Methotrexaat

Methotrexaat is een foliumzuurantagonist die als antimetaboliet tot de klasse van de cytotoxische werkzame stoffen behoort. Door competitieve remming van dihydrofolaatreductase remt het de DNA-synthese. Sterk prolifererend weefsel (maligne cellen, beenmerg, foetale cellen, huidepitheel en slijmvliezen) is over het algemeen gevoeliger voor dit effect.

Werkingsmechanisme

• Folaatantagonisme: methotrexaat remt competitief dihydrofolaatreductase, het enzym dat cellen voorziet van het gereduceerde folaat dat nodig is om nucleotiden op te bouwen, en blokkeert zo de DNA-synthese en de celdeling.
• Polyglutamaten: in cellen wordt methotrexaat door folylpolyglutamaatsynthetase omgezet in methotrexaatpolyglutamaten, die ook andere folaatafhankelijke enzymen van de nucleotidesynthese remmen (zoals thymidylaatsynthase en AICAR-transformylase). Ze hopen zich op in de lever, de nieren en de milt en kunnen weken of maanden worden vastgehouden; gamma-glutamylhydrolase zet ze weer om in methotrexaat.
• Kanker: de celproliferatie is in maligne tumoren meestal groter dan in normaal weefsel, zodat methotrexaat een aanhoudend effect op maligne groei kan uitoefenen zonder onomkeerbare schade aan normaal weefsel te veroorzaken.
• Psoriasis: de proliferatie van epitheelcellen is in psoriatische huid duidelijk verhoogd, wat het uitgangspunt is voor het gebruik bij ernstige, therapieresistente psoriasis en artritis psoriatica.
• Inflammatoire artritis: het is niet opgehelderd of het voordeel bij psoriasis, artritis psoriatica en chronische polyartritis voortkomt uit een ontstekingsremmende of immunosuppressieve werking, of deels uit een stijging van extracellulair adenosine op ontstoken plaatsen. Bij reumatoïde artritis remmen de polyglutamaten AICAR-transformylase, zodat adenosine zich buiten de cellen ophoopt en inwerkt op adenosinereceptoren om de ontsteking te dempen.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na orale doses is de gemiddelde biologische beschikbaarheid bij lage doses (7,5 tot 80 mg/m² lichaamsoppervlak) ongeveer 70%, maar deze varieert sterk tussen en binnen patiënten (25–100%). Piekserumspiegels treden op binnen 1–2 uur. De orale absorptie is verzadigbaar, zodat de biologische beschikbaarheid daalt bij orale doses boven ongeveer 25 mg. Wanneer een patiënt van orale naar subcutane toediening overstapt, kan een dosisverlaging nodig zijn, omdat de orale biologische beschikbaarheid variabel is. Bij kinderen met juveniele idiopathische artritis was de orale biologische beschikbaarheid groter op een nuchtere maag.
• Distributie: ongeveer 50% is gebonden aan serumeiwitten en het distributievolume bij steady state is ongeveer 1 l/kg. Na distributie hoopt het zich voornamelijk op in de lever, de nieren en de milt als polyglutamaten. Het passeert de placentabarrière bij ratten en apen.
• Metabolisme: ongeveer 10% van een dosis wordt in de lever gemetaboliseerd; de belangrijkste metaboliet is 7-hydroxymethotrexaat.
• Eliminatie: het wordt grotendeels onveranderd door de nieren uitgescheiden via glomerulaire filtratie en actieve secretie in de proximale tubulus. Ongeveer 5–20% van het methotrexaat en 1–5% van het 7-hydroxymethotrexaat wordt in de gal uitgescheiden, met een duidelijke enterohepatische kringloop. De gemiddelde terminale halfwaardetijd is 6–7 uur, met grote variatie (3–17 uur).
• Speciale populaties: de eliminatie is duidelijk vertraagd bij nierfunctiestoornis. Bij patiënten met vochtophopingen zoals pleuravocht of ascites (een derde distributiecompartiment) kan de halfwaardetijd tot viermaal zo lang worden. Het effect van leverfunctiestoornis op de eliminatie is niet bekend. Bij kinderen met juveniele idiopathische artritis nam de blootstelling toe met de leeftijd en was die lager dan bij volwassenen.

De indicaties verschillen enigszins per product. Elke indicatie wordt hieronder vermeld bij het product waarvan de SmPC haar noemt (Jylamvo en Nordimet zijn centraal goedgekeurd; Metoject en Bertanel zijn goedgekeurd in Spanje).

