. Неправильне застосування може спричинити тяжкі й навіть смертельні небажані реакції, тому медичний персонал і пацієнти повинні отримати чіткі інструкції, а пацієнти мають бути здатні дотримуватися щотижневого графіка. Пацієнтам слід негайно повідомити лікаря, якщо з’явиться будь-який симптом передозування. Заходи безпеки на рівні ЄС у 2019 році додали на упаковки метотрексатовмісних препаратів попередження про прийом раз на тиждень. При застосуванні розчину для перорального застосування шкала шприца розмічена в мл, а не в мг, тому призначений об’єм необхідно перевіряти.

Вагітність, контрацепція, грудне вигодовування та фертильність

Умова для застосування при ревматологічних, дерматологічних захворюваннях і захворюваннях кишечнику: до початку лікування необхідно виключити вагітність, а під час лікування та щонайменше 6 місяців після останньої дози необхідно використовувати ефективну контрацепцію.

• Вагітність: протипоказаний при неонкологічних видах застосування. Метотрексат спричиняє в людини ембріотоксичність, викидень і вади розвитку плода.
• Жінки, які можуть завагітніти: до початку лікування їх необхідно попередити про ризик вад розвитку, а наявну вагітність необхідно достовірно виключити, наприклад за допомогою тесту на вагітність. Тести повторюють під час лікування за клінічними показаннями (наприклад, після будь-якої перерви в контрацепції). Жінки не повинні завагітніти під час лікування.
• Чоловіки: невідомо, чи присутній метотрексат у спермі, а в дослідженнях на тваринах він має генотоксичну дію. Обмежені клінічні дані не вказують на підвищений ризик вад розвитку або викидня після батьківського впливу метотрексату в низьких дозах (менш як 30 мг на тиждень); для вищих доз даних недостатньо. Як запобіжний захід, сексуально активні чоловіки або їхні партнерки повинні використовувати надійну контрацепцію під час лікування та щонайменше 3 місяці після його припинення, а чоловікам не слід здавати сперму під час лікування та протягом 3 місяців після нього.
• Застосування в онкології: вагітність не входить до переліку протипоказань за онкологічним показанням; про застосування під час вагітності за цим показанням див. розділ 4.6 SmPC.
• Грудне вигодовування: протипоказано.
• Фертильність: повідомлялося, що метотрексат погіршує фертильність і спричиняє олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорею під час лікування та невдовзі після нього, впливаючи на утворення сперматозоїдів і яйцеклітин. Ці ефекти, схоже, оборотні після припинення лікування.

Моніторинг і перевірки безпеки

• До початку лікування або при відновленні після перерви: загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою та тромбоцитами, печінкові ферменти, білірубін, сироватковий альбумін, рентгенографія грудної клітки та тести функції нирок. Туберкульоз, а також гепатити B і C виключають, якщо це клінічно показано.
• Під час лікування: дослідження повторюють щотижня протягом перших двох тижнів, потім кожні два тижні протягом місяця, далі, залежно від кількості лейкоцитів і стабільності стану пацієнта, не рідше одного разу на місяць протягом наступних шести місяців і не рідше одного разу на три місяці після цього. Після підвищення дози моніторинг проводять частіше, а пацієнтам літнього віку потрібні короткі інтервали.
• Що перевіряють: ротову порожнину та горло на предмет змін слизових оболонок, показники крові, функцію печінки, функцію нирок з аналізом сечі та легеневі симптоми, за потреби з дослідженням функції легень.
• Пацієнти з підвищеним ризиком: особливо суворий моніторинг потрібен після раніше проведеної променевої терапії (особливо ділянки таза), при порушеному кровотворенні (наприклад, після раніше проведеної хіміотерапії чи променевої терапії), при поганому загальному стані, в літньому віці та у дітей наймолодшого віку.

Кістковий мозок та інфекції

Метотрексат може раптово пригнічувати кровотворення навіть при дозах, що здаються безпечними. Виражене зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів означає, що лікування негайно припиняють і призначають підтримувальну терапію. Пацієнтам слід повідомляти про будь-які ознаки інфекції. Можуть виникати опортуністичні інфекції, включно з пневмонією, спричиненою Pneumocystis jirovecii (яка може закінчитися смертю), і про неї слід пам’ятати в будь-якого пацієнта з легеневими симптомами. Неактивні хронічні інфекції (оперізувальний герпес, туберкульоз, гепатит B або C) можуть реактивуватися, тому потрібна додаткова обережність.

