Méthotrexate

Le méthotrexate est un antagoniste de l’acide folique qui, en tant qu’antimétabolite, appartient à la classe des substances actives cytotoxiques. Par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase, il inhibe la synthèse de l’ADN. Les tissus à forte prolifération (cellules malignes, moelle osseuse, cellules fœtales, épithélium cutané et muqueuses) sont généralement plus sensibles à cet effet.

Mécanisme d’action

• Antagonisme des folates : le méthotrexate inhibe de manière compétitive la dihydrofolate réductase, l’enzyme qui approvisionne les cellules en folates réduits nécessaires à la construction des nucléotides, et bloque ainsi la synthèse de l’ADN et la division cellulaire.
• Polyglutamates : à l’intérieur des cellules, le méthotrexate est converti par la folylpolyglutamate synthétase en polyglutamates de méthotrexate, qui inhibent aussi d’autres enzymes de la synthèse des nucléotides dépendantes des folates (comme la thymidylate synthase et l’AICAR transformylase). Ils s’accumulent dans le foie, les reins et la rate et peuvent être retenus pendant des semaines ou des mois ; la gamma-glutamyl hydrolase les reconvertit en méthotrexate.
• Cancer : la prolifération cellulaire est généralement plus importante dans les tumeurs malignes que dans les tissus normaux, de sorte que le méthotrexate peut exercer un effet durable sur la croissance maligne sans causer de dommages irréversibles aux tissus normaux.
• Psoriasis : la prolifération des cellules épithéliales est nettement augmentée dans la peau psoriasique, ce qui est le point de départ de son utilisation dans le psoriasis sévère résistant au traitement et le rhumatisme psoriasique.
• Arthrite inflammatoire : il n’a pas été établi si le bénéfice dans le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la polyarthrite chronique provient d’une action anti-inflammatoire ou immunosuppressive, ou en partie d’une augmentation de l’adénosine extracellulaire dans les sites inflammatoires. Dans la polyarthrite rhumatoïde, les polyglutamates inhibent l’AICAR transformylase, de sorte que l’adénosine s’accumule à l’extérieur des cellules et agit sur les récepteurs de l’adénosine pour atténuer l’inflammation.

Pharmacocinétique

• Absorption : après des doses orales, la biodisponibilité moyenne est d’environ 70 % à faibles doses (7,5 à 80 mg/m² de surface corporelle), mais elle varie largement d’un patient à l’autre et chez un même patient (25–100 %). Les concentrations sériques maximales sont atteintes en 1–2 heures. L’absorption orale est saturable, de sorte que la biodisponibilité diminue aux doses orales supérieures à environ 25 mg. Lorsqu’un patient passe de la voie orale à la voie sous-cutanée, une réduction de dose peut être nécessaire, car la biodisponibilité orale est variable. Chez les enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique, la biodisponibilité orale était plus élevée à jeun.
• Distribution : environ 50 % sont liés aux protéines sériques et le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 1 l/kg. Après distribution, il s’accumule principalement dans le foie, les reins et la rate sous forme de polyglutamates. Il traverse la barrière placentaire chez le rat et le singe.
• Métabolisme : environ 10 % d’une dose sont métabolisés dans le foie ; le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate.
• Élimination : il est excrété pour l’essentiel sous forme inchangée par les reins, par filtration glomérulaire et sécrétion active dans le tubule proximal. Environ 5–20 % du méthotrexate et 1–5 % du 7-hydroxyméthotrexate sont excrétés dans la bile, avec un cycle entéro-hépatique marqué. La demi-vie terminale moyenne est de 6–7 heures, avec une grande variabilité (3–17 heures).
• Populations particulières : l’élimination est nettement retardée en cas d’insuffisance rénale. Chez les patients présentant des collections liquidiennes comme un épanchement pleural ou une ascite (un troisième compartiment de distribution), la demi-vie peut être prolongée jusqu’à quatre fois. L’effet de l’insuffisance hépatique sur l’élimination n’est pas connu. Chez les enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique, l’exposition augmentait avec l’âge et était plus faible que chez l’adulte.

Les indications diffèrent légèrement d’un produit à l’autre. Chacune est présentée ci-dessous avec le produit dont le RCP la mentionne (Jylamvo et Nordimet sont autorisés par procédure centralisée ; Metoject et Bertanel sont autorisés en Espagne).

