Metotrexato

Il metotrexato è un antagonista dell’acido folico che, come antimetabolita, appartiene alla classe delle sostanze attive citotossiche. Per inibizione competitiva della diidrofolato reduttasi, inibisce la sintesi del DNA. I tessuti ad alta proliferazione (cellule maligne, midollo osseo, cellule fetali, epitelio cutaneo e mucose) sono generalmente più sensibili a questo effetto.

Meccanismo d’azione

• Antagonismo dei folati: il metotrexato inibisce in modo competitivo la diidrofolato reduttasi, l’enzima che fornisce alle cellule il folato ridotto necessario per costruire i nucleotidi, e quindi blocca la sintesi del DNA e la divisione cellulare.
• Poliglutammati: all’interno delle cellule il metotrexato viene convertito dalla folilpoliglutammato sintetasi in poliglutammati del metotrexato, che inibiscono anche altri enzimi folato-dipendenti della sintesi dei nucleotidi (come la timidilato sintasi e l’AICAR trasformilasi). Si accumulano nel fegato, nei reni e nella milza e possono essere trattenuti per settimane o mesi; la gamma-glutamil idrolasi li riconverte in metotrexato.
• Cancro: la proliferazione cellulare è in genere maggiore nei tumori maligni che nei tessuti normali, per cui il metotrexato può esercitare un effetto prolungato sulla crescita maligna senza causare danni irreversibili ai tessuti normali.
• Psoriasi: la proliferazione delle cellule epiteliali è notevolmente aumentata nella cute psoriasica, il che rappresenta il punto di partenza per il suo impiego nella psoriasi grave resistente al trattamento e nell’artrite psoriasica.
• Artrite infiammatoria: non è stato chiarito se il beneficio nella psoriasi, nell’artrite psoriasica e nella poliartrite cronica derivi da un’azione antinfiammatoria o immunosoppressiva, o in parte da un aumento dell’adenosina extracellulare nei siti infiammati. Nell’artrite reumatoide i poliglutammati inibiscono l’AICAR trasformilasi, per cui l’adenosina si accumula all’esterno delle cellule e agisce sui recettori dell’adenosina attenuando l’infiammazione.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo dosi orali la biodisponibilità media è di circa il 70% a basse dosi (da 7,5 a 80 mg/m² di superficie corporea), ma varia ampiamente tra i pazienti e nello stesso paziente (25–100%). Le concentrazioni sieriche di picco si raggiungono entro 1–2 ore. L’assorbimento orale è saturabile, per cui la biodisponibilità diminuisce con dosi orali superiori a circa 25 mg. Quando un paziente passa dalla via orale a quella sottocutanea, può essere necessaria una riduzione della dose perché la biodisponibilità orale è variabile. Nei bambini con artrite idiopatica giovanile la biodisponibilità orale era maggiore a digiuno.
• Distribuzione: circa il 50% è legato alle proteine seriche e il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 1 l/kg. Dopo la distribuzione si accumula principalmente nel fegato, nei reni e nella milza sotto forma di poliglutammati. Attraversa la barriera placentare nei ratti e nelle scimmie.
• Metabolismo: circa il 10% di una dose è metabolizzato nel fegato; il principale metabolita è il 7-idrossimetotrexato.
• Eliminazione: viene escreto per lo più immodificato dai reni attraverso filtrazione glomerulare e secrezione attiva nel tubulo prossimale. Circa il 5–20% del metotrexato e l’1–5% del 7-idrossimetotrexato è escreto nella bile, con marcato circolo enteroepatico. L’emivita terminale media è di 6–7 ore, con ampia variabilità (3–17 ore).
• Popolazioni speciali: l’eliminazione è marcatamente ritardata nell’insufficienza renale. Nei pazienti con raccolte di liquido come versamento pleurico o ascite (un terzo compartimento di distribuzione), l’emivita può prolungarsi fino a quattro volte. L’effetto dell’insufficienza epatica sull’eliminazione non è noto. Nei bambini con artrite idiopatica giovanile l’esposizione è aumentata con l’età ed è stata inferiore a quella degli adulti.

Le indicazioni differiscono leggermente tra i prodotti. Ciascuna è elencata di seguito con il prodotto il cui RCP la riporta (Jylamvo e Nordimet sono autorizzati con procedura centralizzata; Metoject e Bertanel sono autorizzati in Spagna).

