Метотрексат

Метотрексат — антагонист фолиевой кислоты, который как антиметаболит относится к классу цитотоксических активных веществ. Конкурентно ингибируя дигидрофолатредуктазу, он подавляет синтез ДНК. Ткани с высокой пролиферативной активностью (злокачественные клетки, костный мозг, клетки плода, эпителий кожи и слизистые оболочки), как правило, более чувствительны к этому эффекту.

Механизм действия

• Антагонизм по отношению к фолатам: метотрексат конкурентно ингибирует дигидрофолатредуктазу — фермент, который обеспечивает клетки восстановленным фолатом, необходимым для построения нуклеотидов, и тем самым блокирует синтез ДНК и деление клеток.
• Полиглутаматы: внутри клеток метотрексат превращается фолилполиглутаматсинтазой в полиглутаматы метотрексата, которые также ингибируют другие фолатзависимые ферменты синтеза нуклеотидов (такие как тимидилатсинтаза и AICAR-трансформилаза). Они накапливаются в печени, почках и селезёнке и могут удерживаться в течение недель или месяцев; гамма-глутамилгидролаза превращает их обратно в метотрексат.
• Онкологические заболевания: пролиферация клеток в злокачественных опухолях обычно выше, чем в нормальных тканях, поэтому метотрексат может оказывать устойчивое действие на злокачественный рост, не вызывая необратимого повреждения нормальных тканей.
• Псориаз: пролиферация эпителиальных клеток в псориатической коже заметно повышена, что и служит отправной точкой для его применения при тяжёлом, резистентном к лечению псориазе и псориатическом артрите.
• Воспалительный артрит: не выяснено, обусловлена ли польза при псориазе, псориатическом артрите и хроническом полиартрите противовоспалительным или иммуносупрессивным действием либо отчасти повышением внеклеточного аденозина в очагах воспаления. При ревматоидном артрите полиглутаматы ингибируют AICAR-трансформилазу, поэтому аденозин накапливается вне клеток и действует на аденозиновые рецепторы, ослабляя воспаление.

Фармакокинетика

• Всасывание: после приёма внутрь средняя биодоступность составляет около 70 % при низких дозах (от 7,5 до 80 мг/м² площади поверхности тела), но она широко варьирует между пациентами и у одного и того же пациента (25–100 %). Максимальные концентрации в сыворотке достигаются в течение 1–2 часов. Всасывание при приёме внутрь насыщаемо, поэтому биодоступность снижается при пероральных дозах выше примерно 25 мг. Когда пациент переходит с приёма внутрь на подкожное введение, может потребоваться снижение дозы, поскольку биодоступность при приёме внутрь непостоянна. У детей с ювенильным идиопатическим артритом биодоступность при приёме внутрь была выше натощак.
• Распределение: около 50 % связывается с белками сыворотки, а объём распределения в равновесном состоянии составляет около 1 л/кг. После распределения он накапливается главным образом в печени, почках и селезёнке в виде полиглутаматов. У крыс и обезьян он проникает через плацентарный барьер.
• Метаболизм: около 10 % дозы метаболизируется в печени; основной метаболит — 7-гидроксиметотрексат.
• Выведение: в основном выводится почками в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальных канальцах. Около 5–20 % метотрексата и 1–5 % 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью с выраженной энтерогепатической циркуляцией. Средний терминальный период полувыведения составляет 6–7 часов при значительных колебаниях (3–17 часов).
• Особые группы пациентов: выведение заметно замедляется при почечной недостаточности. У пациентов со скоплением жидкости, например при плевральном выпоте или асците (третье пространство распределения), период полувыведения может увеличиваться до четырёх раз. Влияние печёночной недостаточности на выведение неизвестно. У детей с ювенильным идиопатическим артритом экспозиция возрастала с возрастом и была ниже, чем у взрослых.

Показания несколько различаются у разных препаратов. Каждое из них приведено ниже вместе с препаратом, в SmPC которого оно указано (Jylamvo и Nordimet разрешены по централизованной процедуре; Metoject и Bertanel разрешены в Испании).