Maladies rhumatologiques, dermatologiques et intestinales (utilisation à faible dose, une fois par semaine)

• Polyarthrite rhumatoïde : polyarthrite rhumatoïde active chez l’adulte.
• Arthrite juvénile idiopathique (AJI) : formes polyarticulaires d’AJI active sévère lorsque la réponse aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) a été inadéquate. Le RCP de Jylamvo couvre les adolescents et les enfants âgés de 3 ans et plus.
• Psoriasis et rhumatisme psoriasique : dans les RCP de Jylamvo, Metoject et Bertanel, psoriasis sévère, résistant au traitement et invalidant, qui ne répond pas suffisamment aux autres traitements tels que la photothérapie, la PUVA-thérapie (psoralène et ultraviolets A) et les rétinoïdes, et rhumatisme psoriasique sévère chez l’adulte. Dans le RCP de Nordimet, psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte éligible à un traitement systémique, et rhumatisme psoriasique sévère chez l’adulte.
• Maladie de Crohn (injections uniquement) : Nordimet est indiqué pour l’induction de la rémission dans la maladie de Crohn modérée corticodépendante chez l’adulte, en association avec des corticoïdes, et pour le maintien de la rémission, en monothérapie, chez les patients ayant répondu au méthotrexate. Le RCP espagnol de Metoject mentionne la maladie de Crohn légère à modérée, seule ou avec des corticoïdes, chez l’adulte réfractaire ou intolérant aux thiopurines.

Oncologie

• Leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) : traitement d’entretien chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant âgé de 3 ans et plus (Jylamvo).
• D’autres médicaments à base de méthotrexate autorisés au niveau national sont aussi utilisés en oncologie, par exemple dans le lymphome, l’ostéosarcome et le cancer du sein, selon les indications de leurs propres RCP nationaux. Ces schémas à doses plus élevées ne sont pas traités sur cette page.

• Hypersensibilité au méthotrexate ou à l’un des excipients.
• Insuffisance hépatique avec une bilirubine supérieure à 5 mg/dl (85,5 µmol/l).
• Abus d’alcool.
• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min). Le RCP espagnol de Bertanel fixe une limite plus stricte, inférieure à 60 ml/min.
• Troubles sanguins préexistants tels qu’une hypoplasie médullaire, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une anémie significative.
• Immunodéficience.
• Infections sévères, aiguës ou chroniques, telles que la tuberculose et le VIH.
• Stomatite, ulcères de la cavité buccale et ulcères gastro-intestinaux actifs connus.
• Allaitement.
• Vaccination concomitante par des vaccins vivants.
• Grossesse, dans toutes les utilisations non oncologiques (maladies rhumatologiques, dermatologiques et intestinales).

L’incidence et la gravité des effets indésirables dépendent de la dose et de la fréquence d’administration, mais des réactions graves peuvent survenir même à faibles doses, c’est pourquoi une surveillance étroite est essentielle. Les plus fréquents sont les troubles gastro-intestinaux et les tests hépatiques anormaux. Les fréquences ci-dessous suivent les RCP des injections (Nordimet et Metoject) et le résumé de sécurité commun à tous les RCP ; le RCP de la solution buvable Jylamvo présente son tableau différemment.

Très fréquents (≥1/10) : troubles gastro-intestinaux (stomatite, dyspepsie, douleur abdominale, nausées, perte d’appétit) et tests de la fonction hépatique anormaux (élévation de l’alanine aminotransférase, de l’aspartate aminotransférase, de la bilirubine et des phosphatases alcalines).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : leucopénie, anémie, thrombocytopénie ; céphalées, fatigue, somnolence ; pneumonie, alvéolite interstitielle ou pneumopathie (souvent avec éosinophilie) ; ulcères buccaux, diarrhée ; éruption cutanée (exanthème), érythème, prurit.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pharyngite ; pancytopénie ; déclenchement d’un diabète sucré ; dépression, confusion ; sensations vertigineuses.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : infections (y compris la réactivation d’infections chroniques inactives), sepsis, conjonctivite ; réactions allergiques, choc anaphylactique, hypogammaglobulinémie ; altérations de l’humeur ; troubles visuels ; péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique ; hypotension, événements thromboemboliques.