Malattie reumatologiche, dermatologiche e intestinali (uso a basse dosi, una volta alla settimana)

• Artrite reumatoide: artrite reumatoide attiva negli adulti.
• Artrite idiopatica giovanile (AIG): forme poliarticolari di AIG attiva e grave quando la risposta ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) è stata inadeguata. L’RCP di Jylamvo comprende adolescenti e bambini di età pari o superiore a 3 anni.
• Psoriasi e artrite psoriasica: negli RCP di Jylamvo, Metoject e Bertanel, psoriasi grave, refrattaria al trattamento e invalidante che non risponde in modo sufficiente ad altre forme di trattamento come la fototerapia, la terapia PUVA (psoralene e raggi ultravioletti A) e i retinoidi, e artrite psoriasica grave negli adulti. Nell’RCP di Nordimet, psoriasi a placche da moderata a grave negli adulti candidati alla terapia sistemica, e artrite psoriasica grave negli adulti.
• Malattia di Crohn (solo iniezioni): Nordimet è indicato per l’induzione della remissione nella malattia di Crohn moderata steroido-dipendente negli adulti, in associazione con corticosteroidi, e per il mantenimento della remissione, in monoterapia, nei pazienti che hanno risposto al metotrexato. L’RCP spagnolo di Metoject riporta la malattia di Crohn da lieve a moderata, da sola o con corticosteroidi, negli adulti refrattari o intolleranti alle tiopurine.

Oncologia

• Leucemia linfoblastica acuta (LLA): trattamento di mantenimento negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età pari o superiore a 3 anni (Jylamvo).
• Anche altri medicinali a base di metotrexato autorizzati a livello nazionale sono utilizzati in oncologia, ad esempio nel linfoma, nell’osteosarcoma e nel carcinoma mammario, secondo le indicazioni dei rispettivi RCP nazionali. Questi regimi a dosi più alte non sono trattati in questa pagina.

• Ipersensibilità al metotrexato o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Insufficienza epatica con bilirubina superiore a 5 mg/dl (85,5 µmol/l).
• Abuso di alcol.
• Insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). L’RCP spagnolo di Bertanel fissa un limite più rigoroso, inferiore a 60 ml/min.
• Disturbi ematologici preesistenti come ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa.
• Immunodeficienza.
• Infezioni gravi, acute o croniche, come la tubercolosi e l’HIV.
• Stomatite, ulcere del cavo orale e ulcere gastrointestinali attive note.
• Allattamento.
• Vaccinazione concomitante con vaccini vivi.
• Gravidanza, in tutti gli impieghi non oncologici (malattie reumatologiche, dermatologiche e intestinali).

L’incidenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dalla dose e dalla frequenza di somministrazione, ma reazioni gravi possono verificarsi anche a basse dosi, per cui un monitoraggio attento è essenziale. I più frequenti sono i disturbi gastrointestinali e i test epatici anomali. Le frequenze riportate di seguito seguono gli RCP delle iniezioni (Nordimet e Metoject) e il riepilogo di sicurezza comune a tutti gli RCP; l’RCP della soluzione orale Jylamvo dispone la propria tabella in modo diverso.

Molto comuni (≥1/10): disturbi gastrointestinali (stomatite, dispepsia, dolore addominale, nausea, perdita di appetito) e test di funzionalità epatica anomali (aumento di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, bilirubina e fosfatasi alcalina).

Comuni (≥1/100, <1/10): leucopenia, anemia, trombocitopenia; cefalea, stanchezza, sonnolenza; polmonite, alveolite interstiziale o pneumonite (spesso con eosinofilia); ulcere orali, diarrea; eruzione cutanea (esantema), eritema, prurito.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): faringite; pancitopenia; scatenamento del diabete mellito; depressione, confusione; capogiro.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): infezioni (inclusa la riattivazione di infezioni croniche inattive), sepsi, congiuntivite; reazioni allergiche, shock anafilattico, ipogammaglobulinemia; alterazioni dell’umore; disturbi visivi; pericardite, versamento pericardico, tamponamento pericardico; ipotensione, eventi tromboembolici.