Ревматологические, дерматологические заболевания и заболевания кишечника (применение в низких дозах один раз в неделю)

• Ревматоидный артрит: активный ревматоидный артрит у взрослых.
• Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА): полиартикулярные формы активного тяжёлого ЮИА при недостаточном ответе на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). SmPC препарата Jylamvo охватывает подростков и детей в возрасте 3 лет и старше.
• Псориаз и псориатический артрит: в SmPC препаратов Jylamvo, Metoject и Bertanel — тяжёлый, резистентный к лечению, приводящий к инвалидизации псориаз, недостаточно отвечающий на другие виды лечения, такие как фототерапия, ПУВА-терапия (псорален и ультрафиолет А) и ретиноиды, и тяжёлый псориатический артрит у взрослых. В SmPC препарата Nordimet — бляшечный псориаз средней тяжести и тяжёлый у взрослых, которым показана системная терапия, и тяжёлый псориатический артрит у взрослых.
• Болезнь Крона (только инъекции): Nordimet показан для индукции ремиссии при среднетяжёлой стероидзависимой болезни Крона у взрослых в сочетании с кортикостероидами и для поддержания ремиссии в режиме монотерапии у пациентов, ответивших на метотрексат. В испанском SmPC препарата Metoject указана болезнь Крона лёгкой и средней тяжести, в монотерапии или с кортикостероидами, у взрослых с резистентностью или непереносимостью тиопуринов.

Онкология

• Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ): поддерживающее лечение у взрослых, подростков и детей в возрасте 3 лет и старше (Jylamvo).
• Другие метотрексатсодержащие лекарственные препараты, разрешённые на национальном уровне, также применяются в онкологии, например при лимфоме, остеосаркоме и раке молочной железы, в соответствии с показаниями их собственных национальных SmPC. Эти режимы с более высокими дозами на этой странице не рассматриваются.

• Гиперчувствительность к метотрексату или к любому из вспомогательных веществ.
• Печёночная недостаточность с уровнем билирубина выше 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).
• Злоупотребление алкоголем.
• Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин). В испанском SmPC препарата Bertanel установлен более строгий предел — ниже 60 мл/мин.
• Ранее существовавшие нарушения крови, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или значительная анемия.
• Иммунодефицит.
• Тяжёлые острые или хронические инфекции, такие как туберкулёз и ВИЧ.
• Стоматит, язвы полости рта и известные активные язвы желудочно-кишечного тракта.
• Грудное вскармливание.
• Одновременная вакцинация живыми вакцинами.
• Беременность — при всех неонкологических видах применения (ревматологические, дерматологические заболевания и заболевания кишечника).

Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы и частоты введения, однако серьёзные реакции могут возникать даже при низких дозах, поэтому необходим тщательный мониторинг. Наиболее частыми являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и отклонения в печёночных пробах. Приведённые ниже частоты соответствуют SmPC инъекционных препаратов (Nordimet и Metoject) и сводке по безопасности, общей для всех SmPC; в SmPC раствора для приёма внутрь Jylamvo таблица составлена иначе.

Очень частые (≥1/10): нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, диспепсия, боль в животе, тошнота, потеря аппетита) и отклонения в печёночных пробах (повышение аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, билирубина и щелочной фосфатазы).

Частые (≥1/100 до <1/10): лейкопения, анемия, тромбоцитопения; головная боль, утомляемость, сонливость; пневмония, интерстициальный альвеолит или пневмонит (часто с эозинофилией); язвы во рту, диарея; сыпь (экзантема), эритема, зуд.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): фарингит; панцитопения; провоцирование сахарного диабета; депрессия, спутанность сознания; головокружение.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): инфекции (включая реактивацию неактивных хронических инфекций), сепсис, конъюнктивит; аллергические реакции, анафилактический шок, гипогаммаглобулинемия; изменения настроения; нарушения зрения; перикардит, перикардиальный выпот, тампонада перикарда; артериальная гипотензия, тромбоэмболические события.