Très rares (<1/10 000) : lymphome, syndromes lymphoprolifératifs ; agranulocytose, dépression médullaire sévère ; douleur, asthénie musculaire, paresthésie ou hypoesthésie, altération du goût (goût métallique), convulsions, méningisme, méningite aseptique aiguë, paralysie ; altération de la vision, rétinopathie.

Fréquence indéterminée : éosinophilie ; encéphalopathie ou leucoencéphalopathie.

Les tableaux complets du RCP énumèrent d’autres réactions, notamment des effets sur la peau, les reins, le foie et l’appareil reproducteur. Les réactions les plus graves sont la dépression médullaire, la toxicité pulmonaire, la toxicité hépatique, la toxicité rénale, la toxicité du système nerveux, les événements thromboemboliques, le choc anaphylactique et le syndrome de Stevens-Johnson. Les infections opportunistes, y compris la pneumonie à Pneumocystis jirovecii, peuvent être mortelles. Dans le traitement du cancer, les principaux effets limitant la dose sont la dépression médullaire et la mucite : la mucite apparaît généralement environ 3 à 7 jours après une dose, avec une baisse des globules blancs et des plaquettes quelques jours plus tard, et les deux régressent habituellement en 14 à 28 jours lorsque l’élimination est normale. La plupart des réactions sont réversibles si elles sont détectées tôt ; la dose est alors réduite ou le traitement arrêté.

Le méthotrexate est éliminé principalement par les reins et est toxique pour la moelle osseuse et le foie ; les médicaments qui réduisent sa clairance ou s’ajoutent à ces toxicités nécessitent donc une attention particulière.

• AINS et salicylés : ils peuvent augmenter les taux de méthotrexate et sa toxicité, en particulier en cas d’altération de la fonction rénale et lorsqu’ils sont administrés à moins de 24 heures d’intervalle. S’ils sont associés, la numération sanguine et la fonction rénale doivent être surveillées. Dans la polyarthrite rhumatoïde, les AINS peuvent être poursuivis avec le méthotrexate à faible dose sous surveillance médicale étroite, mais l’association n’est pas recommandée en présence de facteurs de risque tels qu’une insuffisance rénale légère.
• Autres médicaments hépatotoxiques (léflunomide, azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes tels que l’acitrétine et l’étrétinate) : surveiller étroitement l’augmentation de la toxicité hépatique. Avec le léflunomide, la pancytopénie et la toxicité hépatique peuvent aussi être plus fréquentes.
• Alcool : à éviter. La consommation régulière d’alcool avec d’autres médicaments hépatotoxiques augmente la probabilité de réactions hépatiques.
• Autres médicaments toxiques pour le sang augmentent la probabilité d’une toxicité sanguine sévère. Le métamizole peut s’ajouter à l’effet hématotoxique du méthotrexate, en particulier chez les patients âgés, et l’association doit être évitée.
• Protoxyde d’azote : il potentialise l’effet du méthotrexate sur le métabolisme des folates, provoquant une dépression médullaire sévère et imprévisible et une stomatite. Éviter l’association.
• Antibiotiques oraux (tétracyclines, chloramphénicol, antibiotiques à large spectre non absorbables) : ils peuvent interférer avec le cycle entéro-hépatique du méthotrexate.
• Produits à base d’acide folique et d’acide folinique : les préparations vitaminiques qui en contiennent peuvent réduire l’efficacité du méthotrexate, bien que la supplémentation en acide folique fasse partie du schéma hebdomadaire (voir Administration et posologie).
• Vaccins vivants : contre-indiqués. Le méthotrexate peut aussi affaiblir la réponse aux autres vaccins.
• Autres médicaments : le probénécide, les pénicillines, les sulfamides, le sulfaméthoxazole/triméthoprime (cotrimoxazole) et les inhibiteurs de la pompe à protons sont connus pour réduire la clairance du méthotrexate ou s’ajouter à sa toxicité. Il convient de consulter le RCP et d’informer le prescripteur de tous les médicaments utilisés, y compris ceux obtenus sans ordonnance.
• Aliments et boissons : la solution buvable peut être prise pendant ou en dehors des repas. DrugBank conseille aussi d’éviter l’alcool, de limiter la caféine (qui peut réduire l’efficacité) et de faire attention au millepertuis, et note que le lait et les produits laitiers peuvent réduire l’absorption.