Reumatologische, dermatologische en darmaandoeningen (laaggedoseerd gebruik, eenmaal per week)

• Reumatoïde artritis: actieve reumatoïde artritis bij volwassenen.
• Juveniele idiopathische artritis (JIA): polyarticulaire vormen van actieve, ernstige JIA wanneer de respons op niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) ontoereikend was. De SmPC van Jylamvo omvat adolescenten en kinderen van 3 jaar en ouder.
• Psoriasis en artritis psoriatica: in de SmPC’s van Jylamvo, Metoject en Bertanel ernstige, therapieresistente, invaliderende psoriasis die onvoldoende reageert op andere behandelvormen zoals fototherapie, PUVA-therapie (psoraleen en ultraviolet A) en retinoïden, en ernstige artritis psoriatica bij volwassenen. In de SmPC van Nordimet matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen die in aanmerking komen voor systemische therapie, en ernstige artritis psoriatica bij volwassenen.
• Ziekte van Crohn (alleen injecties): Nordimet is geïndiceerd voor het opwekken van remissie bij matige steroïdafhankelijke ziekte van Crohn bij volwassenen, in combinatie met corticosteroïden, en voor het in stand houden van remissie, als monotherapie, bij patiënten die op methotrexaat hebben gereageerd. De Spaanse SmPC van Metoject noemt lichte tot matige ziekte van Crohn, alleen of met corticosteroïden, bij volwassenen die refractair zijn voor of intolerant zijn voor thiopurines.

Oncologie

• Acute lymfatische leukemie (ALL): onderhoudsbehandeling bij volwassenen, adolescenten en kinderen van 3 jaar en ouder (Jylamvo).
• Andere nationaal goedgekeurde methotrexaatgeneesmiddelen worden ook in de oncologie gebruikt, bijvoorbeeld bij lymfoom, osteosarcoom en borstkanker, volgens de indicaties van hun eigen nationale SmPC’s. Die hoger gedoseerde schema’s worden op deze pagina niet behandeld.

• Overgevoeligheid voor methotrexaat of voor een van de hulpstoffen.
• Leverfunctiestoornis met bilirubine boven 5 mg/dl (85,5 µmol/l).
• Alcoholmisbruik.
• Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring beneden 30 ml/min). De Spaanse SmPC van Bertanel hanteert een strengere grens van beneden 60 ml/min.
• Reeds bestaande bloedaandoeningen zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, trombocytopenie of significante anemie.
• Immunodeficiëntie.
• Ernstige, acute of chronische infecties zoals tuberculose en hiv.
• Stomatitis, ulcera in de mondholte en bekende actieve gastro-intestinale ulcera.
• Borstvoeding.
• Gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins.
• Zwangerschap, bij alle niet-oncologische toepassingen (reumatologische, dermatologische en darmaandoeningen).

De incidentie en de ernst van de bijwerkingen hangen af van de dosis en de frequentie van toediening, maar ernstige reacties kunnen ook bij lage doses optreden, daarom is nauwlettende controle essentieel. De meest voorkomende zijn maag-darmstoornissen en afwijkende leverwaarden. De onderstaande frequenties volgen de SmPC’s van de injecties (Nordimet en Metoject) en de veiligheidssamenvatting die alle SmPC’s gemeen hebben; de SmPC van de Jylamvo orale oplossing rangschikt zijn tabel anders.

Zeer vaak (≥1/10): maag-darmstoornissen (stomatitis, dyspepsie, buikpijn, misselijkheid, verlies van eetlust) en afwijkende leverfunctietests (verhoogd alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase, bilirubine en alkalische fosfatase).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): leukopenie, anemie, trombocytopenie; hoofdpijn, vermoeidheid, slaperigheid; pneumonie, interstitiële alveolitis of pneumonitis (vaak met eosinofilie); zweren in de mond, diarree; huiduitslag (exantheem), erytheem, pruritus.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): faryngitis; pancytopenie; uitlokking van diabetes mellitus; depressie, verwardheid; duizeligheid.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): infecties (waaronder reactivering van inactieve chronische infecties), sepsis, conjunctivitis; allergische reacties, anafylactische shock, hypogammaglobulinemie; stemmingsveranderingen; visusstoornissen; pericarditis, pericardiale effusie, pericardtamponade; hypotensie, trombo-embolische voorvallen.

Zeer zelden (<1/10.000): lymfoom, lymfoproliferatieve aandoeningen; agranulocytose, ernstige beenmergdepressie; pijn, spierzwakte, paresthesie of hypo-esthesie, veranderde smaak (metaalsmaak), convulsies, meningisme, acute aseptische meningitis, verlamming; verminderd gezichtsvermogen, retinopathie.