Очень редкие (<1/10 000): лимфома, лимфопролиферативные заболевания; агранулоцитоз, тяжёлое угнетение костного мозга; боль, мышечная астения, парестезия или гипестезия, изменение вкуса (металлический привкус), судороги, менингизм, острый асептический менингит, паралич; ухудшение зрения, ретинопатия.

Частота неизвестна: эозинофилия; энцефалопатия или лейкоэнцефалопатия.

В полных таблицах SmPC перечислены и другие реакции, в том числе влияние на кожу, почки, печень и репродуктивную систему. К наиболее серьёзным реакциям относятся угнетение костного мозга, лёгочная токсичность, токсическое действие на печень, токсическое действие на почки, токсическое действие на нервную систему, тромбоэмболические события, анафилактический шок и синдром Стивенса — Джонсона. Оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii, могут закончиться смертью. При лечении рака основными дозолимитирующими эффектами являются угнетение костного мозга и мукозит: мукозит обычно появляется примерно через 3–7 дней после приёма дозы, а снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов — несколькими днями позже, и оба явления, как правило, проходят в течение 14–28 дней при нормальном выведении. Большинство реакций обратимы, если их выявить рано; тогда дозу снижают или лечение прекращают.

Метотрексат выводится главным образом почками и токсичен для костного мозга и печени, поэтому лекарственные препараты, которые снижают его клиренс или усиливают эти токсические эффекты, требуют особой осторожности.

• НПВП и салицилаты: они могут повышать уровни метотрексата и его токсичность, особенно при нарушенной функции почек и при введении с интервалом менее 24 часов. При их сочетании следует контролировать общий анализ крови и функцию почек. При ревматоидном артрите НПВП можно продолжать вместе с метотрексатом в низких дозах под тщательным медицинским наблюдением, но сочетание не рекомендуется при наличии факторов риска, таких как лёгкая почечная недостаточность.
• Другие гепатотоксичные препараты (лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды, такие как ацитретин и этретинат): внимательно следить за усилением токсического действия на печень. При сочетании с лефлуномидом панцитопения и токсическое действие на печень также могут встречаться чаще.
• Алкоголь: избегать. Регулярное употребление алкоголя вместе с другими гепатотоксичными препаратами повышает вероятность реакций со стороны печени.
• Другие препараты, токсичные для крови, повышают вероятность тяжёлого токсического действия на кровь. Метамизол может усиливать гематотоксическое действие метотрексата, особенно у пожилых пациентов, и этого сочетания следует избегать.
• Закись азота: усиливает действие метотрексата на обмен фолатов, вызывая тяжёлое, непредсказуемое угнетение костного мозга и стоматит. Избегать этого сочетания.
• Антибиотики для приёма внутрь (тетрациклины, хлорамфеникол, неабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия): они могут нарушать энтерогепатическую циркуляцию метотрексата.
• Препараты фолиевой и фолиниевой кислоты: витаминные препараты, содержащие их, могут снижать эффективность метотрексата, хотя приём фолиевой кислоты входит в еженедельный режим (см. раздел «Применение и дозировка»).
• Живые вакцины: противопоказаны. Метотрексат может также ослаблять ответ на другие вакцины.
• Другие препараты: известно, что пробенецид, пенициллины, сульфаниламиды, сульфаметоксазол/триметоприм (ко-тримоксазол) и ингибиторы протонной помпы снижают клиренс метотрексата или усиливают его токсичность. Следует сверяться с SmPC и сообщать назначающему врачу обо всех применяемых препаратах, включая отпускаемые без рецепта.
• Пища и напитки: раствор для приёма внутрь можно принимать независимо от приёма пищи. DrugBank также советует избегать алкоголя, ограничивать кофеин (который может снижать эффективность) и соблюдать осторожность со зверобоем, а также отмечает, что молоко и молочные продукты могут снижать всасывание.