Le méthotrexate doit être prescrit et surveillé par des médecins expérimentés dans son utilisation et connaissant parfaitement ses risques. Ses deux principales utilisations correspondent à des schémas différents qui ne doivent jamais être confondus : le traitement à faible dose, une fois par semaine, de l’arthrite, du psoriasis et de la maladie de Crohn, et le traitement du cancer (traitement d’entretien de la leucémie lymphoblastique aiguë) selon un protocole établi par un spécialiste en oncologie. Cette page décrit la solution buvable (Jylamvo) et les injections (Nordimet, Metoject, Bertanel). Le méthotrexate est aussi autorisé au niveau national sous d’autres formes dans certains États membres, par exemple en comprimés. Leurs dosages et leurs instructions figurent dans le RCP national, et la règle de la prise hebdomadaire unique pour l’utilisation rhumatologique et dermatologique s’applique à eux de la même manière.

Règle de la prise une fois par semaine (utilisation rhumatologique, dermatologique et dans la maladie de Crohn)

• Une fois par semaine seulement, jamais tous les jours. Les erreurs de posologie peuvent entraîner des effets indésirables graves, y compris le décès.
• Le prescripteur s’assure que le patient ou l’aidant peut suivre un schéma hebdomadaire et inscrit le jour de la prise sur l’ordonnance. Un jour fixe de la semaine est choisi pour chaque dose.
• La dose hebdomadaire ne doit pas dépasser 25 mg (12,5 ml de la solution buvable). Les doses supérieures à 20 mg (10 ml) par semaine sont associées à une augmentation substantielle de la toxicité, avant tout la dépression médullaire.
• Avec la solution buvable, de l’acide folique 5 mg deux fois par semaine (pas le jour du méthotrexate) est administré en complément. Avec les injections, l’acide folique ou l’acide folinique peut être envisagé selon les recommandations actuelles.

Solution buvable (Jylamvo) : doses rhumatologiques et dermatologiques

La solution contient 2 mg de méthotrexate par ml. La seringue doseuse est graduée en ml, et non en mg ; l’ordonnance doit donc indiquer le volume correct (7,5 mg correspondent à 3,75 ml).

• Polyarthrite rhumatoïde (adultes) : commencer par 7,5 mg (3,75 ml) une fois par semaine. Selon l’activité de la maladie et la tolérance, augmenter de 2,5 mg (1,25 ml) par semaine. Une réponse est attendue après environ 4–8 semaines. Une fois l’effet souhaité atteint, réduire progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficace la plus faible ; les symptômes peuvent réapparaître à l’arrêt.
• Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire : 10–15 mg/m² de surface corporelle par semaine (5–7,5 ml/m²) ; dans les cas résistants au traitement, jusqu’à 20 mg/m² par semaine (10 ml/m²), avec une surveillance plus fréquente. Ces patients doivent toujours être orientés vers un service de rhumatologie spécialisé dans les enfants et les adolescents.
• Psoriasis sévère et rhumatisme psoriasique (adultes) : une dose test de 2,5–5 mg (1,25–2,5 ml) est administrée une semaine avant le début, et le traitement commence si les examens de laboratoire une semaine plus tard sont normaux. La dose initiale est de 7,5 mg (3,75 ml) une fois par semaine, augmentée progressivement mais en général sans dépasser 25 mg par semaine ; la dose habituelle est de 10–25 mg (5–12,5 ml) une fois par semaine. Une réponse est généralement attendue après environ 4–8 semaines, après quoi la dose est réduite progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficace la plus faible.
• Ces maladies nécessitent un traitement au long cours.

Solution buvable (Jylamvo) : oncologie, traitement d’entretien de la LLA

• Le méthotrexate à faible dose est utilisé en traitement d’entretien de la LLA chez les enfants âgés de 3 ans et plus, les adolescents et les adultes, dans le cadre de protocoles complexes avec d’autres médicaments cytostatiques. Le traitement suit les protocoles thérapeutiques actuels.
• Les doses uniques communément admises sont de 20–40 mg/m² de surface corporelle (10–20 ml/m²). Lorsque le méthotrexate est associé à des schémas de chimiothérapie, la dose tient compte de la toxicité cumulée des autres médicaments. Les doses plus élevées sont administrées par voie parentérale.
• Les doses sont habituellement calculées selon la surface corporelle, et le traitement d’entretien est un traitement au long cours. Chez les enfants, le méthotrexate est utilisé avec prudence et suit les protocoles pédiatriques actuellement publiés.
• Le plafond hebdomadaire de 25 mg mentionné plus haut relève du schéma rhumatologique et dermatologique ; les doses en oncologie sont fixées par le protocole, et non par cette limite.
• Les schémas à fortes doses utilisés dans d’autres cancers sont des protocoles spécialisés et ne sont pas décrits ici.