Печінка

• Лікування не слід розпочинати, а якщо воно розпочате — його слід припинити, якщо печінкові проби, неінвазивні тести на фіброз печінки або біопсія печінки показують стійкі чи значні відхилення.
• Підвищення трансаміназ у два–три рази вище верхньої межі норми тимчасово виникає у 13–20 % пацієнтів. Стійке підвищення або зниження сироваткового альбуміну може вказувати на тяжку токсичну дію на печінку, і слід розглянути зниження дози або припинення лікування.
• Фіброз і, рідше, цироз можуть розвиватися без відхилень у печінкових пробах, тому поряд з аналізами розглядають неінвазивні методи оцінки печінки, а в індивідуальних випадках — біопсію. До факторів ризику належать значне вживання алкоголю в минулому, стійке підвищення ферментів, захворювання печінки, спадкові захворювання печінки в сімейному анамнезі, цукровий діабет, ожиріння, попередній вплив гепатотоксичних препаратів чи хімічних речовин і тривале лікування.
• Слід уникати алкоголю й не додавати інші гепатотоксичні препарати без явної потреби. Особлива обережність потрібна при інсулінозалежному цукровому діабеті, при якому в поодиноких випадках цироз розвивався без підвищення трансаміназ.

Нирки та зневоднення

Оскільки метотрексат виводиться переважно нирками, ниркова недостатність призводить до вищих рівнів препарату й може спричинити тяжкі реакції. Функцію нирок перевіряють за допомогою аналізів і дослідження сечі, дозу знижують у разі підвищення креатиніну в сироватці, а за кліренсу креатиніну нижче 30 мл/хв метотрексат не вводять. Моніторинг проводять частіше там, де можлива ниркова недостатність, наприклад у літніх пацієнтів або при прийомі препаратів, що впливають на виведення чи пошкоджують нирки (таких як НПЗП). Зневоднення внаслідок блювання, діареї чи стоматиту посилює токсичність, і лікування припиняють до його усунення. При помірно високих і високих дозах лікування не слід розпочинати за pH сечі нижче 7,0, а підлужнення сечі (pH 6,8 або вище) перевіряють неодноразово щонайменше протягом перших 24 годин.

Легені

Захворювання легень, спричинене метотрексатом, таке як пневмоніт або інтерстиціальна пневмонія (часто з еозинофілією крові), може виникнути гостро в будь-який час і за будь-якої дози, зокрема 7,5 мг на тиждень. Воно не завжди повністю оборотне, і були повідомлення про летальні випадки. Попереджувальними ознаками є сухий непродуктивний кашель, лихоманка, задишка або низький вміст кисню в крові. У разі стійкого кашлю чи задишки пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря. Лікування припиняють, виключають інфекцію та пухлину (зокрема рентгенографією грудної клітки); у разі підозри на захворювання легень, спричинене метотрексатом, призначають кортикостероїди, а метотрексат більше не відновлюють. При ревматологічному застосуванні повідомлялося також про легеневу альвеолярну кровотечу. У пацієнтів із порушеною функцією легень необхідна особлива обережність.

Травний тракт

Діарея та виразковий стоматит можуть бути ознаками токсичності й потребують припинення лікування; інакше можуть розвинутися геморагічний ентерит і смерть унаслідок перфорації кишечнику. Лікування необхідно також припинити після блювання кров’ю, чорних випорожнень або крові у випорожненнях.

Шкіра та сонце

Після одноразових чи повторних доз повідомлялося про тяжкі, іноді смертельні шкірні реакції, включно з токсичним епідермальним некролізом і синдромом Стівенса — Джонсона, і їх може імітувати епідермальний некроз. У разі появи ознак пацієнтам слід негайно звернутися по медичну допомогу; метотрексат негайно відміняють і не відновлюють, доки ці реакції не виключено. Може виникати фоточутливість (надмірна реакція у вигляді сонячного опіку): слід уникати інтенсивного сонячного світла та УФ-променів, якщо вони не показані з медичних причин, і користуватися сонцезахисними засобами. Променевий дерматит і сонячний опік можуть з’явитися знову (реакції «пригадування»), а псоріатичні осередки можуть погіршуватися під впливом УФ-випромінювання та метотрексату.