Метотрексат должен назначаться и контролироваться врачами, имеющими опыт его применения и полностью понимающими его риски. Два основных вида его применения — это разные режимы, которые ни в коем случае нельзя путать: лечение артрита, псориаза и болезни Крона в низких дозах один раз в неделю и лечение рака (поддерживающая терапия острого лимфобластного лейкоза) по протоколу, установленному специалистом-онкологом. На этой странице описаны раствор для приёма внутрь (Jylamvo) и инъекции (Nordimet, Metoject, Bertanel). В некоторых государствах-членах метотрексат разрешён на национальном уровне и в других формах, например в таблетках. Их дозировки и инструкции приведены в национальном SmPC, и правило однократного приёма в неделю при ревматологическом и дерматологическом применении распространяется на них так же.

Правило одного приёма в неделю (применение при ревматологических и дерматологических заболеваниях и болезни Крона)

• Только один раз в неделю, никогда не ежедневно. Ошибки дозирования могут приводить к серьёзным нежелательным реакциям, включая смерть.
• Назначающий врач убеждается, что пациент или лицо, осуществляющее уход, способны соблюдать еженедельный режим, и указывает день приёма в рецепте. Для каждой дозы выбирается постоянный день недели.
• Еженедельная доза не должна превышать 25 мг (12,5 мл раствора для приёма внутрь). Дозы выше 20 мг (10 мл) в неделю связаны с существенным ростом токсичности, прежде всего угнетения костного мозга.
• При применении раствора для приёма внутрь дополнительно назначают фолиевую кислоту 5 мг дважды в неделю (не в день приёма метотрексата). При инъекциях можно рассматривать назначение фолиевой или фолиниевой кислоты в соответствии с действующими рекомендациями.

Раствор для приёма внутрь (Jylamvo): дозы при ревматологических и дерматологических заболеваниях

Раствор содержит 2 мг метотрексата на мл. Дозирующий шприц размечен в мл, а не в мг, поэтому в рецепте необходимо указывать правильный объём (7,5 мг — это 3,75 мл).

• Ревматоидный артрит (взрослые): начинать с 7,5 мг (3,75 мл) один раз в неделю. В зависимости от активности заболевания и переносимости увеличивать на 2,5 мг (1,25 мл) в неделю. Ответ ожидается примерно через 4–8 недель. После достижения желаемого эффекта дозу постепенно снижают до наименьшей эффективной поддерживающей дозы; после прекращения лечения симптомы могут вернуться.
• Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит: 10–15 мг/м² площади поверхности тела в неделю (5–7,5 мл/м²); в случаях, не поддающихся терапии, — до 20 мг/м² в неделю (10 мл/м²) при более частом мониторинге. Таких пациентов всегда следует направлять в ревматологическое отделение, специализирующееся на детях и подростках.
• Тяжёлый псориаз и псориатический артрит (взрослые): тестовую дозу 2,5–5 мг (1,25–2,5 мл) вводят за неделю до начала лечения, и лечение начинают, если лабораторные показатели через неделю в норме. Начальная доза составляет 7,5 мг (3,75 мл) один раз в неделю, её постепенно увеличивают, но, как правило, не выше 25 мг в неделю; обычная доза — 10–25 мг (5–12,5 мл) один раз в неделю. Ответ, как правило, ожидается примерно через 4–8 недель, после чего дозу постепенно снижают до наименьшей эффективной поддерживающей дозы.
• Эти заболевания требуют длительного лечения.

Раствор для приёма внутрь (Jylamvo): онкология, поддерживающее лечение ОЛЛ

• Метотрексат в низких дозах применяется для поддерживающего лечения ОЛЛ у детей в возрасте 3 лет и старше, подростков и взрослых в составе сложных протоколов вместе с другими цитостатическими препаратами. Лечение проводится в соответствии с действующими протоколами терапии.
• Общепринятые разовые дозы составляют 20–40 мг/м² площади поверхности тела (10–20 мл/м²). При сочетании метотрексата с режимами химиотерапии доза учитывает перекрывающуюся токсичность других препаратов. Более высокие дозы вводят парентерально.
• Дозы обычно рассчитывают исходя из площади поверхности тела, а поддерживающее лечение является длительным. У детей метотрексат применяют с осторожностью, следуя опубликованным в настоящее время педиатрическим протоколам.
• Приведённый выше недельный предел в 25 мг относится к ревматологическому и дерматологическому режиму; онкологические дозы определяются протоколом, а не этим пределом.
• Режимы с высокими дозами, применяемые при других видах рака, являются специализированными протоколами и здесь не описываются.