Injections (stylos et seringues préremplis)

• Nordimet (sous-cutané) : utilisé une fois par semaine seulement. La première injection est effectuée sous surveillance médicale directe, et les patients doivent être formés à la technique d’injection avant de s’injecter eux-mêmes. Dans la polyarthrite rhumatoïde, commencer par 7,5 mg une fois par semaine par voie sous-cutanée ; la dose peut être augmentée selon l’activité de la maladie et la tolérance, en général sans dépasser 25 mg par semaine (les doses supérieures à 20 mg par semaine entraînent une toxicité nettement plus importante, en particulier une dépression médullaire). Une réponse est attendue après environ 4–8 semaines, puis la dose est réduite progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficace la plus faible. Dans le psoriasis en plaques et le rhumatisme psoriasique, une dose test de 5–10 mg est administrée par voie sous-cutanée une semaine avant le début pour détecter les réactions idiosyncrasiques, puis 7,5 mg une fois par semaine, augmentés progressivement et en général sans dépasser 25 mg par semaine. La posologie dans l’arthrite juvénile idiopathique et la maladie de Crohn est exposée à la rubrique 4.2 du RCP de Nordimet.
• Metoject (Espagne) : administré par voie sous-cutanée une fois par semaine. Les professionnels de santé réalisent habituellement l’injection ; dans des cas sélectionnés, le médecin peut la confier au patient, qui doit être formé, et la première injection est effectuée sous surveillance médicale directe. Un jour fixe de la semaine est recommandé. Dans la polyarthrite rhumatoïde, 7,5 mg une fois par semaine, augmentés de 2,5 mg par semaine selon l’activité de la maladie et la tolérance, en général sans dépasser 25 mg par semaine.
• Bertanel (Espagne) : une fois par semaine en injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, avec le jour d’administration inscrit sur l’ordonnance. Les professionnels de santé l’administrent habituellement ; l’auto-injection après des instructions détaillées est possible dans certains cas, avec la première injection sous surveillance médicale directe. Dans la polyarthrite rhumatoïde, une dose test parentérale est recommandée une semaine avant le début, puis 7,5 mg une fois par semaine, augmentés de 2,5 mg par semaine. La dose hebdomadaire moyenne est de 15–20 mg, et 25 mg par semaine ne doivent pas être dépassés.

Ajustements de dose et populations particulières

• Insuffisance rénale (polyarthrite rhumatoïde, arthrite juvénile, psoriasis, rhumatisme psoriasique ; en oncologie, les protocoles publiés s’appliquent aussi) : clairance de la créatinine supérieure à 60 ml/min, dose complète ; 30–59 ml/min, 50 % de la dose ; en dessous de 30 ml/min, le méthotrexate ne doit pas être administré.
• Insuffisance hépatique : à n’utiliser qu’avec la plus grande prudence, voire pas du tout, en cas de maladie hépatique significative existante ou passée, en particulier d’origine alcoolique ; contre-indiqué si la bilirubine est supérieure à 5 mg/dl (85,5 µmol/l).
• Sujets âgés (65 ans et plus) : envisager une dose plus faible en raison de la diminution de la fonction hépatique et rénale et des faibles réserves en folates, et surveiller étroitement les premiers signes de toxicité.
• Collections liquidiennes (épanchement pleural, ascite) : la demi-vie peut être multipliée par quatre, de sorte qu’une réduction de la dose et parfois l’arrêt du traitement peuvent être nécessaires, décidés au cas par cas. Les épanchements et l’ascite doivent être drainés avant le début du traitement.
• Enfants : les doses sont calculées selon la surface corporelle. L’utilisation avant l’âge de 3 ans n’est pas recommandée en raison de données insuffisantes.
• Voie orale inefficace : si la solution buvable est inefficace, un passage au méthotrexate par voie intramusculaire ou sous-cutanée est indiqué ; cela est aussi recommandé lorsque l’absorption orale est insuffisante ou que la forme orale est mal tolérée.