Нервова система

Енцефалопатія та лейкоенцефалопатія спостерігалися в онкологічних пацієнтів, які отримували метотрексат, і не можуть бути виключені при інших показаннях. Повідомлялося про прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ), яка може закінчитися смертю, переважно при поєднанні з іншими імуносупресивними препаратами; про неї слід пам’ятати в пацієнтів з пригніченим імунітетом при появі нових або погіршенні наявних неврологічних симптомів.

Імунна система, вакцини та лімфома

Метотрексат може послаблювати відповідь на вакцинацію та впливати на імунологічні тести, тому живі вакцини вводити не можна. При застосуванні метотрексату в низьких дозах можуть виникати злоякісні лімфоми; у такому разі лікування припиняють і розпочинають цитотоксичну терапію, якщо лімфома не регресує самостійно.

Фолієва кислота, фолінієва кислота та вітамін B12

Гостра токсичність метотрексату може потребувати лікування фолінієвою кислотою. При ревматоїдному артриті та псоріазі добавки фолієвої або фолінієвої кислоти можуть знижувати токсичність, наприклад прояви з боку травного тракту, стоматит, випадіння волосся та підвищення печінкових ферментів. Рівень вітаміну B12 слід перевірити до початку прийому фолієвої кислоти, особливо в людей віком понад 50 років, оскільки фолієва кислота може маскувати дефіцит B12. Вітамінні препарати, що містять фолієву кислоту, фолінієву кислоту або їхні похідні, можуть знижувати ефективність метотрексату.

Допоміжні речовини

Jylamvo містить метилпарагідроксибензоат натрію (E219) та етилпарагідроксибензоат (E214), які можуть спричиняти алергічні реакції, можливо, сповільненого типу.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Метотрексат помірно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, оскільки під час лікування можуть виникати втомлюваність, запаморочення або сонливість.

Препарати метотрексату не потребують зберігання в холодильнику.

• Jylamvo, розчин для перорального застосування: не зберігати при температурі понад 25 °C і тримати флакон щільно закритим.
• Nordimet, попередньо заповнені шприц-ручки та шприци: зберігати при температурі нижче 25 °C, тримати в зовнішній картонній упаковці для захисту від світла та не заморожувати.
• Metoject, попередньо заповнені шприци: зберігати при температурі нижче 25 °C і тримати в зовнішній упаковці для захисту від світла.
• Bertanel, попередньо заповнені шприци: не зберігати при температурі понад 25 °C, не заморожувати та тримати в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Усі лікарські засоби слід зберігати в місцях, не видимих і недоступних для дітей.

• Jylamvo, розчин для перорального застосування: 18 місяців у нерозкритому вигляді; використати протягом 3 місяців після першого розкриття.
• Nordimet: 2 роки.
• Metoject: 30 місяців.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx). Метотрексат повинні призначати лікарі, які мають досвід його застосування та повністю розуміють його ризики; Jylamvo підлягає обмеженому медичному призначенню (Додаток II B). Розчин для перорального застосування та попередньо заповнені шприц-ручки й шприци пацієнт приймає або вводить собі сам чи їх вводить медичний працівник, тому їх постачають пацієнтові або клініці, що проводить лікування, за рецептом; першу ін’єкцію виконують під безпосереднім наглядом лікаря. При ревматологічному та дерматологічному застосуванні в рецепті слід вказувати день тижня щотижневої дози, а для розчину для перорального застосування необхідно перевіряти призначений об’єм у мл, оскільки дозувальний шприц розмічений у мл, а не в мг. При таких неонкологічних видах застосування до лікування необхідно виключити вагітність, а під час лікування та щонайменше 6 місяців після останньої дози (3 місяці для чоловіків) використовувати ефективну контрацепцію. Препарати зберігають при температурі нижче 25 °C і захищають від світла; доставка з дотриманням холодового ланцюга їм не потрібна.