Niet bekend: eosinofilie; encefalopathie of leuko-encefalopathie.

De volledige SmPC-tabellen vermelden verdere reacties, waaronder effecten op huid, nieren, lever en voortplantingsstelsel. De ernstigste reacties zijn beenmergsuppressie, longtoxiciteit, levertoxiciteit, nierentoxiciteit, toxiciteit voor het zenuwstelsel, trombo-embolische voorvallen, anafylactische shock en het syndroom van Stevens-Johnson. Opportunistische infecties, waaronder pneumonie door Pneumocystis jirovecii, kunnen fataal zijn. Bij kankerbehandeling zijn de belangrijkste dosisbeperkende effecten beenmergsuppressie en mucositis: mucositis verschijnt over het algemeen ongeveer 3 tot 7 dagen na een dosis, met een daling van witte bloedcellen en bloedplaatjes enkele dagen later, en beide herstellen gewoonlijk binnen 14 tot 28 dagen als de eliminatie normaal is. De meeste reacties zijn omkeerbaar als ze vroeg worden ontdekt; de dosis wordt dan verlaagd of de behandeling gestaakt.

Methotrexaat wordt voornamelijk door de nieren geklaard en is toxisch voor het beenmerg en de lever, dus geneesmiddelen die de klaring verlagen of bij die toxiciteiten optellen, vragen om bijzondere zorg.

• NSAID’s en salicylaten: ze kunnen de methotrexaatspiegels en de toxiciteit verhogen, vooral bij verminderde nierfunctie en wanneer ze binnen 24 uur na elkaar worden gegeven. Als ze worden gecombineerd, moeten het bloedbeeld en de nierfunctie worden gecontroleerd. Bij reumatoïde artritis kunnen NSAID’s onder nauwlettend medisch toezicht worden voortgezet met laaggedoseerd methotrexaat, maar de combinatie wordt niet aanbevolen wanneer risicofactoren zoals een lichte nierfunctiestoornis aanwezig zijn.
• Andere hepatotoxische geneesmiddelen (leflunomide, azathioprine, sulfasalazine, retinoïden zoals acitretine en etretinaat): let goed op verhoogde levertoxiciteit. Met leflunomide kunnen pancytopenie en levertoxiciteit ook vaker voorkomen.
• Alcohol: vermijden. Regelmatig alcoholgebruik samen met andere hepatotoxische geneesmiddelen vergroot de kans op leverreacties.
• Andere voor het bloed toxische geneesmiddelen vergroten de kans op ernstige bloedtoxiciteit. Metamizol kan optellen bij het hematotoxische effect van methotrexaat, vooral bij oudere patiënten, en de combinatie moet worden vermeden.
• Lachgas: het versterkt het effect van methotrexaat op het folaatmetabolisme en veroorzaakt ernstige, onvoorspelbare beenmergsuppressie en stomatitis. Vermijd de combinatie.
• Orale antibiotica (tetracyclines, chlooramfenicol, niet-absorbeerbare breedspectrumantibiotica): ze kunnen de enterohepatische kringloop van methotrexaat verstoren.
• Foliumzuur- en folinezuurproducten: vitaminepreparaten die deze bevatten kunnen de werkzaamheid van methotrexaat verminderen, hoewel foliumzuursuppletie deel uitmaakt van het wekelijkse schema (zie Toediening en dosering).
• Levende vaccins: gecontra-indiceerd. Methotrexaat kan ook de respons op andere vaccins verzwakken.
• Andere geneesmiddelen: van probenecide, penicillines, sulfonamiden, sulfamethoxazol/trimethoprim (co-trimoxazol) en protonpompremmers is bekend dat ze de klaring van methotrexaat verlagen of bij de toxiciteit ervan optellen. De SmPC moet worden geraadpleegd en de voorschrijver moet worden verteld over elk gebruikt geneesmiddel, ook die zonder recept.
• Voedsel en drank: de orale oplossing kan met of zonder voedsel worden ingenomen. DrugBank raadt daarnaast aan alcohol te vermijden, cafeïne te beperken (die de werkzaamheid kan verminderen) en voorzichtig te zijn met sint-janskruid, en vermeldt dat melk en zuivelproducten de absorptie kunnen verminderen.