Mode d’administration

• Solution buvable : pour usage oral uniquement, pendant ou en dehors des repas. Elle est prête à l’emploi ; l’avaler avec un peu d’eau pour éliminer tout résidu dans la bouche. Mesurer la dose avec la seringue doseuse orale de 10 ml fournie.
• Injections : sous-cutanées (Bertanel aussi par voie intramusculaire ou intraveineuse), comme décrit ci-dessus.

Dose oubliée

Le RCP de Jylamvo ne donne aucune règle en cas d’oubli d’une dose. Le schéma étant hebdomadaire, le patient doit demander au prescripteur ou au pharmacien ce qu’il faut faire plutôt que de prendre des doses supplémentaires pour rattraper.

Prise hebdomadaire unique : risque d’erreurs mortelles

Il faut dire sans équivoque aux patients atteints de maladies rhumatologiques ou dermatologiques que le traitement se prend une fois par semaine et non tous les jours. Une utilisation incorrecte peut provoquer des effets indésirables graves, voire mortels ; le personnel médical et les patients doivent donc recevoir des instructions claires, et les patients doivent être capables de suivre le calendrier hebdomadaire. Les patients doivent informer immédiatement leur médecin si un symptôme de surdosage apparaît. Des mesures de sécurité au niveau de l’UE ont ajouté en 2019 des avertissements sur la prise hebdomadaire unique sur les emballages des médicaments à base de méthotrexate. Avec la solution buvable, l’échelle de la seringue est en ml et non en mg ; le volume prescrit doit donc être vérifié.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

Condition pour l’utilisation dans les maladies rhumatologiques, dermatologiques et intestinales : la grossesse doit être exclue avant le début du traitement, et une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose.

• Grossesse : contre-indiquée dans les utilisations non oncologiques. Le méthotrexate provoque chez l’être humain une embryotoxicité, des fausses couches et des malformations fœtales.
• Femmes en âge de procréer : elles doivent être informées du risque de malformations avant le début du traitement, et toute grossesse existante doit être exclue avec certitude, par exemple par un test de grossesse. Les tests sont répétés pendant le traitement selon les besoins cliniques (par exemple après toute interruption de la contraception). Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement.
• Hommes : on ignore si le méthotrexate est présent dans le sperme, et il est génotoxique dans les études chez l’animal. Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risque accru de malformations ou de fausse couche après une exposition paternelle au méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg par semaine) ; pour des doses plus élevées, les données sont insuffisantes. Par précaution, les hommes sexuellement actifs ou leurs partenaires féminines doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après son arrêt, et les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ni pendant les 3 mois qui suivent.
• Utilisation en oncologie : la grossesse ne figure pas parmi les contre-indications listées pour l’indication oncologique ; voir la rubrique 4.6 du RCP pour l’utilisation pendant la grossesse dans cette indication.
• Allaitement : contre-indiqué.
• Fertilité : il a été rapporté que le méthotrexate altère la fertilité et provoque une oligospermie, des troubles menstruels et une aménorrhée pendant et peu après le traitement, en affectant la formation des spermatozoïdes et des ovules. Ces effets semblent réversibles après l’arrêt.

Surveillance et examens de sécurité

• Avant le début, ou la reprise après une interruption : numération formule sanguine complète avec plaquettes, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests de la fonction rénale. La tuberculose et les hépatites B et C sont exclues si cela est cliniquement indiqué.
• Pendant le traitement : les examens sont répétés chaque semaine pendant les deux premières semaines, puis toutes les deux semaines pendant un mois, puis, selon la numération des globules blancs et la stabilité du patient, au moins une fois par mois pendant les six mois suivants et au moins tous les trois mois ensuite. La surveillance est plus fréquente après une augmentation de dose, et les patients âgés nécessitent des intervalles courts.
• Ce qui est vérifié : la bouche et la gorge à la recherche de modifications des muqueuses, la numération sanguine, la fonction hépatique, la fonction rénale avec analyse d’urine, et les symptômes pulmonaires, avec des épreuves fonctionnelles respiratoires si nécessaire.
• Patients à risque plus élevé : une surveillance particulièrement stricte est nécessaire après une radiothérapie antérieure (en particulier du pelvis), en cas d’hématopoïèse altérée (par exemple après une chimiothérapie ou une radiothérapie antérieures), en cas de mauvais état général, à un âge avancé et chez les très jeunes enfants.