Инъекции (предварительно заполненные шприц-ручки и шприцы)

• Nordimet (подкожно): применяется только один раз в неделю. Первую инъекцию делают под непосредственным наблюдением врача, а пациентов необходимо обучить технике инъекции, прежде чем они начнут вводить препарат самостоятельно. При ревматоидном артрите начинают с 7,5 мг один раз в неделю подкожно; дозу можно увеличивать в зависимости от активности заболевания и переносимости, как правило, не выше 25 мг в неделю (дозы выше 20 мг в неделю сопровождаются значительно более высокой токсичностью, особенно угнетением костного мозга). Ответ ожидается примерно через 4–8 недель, после чего дозу постепенно снижают до наименьшей эффективной поддерживающей дозы. При бляшечном псориазе и псориатическом артрите за неделю до начала лечения подкожно вводят тестовую дозу 5–10 мг для выявления идиосинкразических реакций, затем 7,5 мг один раз в неделю, постепенно увеличивая, как правило, не выше 25 мг в неделю. Дозирование при ювенильном идиопатическом артрите и болезни Крона изложено в разделе 4.2 SmPC препарата Nordimet.
• Metoject (Испания): вводится подкожно один раз в неделю. Инъекцию, как правило, делают медицинские работники; в отдельных случаях врач может доверить её пациенту, которого необходимо обучить, а первую инъекцию делают под непосредственным наблюдением врача. Рекомендуется постоянный день недели. При ревматоидном артрите — 7,5 мг один раз в неделю, с увеличением на 2,5 мг в неделю в зависимости от активности заболевания и переносимости, как правило, не выше 25 мг в неделю.
• Bertanel (Испания): один раз в неделю в виде подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции, с указанием дня введения в рецепте. Его, как правило, вводят медицинские работники; самостоятельное введение после подробного инструктажа возможно в отдельных случаях, при этом первую инъекцию делают под непосредственным наблюдением врача. При ревматоидном артрите за неделю до начала лечения рекомендуется парентеральная тестовая доза, затем 7,5 мг один раз в неделю с увеличением на 2,5 мг в неделю. Средняя недельная доза составляет 15–20 мг, и превышать 25 мг в неделю нельзя.

Коррекция дозы и особые группы пациентов

• Почечная недостаточность (ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориаз, псориатический артрит; в онкологии также действуют опубликованные протоколы): клиренс креатинина выше 60 мл/мин — полная доза; 30–59 мл/мин — 50 % дозы; ниже 30 мл/мин метотрексат вводить нельзя.
• Печёночная недостаточность: применять только с величайшей осторожностью, если вообще применять, при значительном существующем или перенесённом заболевании печени, особенно алкогольном; противопоказан при уровне билирубина выше 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).
• Пожилые пациенты (65 лет и старше): следует рассмотреть более низкую дозу из-за сниженной функции печени и почек и низких запасов фолатов, а также внимательно следить за ранними признаками токсичности.
• Скопления жидкости (плевральный выпот, асцит): период полувыведения может увеличиваться в четыре раза, поэтому может потребоваться снижение дозы, а иногда и прекращение лечения, что решается в каждом случае индивидуально. Выпоты и асцит следует дренировать до начала лечения.
• Дети: дозы рассчитывают исходя из площади поверхности тела. Применение в возрасте младше 3 лет не рекомендуется из-за недостаточности данных.
• Приём внутрь неэффективен: если раствор для приёма внутрь неэффективен, показан переход на внутримышечное или подкожное введение метотрексата; это рекомендуется и при недостаточном всасывании в желудочно-кишечном тракте или плохой переносимости пероральной формы.

Способ применения

• Раствор для приёма внутрь: только для приёма внутрь, независимо от приёма пищи. Он готов к применению; его следует проглотить, запив небольшим количеством воды, чтобы смыть остатки из полости рта. Дозу отмеряют прилагаемым пероральным дозирующим шприцем на 10 мл.
• Инъекции: подкожно (Bertanel также внутримышечно или внутривенно), как описано выше.