Methotrexaat moet worden voorgeschreven en gecontroleerd door artsen met ervaring in het gebruik ervan en met volledig inzicht in de risico’s. De twee belangrijkste toepassingen zijn verschillende schema’s en mogen nooit door elkaar worden gehaald: de laaggedoseerde, wekelijkse behandeling van artritis, psoriasis en de ziekte van Crohn, en kankerbehandeling (onderhoudsbehandeling van acute lymfatische leukemie) volgens een protocol dat door een oncologisch specialist is vastgesteld. Deze pagina beschrijft de orale oplossing (Jylamvo) en de injecties (Nordimet, Metoject, Bertanel). Methotrexaat is in sommige lidstaten ook nationaal goedgekeurd in andere vormen, bijvoorbeeld tabletten. Hun sterktes en instructies staan in de nationale SmPC, en de eenmaal-per-week-regel voor reumatologisch en dermatologisch gebruik geldt op dezelfde manier voor hen.

Eenmaal-per-week-regel (reumatologisch, dermatologisch gebruik en gebruik bij de ziekte van Crohn)

• Alleen eenmaal per week, nooit dagelijks. Doseringsfouten kunnen leiden tot ernstige bijwerkingen, waaronder overlijden.
• De voorschrijver zorgt ervoor dat de patiënt of verzorger een wekelijks schema kan volgen en noteert de dag van inname op het recept. Voor elke dosis wordt een vaste dag van de week gekozen.
• De wekelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 25 mg (12,5 ml van de orale oplossing). Doses boven 20 mg (10 ml) per week gaan gepaard met een aanzienlijke toename van de toxiciteit, vooral beenmergdepressie.
• Bij de orale oplossing wordt aanvullend foliumzuur 5 mg tweemaal per week gegeven (niet op de dag van methotrexaat). Bij de injecties kan foliumzuur of folinezuur worden overwogen volgens de actuele richtlijnen.

Orale oplossing (Jylamvo): reumatologische en dermatologische doses

De oplossing bevat 2 mg methotrexaat per ml. De doseerspuit is in ml gemarkeerd, niet in mg, dus het recept moet het juiste volume vermelden (7,5 mg is 3,75 ml).

• Reumatoïde artritis (volwassenen): begin met 7,5 mg (3,75 ml) eenmaal per week. Afhankelijk van de ziekteactiviteit en de verdraagbaarheid verhogen met 2,5 mg (1,25 ml) per week. Een respons wordt verwacht na ongeveer 4–8 weken. Zodra het gewenste effect is bereikt, geleidelijk verlagen tot de laagste werkzame onderhoudsdosis; de symptomen kunnen na het stoppen terugkeren.
• Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis: 10–15 mg/m² lichaamsoppervlak per week (5–7,5 ml/m²); in therapieresistente gevallen tot 20 mg/m² per week (10 ml/m²), met frequentere controle. Deze patiënten moeten altijd worden doorverwezen naar een reumatologische afdeling die gespecialiseerd is in kinderen en adolescenten.
• Ernstige psoriasis en artritis psoriatica (volwassenen): een testdosis van 2,5–5 mg (1,25–2,5 ml) wordt een week vóór de start gegeven, en de behandeling begint als de laboratoriumtests een week later normaal zijn. De startdosis is 7,5 mg (3,75 ml) eenmaal per week, geleidelijk verhoogd maar in het algemeen niet boven 25 mg per week; de gebruikelijke dosis is 10–25 mg (5–12,5 ml) eenmaal per week. Een respons wordt over het algemeen verwacht na ongeveer 4–8 weken, waarna de dosis geleidelijk wordt verlaagd tot de laagste werkzame onderhoudsdosis.
• Deze aandoeningen vragen om langdurige behandeling.

Orale oplossing (Jylamvo): oncologie, onderhoudsbehandeling van ALL

• Laaggedoseerd methotrexaat wordt gebruikt als onderhoudsbehandeling van ALL bij kinderen van 3 jaar en ouder, adolescenten en volwassenen, binnen complexe protocollen samen met andere cytostatische geneesmiddelen. De behandeling volgt de actuele behandelprotocollen.
• Algemeen aanvaarde enkelvoudige doses zijn 20–40 mg/m² lichaamsoppervlak (10–20 ml/m²). Wanneer methotrexaat wordt gecombineerd met chemotherapieschema’s, houdt de dosis rekening met overlappende toxiciteit van de andere geneesmiddelen. Hogere doses worden parenteraal gegeven.
• Doses zijn doorgaans gebaseerd op het lichaamsoppervlak, en onderhoudsbehandeling is langdurig. Bij kinderen wordt methotrexaat met voorzichtigheid gebruikt en volgt het de momenteel gepubliceerde pediatrische protocollen.
• Het hierboven genoemde wekelijkse maximum van 25 mg hoort bij het reumatologische en dermatologische schema; oncologische doses worden bepaald door het protocol, niet door die grens.
• Hooggedoseerde schema’s die bij andere vormen van kanker worden gebruikt, zijn gespecialiseerde protocollen en worden hier niet beschreven.