Moelle osseuse et infections

Le méthotrexate peut supprimer brutalement la formation des cellules sanguines, même à des doses apparemment sûres. Une baisse importante du nombre de globules blancs ou de plaquettes impose d’arrêter immédiatement le traitement et d’instaurer un traitement de soutien. Les patients doivent signaler tout signe d’infection. Des infections opportunistes, y compris la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (qui peut être mortelle), peuvent survenir, et elle doit être envisagée chez tout patient présentant des symptômes pulmonaires. Les infections chroniques inactives (zona, tuberculose, hépatite B ou C) peuvent être réactivées, ce qui impose une vigilance supplémentaire.

Foie

• Le traitement ne doit pas être débuté, ou doit être arrêté, lorsque les tests de la fonction hépatique, les tests non invasifs de fibrose hépatique ou la biopsie hépatique montrent des anomalies persistantes ou significatives.
• Des élévations des transaminases à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale surviennent de façon transitoire chez 13–20 % des patients. Une élévation persistante, ou une baisse de l’albumine sérique, peut signaler une toxicité hépatique sévère, et une réduction de la dose ou un arrêt doit être envisagé.
• Une fibrose et, plus rarement, une cirrhose peuvent se développer sans anomalie des tests hépatiques ; des méthodes non invasives d’évaluation du foie sont donc envisagées en plus des tests, et une biopsie au cas par cas. Les facteurs de risque comprennent une consommation importante d’alcool dans le passé, une élévation persistante des enzymes, une maladie hépatique, des antécédents familiaux de maladies hépatiques héréditaires, le diabète, l’obésité, une exposition antérieure à des médicaments ou des produits chimiques toxiques pour le foie, et un traitement prolongé.
• L’alcool doit être évité, et d’autres médicaments hépatotoxiques ne doivent pas être ajoutés sauf nécessité manifeste. Une prudence particulière est nécessaire en cas de diabète insulinodépendant, où une cirrhose s’est développée dans des cas isolés sans élévation des transaminases.

Reins et déshydratation

Le méthotrexate étant éliminé principalement par les reins, l’insuffisance rénale entraîne des taux plus élevés et peut provoquer des réactions sévères. La fonction rénale est vérifiée par des tests et une analyse d’urine, la dose est réduite si la créatinine sérique augmente, et le méthotrexate n’est pas administré en cas de clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. La surveillance est plus fréquente lorsqu’une insuffisance rénale est possible, par exemple chez les patients âgés ou avec des médicaments qui affectent l’élimination ou endommagent le rein (comme les AINS). La déshydratation due à des vomissements, une diarrhée ou une stomatite augmente la toxicité, et le traitement est interrompu jusqu’à sa résolution. Pour les doses modérément élevées et élevées, le traitement ne doit pas être débuté à un pH urinaire inférieur à 7,0, et l’alcalinisation des urines (pH de 6,8 ou plus) est vérifiée à plusieurs reprises pendant au moins les 24 premières heures.

Poumons

Une atteinte pulmonaire induite par le méthotrexate, telle qu’une pneumopathie ou une pneumonie interstitielle (souvent avec éosinophilie sanguine), peut survenir de façon aiguë à tout moment et à toute dose, y compris 7,5 mg par semaine. Elle n’est pas toujours complètement réversible et des décès ont été rapportés. Les signes d’alerte sont une toux sèche non productive, de la fièvre, un essoufflement ou un faible taux d’oxygène dans le sang. Les patients doivent contacter immédiatement leur médecin en cas de toux persistante ou d’essoufflement. Le traitement est arrêté et une infection et une tumeur sont exclues (y compris par une radiographie thoracique) ; des corticoïdes sont débutés si une atteinte pulmonaire due au méthotrexate est suspectée, et le méthotrexate n’est pas repris. Une hémorragie alvéolaire pulmonaire a également été rapportée dans l’utilisation rhumatologique. Une prudence particulière est nécessaire chez les patients ayant une fonction pulmonaire altérée.