Пропущенная доза

В SmPC препарата Jylamvo нет правила на случай пропущенной дозы. Поскольку режим еженедельный, пациенту следует спросить назначающего врача или фармацевта, что делать, а не принимать дополнительные дозы, чтобы наверстать пропущенное.

Дозирование один раз в неделю: риск смертельных ошибок

Пациентам с ревматологическими или дерматологическими заболеваниями необходимо недвусмысленно объяснить, что лечение принимается один раз в неделю, а не ежедневно. Неправильное применение может вызвать тяжёлые и даже смертельные нежелательные реакции, поэтому медицинский персонал и пациенты должны получить чёткие указания, а пациенты должны быть способны соблюдать еженедельный график. Пациентам следует немедленно сообщить врачу, если появится любой симптом передозировки. Меры безопасности на уровне ЕС в 2019 году добавили на упаковки метотрексатсодержащих препаратов предупреждения о приёме один раз в неделю. При применении раствора для приёма внутрь шкала шприца размечена в мл, а не в мг, поэтому назначенный объём необходимо проверять.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

Условие для применения при ревматологических, дерматологических заболеваниях и заболеваниях кишечника: до начала лечения необходимо исключить беременность, а во время лечения и не менее 6 месяцев после последней дозы необходимо использовать эффективную контрацепцию.

• Беременность: противопоказан при неонкологических видах применения. Метотрексат вызывает у человека эмбриотоксичность, выкидыш и пороки развития плода.
• Женщины, которые могут забеременеть: до начала лечения их необходимо предупредить о риске пороков развития, а имеющуюся беременность необходимо достоверно исключить, например с помощью теста на беременность. Тесты повторяют во время лечения по клиническим показаниям (например, после любого перерыва в контрацепции). Женщины не должны беременеть во время лечения.
• Мужчины: неизвестно, присутствует ли метотрексат в сперме, а в исследованиях на животных он обладает генотоксичностью. Ограниченные клинические данные не указывают на повышенный риск пороков развития или выкидыша после отцовского воздействия метотрексата в низких дозах (менее 30 мг в неделю); для более высоких доз данных недостаточно. В качестве меры предосторожности сексуально активные мужчины или их партнёрши должны использовать надёжную контрацепцию во время лечения и не менее 3 месяцев после его прекращения, а мужчинам не следует сдавать сперму во время лечения и в течение 3 месяцев после него.
• Применение в онкологии: беременность не входит в перечень противопоказаний при онкологическом показании; о применении при беременности по этому показанию см. раздел 4.6 SmPC.
• Грудное вскармливание: противопоказано.
• Фертильность: сообщалось, что метотрексат ухудшает фертильность и вызывает олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время лечения и вскоре после него, влияя на образование сперматозоидов и яйцеклеток. Эти эффекты, по-видимому, обратимы после прекращения лечения.

Мониторинг и проверки безопасности

• До начала лечения или при возобновлении после перерыва: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами, печёночные ферменты, билирубин, сывороточный альбумин, рентгенография грудной клетки и тесты функции почек. Туберкулёз, а также гепатиты B и C исключают, если это клинически показано.
• Во время лечения: исследования повторяют еженедельно в течение первых двух недель, затем каждые две недели в течение месяца, затем, в зависимости от числа лейкоцитов и стабильности состояния пациента, не реже одного раза в месяц в течение следующих шести месяцев и не реже одного раза в три месяца после этого. После повышения дозы мониторинг проводят чаще, а пожилым пациентам нужны короткие интервалы.
• Что проверяют: полость рта и горло на предмет изменений слизистых оболочек, показатели крови, функцию печени, функцию почек с анализом мочи и лёгочные симптомы, при необходимости с исследованием функции лёгких.
• Пациенты с повышенным риском: особенно строгий мониторинг необходим после ранее проведённой лучевой терапии (особенно области таза), при нарушенном кроветворении (например, после ранее проведённой химиотерапии или лучевой терапии), при плохом общем состоянии, в пожилом возрасте и у детей раннего возраста.