Injecties (voorgevulde pennen en spuiten)

• Nordimet (subcutaan): alleen eenmaal per week gebruikt. De eerste injectie wordt gegeven onder direct medisch toezicht, en patiënten moeten worden getraind in de injectietechniek voordat ze zichzelf injecteren. Bij reumatoïde artritis begint men met 7,5 mg eenmaal per week subcutaan; de dosis kan worden verhoogd afhankelijk van de ziekteactiviteit en de verdraagbaarheid, in het algemeen niet boven 25 mg per week (doses boven 20 mg per week brengen aanzienlijk meer toxiciteit met zich mee, vooral beenmergsuppressie). Een respons wordt verwacht na ongeveer 4–8 weken, en de dosis wordt daarna geleidelijk verlaagd tot de laagste werkzame onderhoudsdosis. Bij plaque psoriasis en artritis psoriatica wordt een week vóór de start een testdosis van 5–10 mg subcutaan gegeven om idiosyncratische reacties op te sporen, daarna 7,5 mg eenmaal per week, geleidelijk verhoogd en in het algemeen niet boven 25 mg per week. De dosering bij juveniele idiopathische artritis en de ziekte van Crohn staat in rubriek 4.2 van de SmPC van Nordimet.
• Metoject (Spanje): eenmaal per week subcutaan gegeven. Zorgverleners geven de injectie gewoonlijk; in geselecteerde gevallen kan de arts het aan de patiënt overlaten, die getraind moet zijn, en de eerste injectie wordt gegeven onder direct medisch toezicht. Een vaste dag van de week wordt aanbevolen. Bij reumatoïde artritis 7,5 mg eenmaal per week, verhoogd met 2,5 mg per week afhankelijk van de ziekteactiviteit en de verdraagbaarheid, in het algemeen niet boven 25 mg per week.
• Bertanel (Spanje): eenmaal per week als subcutane, intramusculaire of intraveneuze injectie, met de toedieningsdag op het recept vermeld. Zorgverleners geven het gewoonlijk; zelfinjectie na gedetailleerde instructie is in sommige gevallen mogelijk, met de eerste injectie onder direct medisch toezicht. Bij reumatoïde artritis wordt een parenterale testdosis een week vóór de start aanbevolen, daarna 7,5 mg eenmaal per week, verhoogd met 2,5 mg per week. De gemiddelde wekelijkse dosis is 15–20 mg, en 25 mg per week mag niet worden overschreden.

Dosisaanpassingen en speciale populaties

• Nierfunctiestoornis (reumatoïde artritis, juveniele artritis, psoriasis, artritis psoriatica; voor oncologie gelden ook de gepubliceerde protocollen): creatinineklaring boven 60 ml/min, volledige dosis; 30–59 ml/min, 50% van de dosis; beneden 30 ml/min mag methotrexaat niet worden gegeven.
• Leverfunctiestoornis: alleen met de grootste voorzichtigheid gebruiken, zo al, bij aanzienlijke bestaande of eerdere leverziekte, vooral alcoholgerelateerde; gecontra-indiceerd als bilirubine boven 5 mg/dl (85,5 µmol/l) ligt.
• Ouderen (65 jaar en ouder): overweeg een lagere dosis vanwege verminderde lever- en nierfunctie en lage folaatreserves, en let nauwlettend op vroege tekenen van toxiciteit.
• Vochtophopingen (pleuravocht, ascites): de halfwaardetijd kan viermaal zo lang worden, dus de dosis moet mogelijk worden verlaagd en soms de behandeling worden gestaakt, per geval beslist. Effusies en ascites moeten worden gedraineerd voordat de behandeling begint.
• Kinderen: doses zijn gebaseerd op het lichaamsoppervlak. Gebruik beneden de leeftijd van 3 jaar wordt niet aanbevolen wegens onvoldoende gegevens.
• Orale route werkt niet: als de orale oplossing niet werkzaam is, is overstappen op intramusculair of subcutaan methotrexaat aangewezen; dit wordt ook aanbevolen wanneer de orale absorptie ontoereikend is of de orale vorm slecht wordt verdragen.

Wijze van toediening

• Orale oplossing: alleen voor oraal gebruik, met of zonder voedsel. Ze is klaar voor gebruik; slik haar door met wat water om eventuele resten uit de mond te spoelen. Meet de dosis af met de meegeleverde orale doseerspuit van 10 ml.
• Injecties: subcutaan (Bertanel ook intramusculair of intraveneus), zoals hierboven beschreven.