Tube digestif

La diarrhée et la stomatite ulcéreuse peuvent être des signes de toxicité et imposent l’arrêt du traitement ; sinon, une entérite hémorragique et un décès par perforation intestinale peuvent survenir. Le traitement doit aussi être arrêté après des vomissements de sang, des selles noires ou du sang dans les selles.

Peau et soleil

Des réactions cutanées sévères, parfois mortelles, y compris la nécrolyse épidermique toxique et le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées après des doses uniques ou répétées, et une nécrose épidermique peut les simuler. Les patients doivent consulter immédiatement un médecin si des signes apparaissent ; le méthotrexate est arrêté sur-le-champ et n’est pas repris tant que ces réactions n’ont pas été exclues. Une photosensibilité (une réaction exagérée de coup de soleil) peut survenir : la lumière solaire intense et les rayons UV doivent être évités sauf indication médicale, et une protection solaire utilisée. La dermatite radique et les coups de soleil peuvent réapparaître (réactions de rappel), et les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver avec l’exposition aux UV et le méthotrexate.

Système nerveux

Une encéphalopathie et une leucoencéphalopathie sont survenues chez des patients cancéreux traités par le méthotrexate et ne peuvent pas être exclues dans les autres indications. Une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), qui peut être mortelle, a été rapportée, le plus souvent avec d’autres médicaments immunosuppresseurs ; elle doit être envisagée chez les patients immunodéprimés présentant des symptômes neurologiques nouveaux ou qui s’aggravent.

Système immunitaire, vaccins et lymphome

Le méthotrexate peut affaiblir la réponse à la vaccination et affecter les tests immunologiques, et les vaccins vivants ne doivent pas être administrés. Des lymphomes malins peuvent survenir avec le méthotrexate à faible dose ; le traitement est alors arrêté, et un traitement cytotoxique est instauré si le lymphome ne régresse pas spontanément.

Acide folique, acide folinique et vitamine B12

La toxicité aiguë du méthotrexate peut nécessiter un traitement par l’acide folinique. Dans la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis, les suppléments d’acide folique ou folinique peuvent réduire la toxicité, par exemple les symptômes digestifs, la stomatite, la chute des cheveux et l’élévation des enzymes hépatiques. Le taux de vitamine B12 doit être vérifié avant de commencer l’acide folique, en particulier chez les personnes de plus de 50 ans, car l’acide folique peut masquer une carence en B12. Les produits vitaminiques contenant de l’acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent réduire l’efficacité du méthotrexate.

Excipients

Jylamvo contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) et du parahydroxybenzoate d’éthyle (E214), qui peuvent provoquer des réactions allergiques, éventuellement retardées.

Effet sur la conduite

Le méthotrexate a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car de la fatigue, des vertiges ou de la somnolence peuvent survenir pendant le traitement.

Les produits à base de méthotrexate ne nécessitent pas de réfrigération.

• Solution buvable Jylamvo : ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C et garder le flacon bien fermé.
• Nordimet stylos et seringues préremplis : conserver en dessous de 25 °C, garder dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière, et ne pas congeler.
• Metoject seringues préremplies : conserver en dessous de 25 °C et garder dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
• Bertanel seringues préremplies : ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C, ne pas congeler, et garder dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Tenir tous les médicaments hors de la vue et de la portée des enfants.

• Solution buvable Jylamvo : 18 mois avant ouverture ; à utiliser dans les 3 mois suivant la première ouverture.
• Nordimet : 2 ans.
• Metoject : 30 mois.

Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l’emballage.

Sur prescription uniquement (Rx). Le méthotrexate doit être prescrit par des médecins expérimentés dans son utilisation et connaissant parfaitement ses risques ; Jylamvo est soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B). La solution buvable ainsi que les stylos et seringues préremplis sont pris ou injectés par le patient, ou administrés par un professionnel de santé ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance ; la première injection est effectuée sous surveillance médicale directe. Pour l’utilisation rhumatologique et dermatologique, l’ordonnance doit indiquer le jour de la semaine de la dose hebdomadaire et, pour la solution buvable, le volume prescrit en ml doit être vérifié, car la seringue doseuse est graduée en ml et non en mg. Pour ces utilisations non oncologiques, la grossesse doit être exclue avant le traitement et une contraception efficace utilisée pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose (3 mois pour les hommes). Les produits sont conservés en dessous de 25 °C et à l’abri de la lumière ; ils ne nécessitent pas de livraison en chaîne du froid.