Костный мозг и инфекции

Метотрексат может внезапно подавлять кроветворение даже при дозах, которые кажутся безопасными. Выраженное снижение числа лейкоцитов или тромбоцитов означает, что лечение немедленно прекращают и назначают поддерживающую терапию. Пациентам следует сообщать о любых признаках инфекции. Могут возникать оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii (которая может закончиться смертью), и о ней следует помнить у любого пациента с лёгочными симптомами. Неактивные хронические инфекции (опоясывающий герпес, туберкулёз, гепатит B или C) могут реактивироваться, поэтому необходима особая осторожность.

Печень

• Лечение не следует начинать, а если оно начато — его следует прекратить, если печёночные пробы, неинвазивные тесты на фиброз печени или биопсия печени показывают стойкие или значительные отклонения.
• Повышение трансаминаз в два–три раза выше верхней границы нормы временно возникает у 13–20 % пациентов. Стойкое повышение или снижение сывороточного альбумина может указывать на тяжёлое токсическое действие на печень, и следует рассмотреть снижение дозы или прекращение лечения.
• Фиброз и, реже, цирроз могут развиваться без отклонений в печёночных пробах, поэтому наряду с анализами рассматриваются неинвазивные методы оценки печени, а в индивидуальных случаях — биопсия. К факторам риска относятся значительное употребление алкоголя в прошлом, стойкое повышение ферментов, заболевание печени, наличие в семейном анамнезе наследственных заболеваний печени, сахарный диабет, ожирение, предшествующее воздействие гепатотоксичных препаратов или химических веществ и длительное лечение.
• Следует избегать алкоголя и не добавлять другие гепатотоксичные препараты без явной необходимости. Особая осторожность требуется при инсулинозависимом сахарном диабете, при котором в единичных случаях цирроз развивался без повышения трансаминаз.

Почки и обезвоживание

Поскольку метотрексат выводится главным образом почками, почечная недостаточность приводит к более высоким уровням препарата и может вызвать тяжёлые реакции. Функцию почек проверяют с помощью анализов и исследования мочи, дозу снижают при повышении креатинина в сыворотке, а при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин метотрексат не вводят. Мониторинг проводят чаще там, где возможна почечная недостаточность, например у пожилых пациентов или при приёме препаратов, влияющих на выведение или повреждающих почки (таких как НПВП). Обезвоживание из-за рвоты, диареи или стоматита усиливает токсичность, и лечение прекращают до его устранения. При умеренно высоких и высоких дозах лечение не следует начинать при pH мочи ниже 7,0, а ощелачивание мочи (pH 6,8 или выше) проверяют неоднократно, по меньшей мере в течение первых 24 часов.

Лёгкие

Вызванное метотрексатом заболевание лёгких, такое как пневмонит или интерстициальная пневмония (часто с эозинофилией крови), может возникнуть остро в любое время и при любой дозе, включая 7,5 мг в неделю. Оно не всегда полностью обратимо, были сообщения о смертельных исходах. Предупреждающими признаками являются сухой непродуктивный кашель, лихорадка, одышка или низкое содержание кислорода в крови. При стойком кашле или одышке пациентам следует немедленно обратиться к врачу. Лечение прекращают, исключают инфекцию и опухоль (включая рентгенографию грудной клетки); при подозрении на заболевание лёгких, вызванное метотрексатом, назначают кортикостероиды, а метотрексат больше не возобновляют. При ревматологическом применении сообщалось также о лёгочном альвеолярном кровотечении. У пациентов с нарушенной функцией лёгких необходима особая осторожность.

Пищеварительный тракт

Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсичности и требуют прекращения лечения; в противном случае могут развиться геморрагический энтерит и смерть от перфорации кишечника. Лечение необходимо также прекратить после рвоты кровью, чёрного стула или крови в стуле.