Vergeten dosis

De SmPC van Jylamvo geeft geen regel voor een vergeten dosis. Omdat het schema wekelijks is, moet de patiënt de voorschrijver of apotheker vragen wat te doen, in plaats van extra doses in te nemen om in te halen.

Dosering eenmaal per week: risico op fatale fouten

Patiënten met reumatologische of dermatologische aandoeningen moet ondubbelzinnig worden verteld dat de behandeling eenmaal per week wordt ingenomen en niet dagelijks. Onjuist gebruik kan ernstige en zelfs fatale bijwerkingen veroorzaken, dus medisch personeel en patiënten moeten duidelijk worden geïnstrueerd, en patiënten moeten het wekelijkse schema kunnen volgen. Patiënten moeten hun arts onmiddellijk op de hoogte brengen als er een symptoom van overdosering optreedt. Veiligheidsmaatregelen op EU-niveau voegden in 2019 waarschuwingen over eenmaal-per-week-gebruik toe aan de verpakkingen van methotrexaatgeneesmiddelen. Bij de orale oplossing staat de schaal van de spuit in ml, niet in mg, dus het voorgeschreven volume moet worden gecontroleerd.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

Voorwaarde voor gebruik bij reumatologische, dermatologische en darmaandoeningen: zwangerschap moet worden uitgesloten voordat de behandeling begint, en tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis moet doeltreffende anticonceptie worden gebruikt.

• Zwangerschap: gecontra-indiceerd bij niet-oncologische toepassingen. Methotrexaat veroorzaakt bij de mens embryotoxiciteit, miskraam en foetale misvormingen.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden: ze moeten voor de start worden geïnformeerd over het risico op misvormingen, en een bestaande zwangerschap moet met zekerheid worden uitgesloten, bijvoorbeeld met een zwangerschapstest. De tests worden tijdens de behandeling herhaald naargelang de klinische behoefte (bijvoorbeeld na elke onderbreking van de anticonceptie). Vrouwen mogen tijdens de behandeling niet zwanger worden.
• Mannen: het is niet bekend of methotrexaat in sperma aanwezig is, en het is genotoxisch in dierstudies. Beperkt klinisch bewijs wijst niet op een hoger risico op misvormingen of miskraam na vaderlijke blootstelling aan laaggedoseerd methotrexaat (beneden 30 mg per week); voor hogere doses zijn onvoldoende gegevens. Uit voorzorg moeten seksueel actieve mannen of hun vrouwelijke partners tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na het stoppen betrouwbare anticonceptie gebruiken, en mannen mogen tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden daarna geen sperma doneren.
• Oncologisch gebruik: zwangerschap staat niet bij de vermelde contra-indicaties voor de oncologische indicatie; zie rubriek 4.6 van de SmPC voor gebruik tijdens de zwangerschap bij deze indicatie.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd.
• Vruchtbaarheid: er is gemeld dat methotrexaat de vruchtbaarheid vermindert en oligospermie, menstruatiestoornissen en amenorroe veroorzaakt tijdens en kort na de behandeling, waarbij de vorming van zaadcellen en eicellen wordt beïnvloed. Deze effecten lijken omkeerbaar na het stoppen.

Controle en veiligheidstests

• Voor de start, of bij herstart na een pauze: volledig bloedbeeld met differentiatie en bloedplaatjes, leverenzymen, bilirubine, serumalbumine, thoraxfoto en nierfunctietests. Tuberculose en hepatitis B en C worden uitgesloten als dat klinisch aangewezen is.
• Tijdens de behandeling: de tests worden de eerste twee weken wekelijks herhaald, daarna een maand lang om de twee weken, vervolgens, afhankelijk van het aantal witte bloedcellen en de stabiliteit van de patiënt, ten minste maandelijks gedurende de volgende zes maanden en daarna ten minste elke drie maanden. De controle is frequenter na een dosisverhoging, en oudere patiënten hebben korte intervallen nodig.
• Wat wordt gecontroleerd: de mond en keel op veranderingen van het slijmvlies, het bloedbeeld, de leverfunctie, de nierfunctie met urineonderzoek, en longsymptomen, zo nodig met longfunctietests.
• Patiënten met een hoger risico: bijzonder strikte controle is nodig na eerdere radiotherapie (vooral van het bekken), bij verstoorde bloedvorming (bijvoorbeeld na eerdere chemotherapie of radiotherapie), bij een slechte algemene toestand, op hoge leeftijd en bij zeer jonge kinderen.

Beenmerg en infecties

Methotrexaat kan de bloedvorming abrupt onderdrukken, zelfs bij ogenschijnlijk veilige doses. Een ernstige daling van het aantal witte bloedcellen of bloedplaatjes betekent dat de behandeling onmiddellijk wordt gestaakt en ondersteunende behandeling wordt gegeven. Patiënten moeten elk teken van infectie melden. Opportunistische infecties, waaronder pneumonie door Pneumocystis jirovecii (die fataal kan zijn), kunnen optreden, en hieraan moet worden gedacht bij elke patiënt met longsymptomen. Inactieve chronische infecties (herpes zoster, tuberculose, hepatitis B of C) kunnen opnieuw actief worden, dus extra voorzichtigheid is geboden.

Lever

• De behandeling mag niet worden gestart, of moet worden gestaakt, wanneer leverfunctietests, niet-invasieve tests op leverfibrose of leverbiopsie aanhoudende of significante afwijkingen laten zien.
• Stijgingen van de transaminasen tot twee- of driemaal de bovengrens van normaal komen tijdelijk voor bij 13–20% van de patiënten. Een aanhoudende stijging, of een daling van het serumalbumine, kan wijzen op ernstige levertoxiciteit, en een dosisverlaging of staken moet worden overwogen.
• Fibrose en, zeldzamer, cirrose kunnen zich ontwikkelen zonder afwijkende leverwaarden, dus naast de tests worden niet-invasieve methoden om de lever te beoordelen overwogen, en per individu een biopsie. Risicofactoren zijn zwaar alcoholgebruik in het verleden, aanhoudende enzymverhoging, leverziekte, een familiegeschiedenis van erfelijke leveraandoeningen, diabetes, obesitas, eerdere blootstelling aan levertoxische geneesmiddelen of chemicaliën, en langdurige behandeling.
• Alcohol moet worden vermeden en andere hepatotoxische geneesmiddelen mogen niet worden toegevoegd tenzij duidelijk noodzakelijk. Extra zorg is nodig bij insulineafhankelijke diabetes, waarbij in enkele gevallen cirrose is ontstaan zonder verhoogde transaminasen.

Nieren en uitdroging

Omdat methotrexaat voornamelijk door de nieren wordt geklaard, leidt een nierfunctiestoornis tot hogere spiegels en kan zij ernstige reacties veroorzaken. De nierfunctie wordt gecontroleerd met tests en urineonderzoek, de dosis wordt verlaagd als het serumcreatinine stijgt, en methotrexaat wordt niet gegeven bij een creatinineklaring beneden 30 ml/min. De controle is frequenter waar een nierfunctiestoornis mogelijk is, bijvoorbeeld bij oudere patiënten of bij geneesmiddelen die de eliminatie beïnvloeden of de nier beschadigen (zoals NSAID’s). Uitdroging door braken, diarree of stomatitis verhoogt de toxiciteit, en de behandeling wordt gestaakt totdat deze is verholpen. Bij matig hoge en hoge doses mag de behandeling niet worden gestart bij een urine-pH beneden 7,0, en de alkalisering van de urine (pH van 6,8 of meer) wordt herhaaldelijk gecontroleerd gedurende ten minste de eerste 24 uur.

Longen

Door methotrexaat veroorzaakte longziekte, zoals pneumonitis of interstitiële pneumonie (vaak met eosinofilie in het bloed), kan acuut optreden op elk moment en bij elke dosis, ook bij 7,5 mg per week. Ze is niet altijd volledig omkeerbaar en er zijn sterfgevallen gemeld. Waarschuwingssignalen zijn een droge, niet-productieve hoest, koorts, kortademigheid of een laag zuurstofgehalte in het bloed. Patiënten moeten onmiddellijk contact opnemen met hun arts bij aanhoudende hoest of kortademigheid. De behandeling wordt gestaakt en infectie en tumor worden uitgesloten (waaronder een thoraxfoto); corticosteroïden worden gestart als methotrexaatlongziekte wordt vermoed, en methotrexaat wordt niet opnieuw gestart. Pulmonale alveolaire bloeding is ook gemeld bij reumatologisch gebruik. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verminderde longfunctie.

Spijsverteringskanaal

Diarree en ulceratieve stomatitis kunnen tekenen van toxiciteit zijn en vereisen het staken van de behandeling; anders kunnen hemorragische enteritis en overlijden door darmperforatie optreden. De behandeling moet ook worden gestaakt na bloed braken, zwarte ontlasting of bloed in de ontlasting.