Кожа и солнце

После однократных или повторных доз сообщалось о тяжёлых, иногда смертельных кожных реакциях, включая токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса — Джонсона, и их может имитировать эпидермальный некроз. При появлении признаков пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью; метотрексат немедленно отменяют и не возобновляют, пока эти реакции не исключены. Может возникнуть фоточувствительность (чрезмерная реакция в виде солнечного ожога): следует избегать интенсивного солнечного света и УФ-лучей, если только они не показаны по медицинским причинам, и использовать солнцезащитные средства. Лучевой дерматит и солнечный ожог могут появиться вновь (реакции «рецидива»), а псориатические очаги могут ухудшаться при воздействии УФ-излучения и метотрексата.

Нервная система

Энцефалопатия и лейкоэнцефалопатия наблюдались у онкологических пациентов, получавших метотрексат, и не могут быть исключены при других показаниях. Сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая может закончиться смертью, в основном при сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами; о ней следует помнить у пациентов с подавленным иммунитетом при появлении новых или ухудшении имеющихся неврологических симптомов.

Иммунная система, вакцины и лимфома

Метотрексат может ослаблять ответ на вакцинацию и влиять на иммунологические тесты, поэтому живые вакцины вводить нельзя. При применении метотрексата в низких дозах могут возникать злокачественные лимфомы; в этом случае лечение прекращают и начинают цитотоксическую терапию, если лимфома не регрессирует самостоятельно.

Фолиевая кислота, фолиниевая кислота и витамин B12

Острая токсичность метотрексата может потребовать лечения фолиниевой кислотой. При ревматоидном артрите и псориазе добавки фолиевой или фолиниевой кислоты могут снижать токсичность, например проявления со стороны пищеварительного тракта, стоматит, выпадение волос и повышение печёночных ферментов. Уровень витамина B12 следует проверить до начала приёма фолиевой кислоты, особенно у людей старше 50 лет, поскольку фолиевая кислота может маскировать дефицит B12. Витаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту, фолиниевую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Вспомогательные вещества

Jylamvo содержит метилпарагидроксибензоат натрия (E219) и этилпарагидроксибензоат (E214), которые могут вызывать аллергические реакции, возможно замедленного типа.

Влияние на управление транспортными средствами

Метотрексат умеренно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, поскольку во время лечения могут возникать утомляемость, головокружение или сонливость.

Препараты метотрексата не требуют хранения в холодильнике.

• Jylamvo, раствор для приёма внутрь: не хранить при температуре выше 25 °C и держать флакон плотно закрытым.
• Nordimet, предварительно заполненные шприц-ручки и шприцы: хранить при температуре ниже 25 °C, держать в наружной картонной упаковке для защиты от света и не замораживать.
• Metoject, предварительно заполненные шприцы: хранить при температуре ниже 25 °C и держать в наружной упаковке для защиты от света.
• Bertanel, предварительно заполненные шприцы: не хранить при температуре выше 25 °C, не замораживать и держать в оригинальной упаковке для защиты от света.

Все лекарственные препараты следует хранить в местах, не видимых и недоступных для детей.

• Jylamvo, раствор для приёма внутрь: 18 месяцев в невскрытом виде; использовать в течение 3 месяцев после первого вскрытия.
• Nordimet: 2 года.
• Metoject: 30 месяцев.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx). Метотрексат должен назначаться врачами, имеющими опыт его применения и полностью понимающими его риски; Jylamvo подлежит ограниченному медицинскому назначению (Приложение II B). Раствор для приёма внутрь и предварительно заполненные шприц-ручки и шприцы пациент принимает или вводит себе сам либо их вводит медицинский работник, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту; первую инъекцию делают под непосредственным наблюдением врача. При ревматологическом и дерматологическом применении в рецепте следует указывать день недели еженедельной дозы, а для раствора для приёма внутрь необходимо проверять назначенный объём в мл, поскольку дозирующий шприц размечен в мл, а не в мг. При таких неонкологических видах применения до лечения необходимо исключить беременность, а во время лечения и не менее 6 месяцев после последней дозы (3 месяца для мужчин) использовать эффективную контрацепцию. Препараты хранят при температуре ниже 25 °C и защищают от света; доставка с соблюдением холодовой цепи им не требуется.