Huid en zon

Ernstige, soms fatale huidreacties, waaronder toxische epidermale necrolyse en het syndroom van Stevens-Johnson, zijn gemeld na enkele of herhaalde doses, en epidermale necrose kan hierop lijken. Patiënten moeten onmiddellijk medische hulp zoeken als er tekenen verschijnen; methotrexaat wordt onmiddellijk gestaakt en niet opnieuw gestart tenzij deze reacties zijn uitgesloten. Fotosensitiviteit (een overdreven zonnebrandreactie) kan optreden: intens zonlicht en uv-stralen moeten worden vermeden tenzij medisch aangewezen, en zonbescherming moet worden gebruikt. Stralingsdermatitis en zonnebrand kunnen terugkomen (recall-reacties), en psoriatische laesies kunnen verergeren door uv-blootstelling en methotrexaat.

Zenuwstelsel

Encefalopathie en leuko-encefalopathie zijn opgetreden bij kankerpatiënten die met methotrexaat werden behandeld en kunnen bij andere indicaties niet worden uitgesloten. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), die fataal kan zijn, is gemeld, meestal met andere immunosuppressieve geneesmiddelen; hieraan moet worden gedacht bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem met nieuwe of verergerende neurologische symptomen.

Immuunsysteem, vaccins en lymfoom

Methotrexaat kan de respons op vaccinatie verzwakken en immunologische tests beïnvloeden, en levende vaccins mogen niet worden gegeven. Maligne lymfomen kunnen optreden bij laaggedoseerd methotrexaat; de behandeling wordt dan gestaakt, en cytotoxische behandeling wordt gestart als het lymfoom niet vanzelf verdwijnt.

Foliumzuur, folinezuur en vitamine B12

Acute methotrexaattoxiciteit kan behandeling met folinezuur vereisen. Bij reumatoïde artritis en psoriasis kunnen foliumzuur- of folinezuursupplementen de toxiciteit verminderen, zoals spijsverteringsklachten, stomatitis, haaruitval en verhoogde leverenzymen. De vitamine B12-spiegel moet worden gecontroleerd voordat met foliumzuur wordt begonnen, vooral bij mensen boven 50, omdat foliumzuur een B12-tekort kan maskeren. Vitaminepreparaten die foliumzuur, folinezuur of hun derivaten bevatten, kunnen de werkzaamheid van methotrexaat verminderen.

Hulpstoffen

Jylamvo bevat natriummethylparahydroxybenzoaat (E219) en ethylparahydroxybenzoaat (E214), die allergische reacties kunnen veroorzaken, mogelijk vertraagd.

Effect op het rijden

Methotrexaat heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, omdat tijdens de behandeling vermoeidheid, duizeligheid of slaperigheid kunnen optreden.

Methotrexaatproducten hoeven niet in de koelkast te worden bewaard.

• Jylamvo orale oplossing: niet bewaren boven 25 °C en de fles goed gesloten houden.
• Nordimet voorgevulde pennen en spuiten: bewaren beneden 25 °C, in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht, en niet in de vriezer bewaren.
• Metoject voorgevulde spuiten: bewaren beneden 25 °C en in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
• Bertanel voorgevulde spuiten: niet bewaren boven 25 °C, niet in de vriezer bewaren, en in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Houd alle geneesmiddelen buiten het zicht en bereik van kinderen.

• Jylamvo orale oplossing: 18 maanden ongeopend; gebruiken binnen 3 maanden na het eerste openen.
• Nordimet: 2 jaar.
• Metoject: 30 maanden.

Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat vermeld.

Uitsluitend op recept (Rx). Methotrexaat moet worden voorgeschreven door artsen met ervaring in het gebruik ervan en met volledig inzicht in de risico’s; Jylamvo is onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B). De orale oplossing en de voorgevulde pennen en spuiten worden door de patiënt ingenomen of geïnjecteerd, of door een zorgverlener toegediend, daarom worden ze op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek; de eerste injectie wordt gegeven onder direct medisch toezicht. Bij reumatologisch en dermatologisch gebruik moet het recept de weekdag van de wekelijkse dosis vermelden, en bij de orale oplossing moet het voorgeschreven volume in ml worden gecontroleerd, omdat de doseerspuit in ml is gemarkeerd en niet in mg. Bij deze niet-oncologische toepassingen moet vóór de behandeling zwangerschap worden uitgesloten en moet tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis (3 maanden voor mannen) doeltreffende anticonceptie worden gebruikt. De producten worden beneden 25 °C en beschermd tegen licht bewaard; ze hebben geen levering met koudeketen nodig.