Molto rari (<1/10.000): linfoma, disturbi linfoproliferativi; agranulocitosi, grave depressione del midollo osseo; dolore, astenia muscolare, parestesia o ipoestesia, alterazione del gusto (sapore metallico), convulsioni, meningismo, meningite asettica acuta, paralisi; compromissione della vista, retinopatia.

Non nota: eosinofilia; encefalopatia o leucoencefalopatia.

Le tabelle complete dell’RCP elencano ulteriori reazioni, tra cui effetti sulla cute, sui reni, sul fegato e sull’apparato riproduttivo. Le reazioni più gravi sono la soppressione del midollo osseo, la tossicità polmonare, la tossicità epatica, la tossicità renale, la tossicità del sistema nervoso, gli eventi tromboembolici, lo shock anafilattico e la sindrome di Stevens-Johnson. Le infezioni opportunistiche, inclusa la polmonite da Pneumocystis jirovecii, possono essere fatali. Nel trattamento del cancro, i principali effetti limitanti la dose sono la soppressione del midollo osseo e la mucosite: la mucosite compare in genere circa 3–7 giorni dopo una dose, con cali dei globuli bianchi e delle piastrine alcuni giorni dopo, ed entrambi di solito regrediscono entro 14–28 giorni quando l’eliminazione è normale. La maggior parte delle reazioni è reversibile se individuata precocemente; la dose viene quindi ridotta o il trattamento sospeso.

Il metotrexato viene eliminato principalmente dai reni ed è tossico per il midollo osseo e per il fegato, per cui i medicinali che ne riducono la clearance o si sommano a queste tossicità richiedono particolare cautela.

• FANS e salicilati: possono aumentare i livelli di metotrexato e la tossicità, soprattutto in presenza di funzione renale compromessa e quando vengono somministrati a meno di 24 ore di distanza l’uno dall’altro. Se vengono associati, occorre monitorare l’emocromo e la funzione renale. Nell’artrite reumatoide, i FANS possono essere continuati con metotrexato a basse dosi sotto stretta supervisione medica, ma l’associazione non è raccomandata in presenza di fattori di rischio come una lieve insufficienza renale.
• Altri medicinali epatotossici (leflunomide, azatioprina, sulfasalazina, retinoidi come acitretina ed etretinato): osservare attentamente un aumento della tossicità epatica. Con la leflunomide, la pancitopenia e la tossicità epatica possono anche essere più frequenti.
• Alcol: evitarlo. L’uso regolare di alcol insieme ad altri medicinali epatotossici aumenta la probabilità di reazioni epatiche.
• Altri medicinali tossici per il sangue aumentano la probabilità di grave tossicità ematologica. Il metamizolo può sommarsi all’effetto ematotossico del metotrexato, soprattutto nei pazienti anziani, e l’associazione deve essere evitata.
• Protossido di azoto: potenzia l’effetto del metotrexato sul metabolismo dei folati, causando una soppressione del midollo osseo grave e imprevedibile e stomatite. Evitare l’associazione.
• Antibiotici orali (tetracicline, cloramfenicolo, antibiotici ad ampio spettro non assorbibili): possono interferire con il circolo enteroepatico del metotrexato.
• Prodotti a base di acido folico e acido folinico: i preparati vitaminici che li contengono possono ridurre l’efficacia del metotrexato, sebbene l’integrazione con acido folico faccia parte del regime settimanale (vedere Somministrazione e posologia).
• Vaccini vivi: controindicati. Il metotrexato può anche indebolire la risposta ad altri vaccini.
• Altri medicinali: è noto che probenecid, penicilline, sulfonamidi, sulfametossazolo/trimetoprim (cotrimossazolo) e inibitori di pompa protonica riducono la clearance del metotrexato o si sommano alla sua tossicità. L’RCP deve essere consultato e il medico prescrittore informato di ogni medicinale in uso, compresi quelli senza prescrizione.
• Cibo e bevande: la soluzione orale può essere assunta con o senza cibo. DrugBank consiglia inoltre di evitare l’alcol, limitare la caffeina (che può ridurre l’efficacia) e prestare attenzione all’erba di San Giovanni, e segnala che il latte e i latticini possono ridurre l’assorbimento.

Il metotrexato deve essere prescritto e supervisionato da medici esperti nel suo impiego e che comprendano pienamente i suoi rischi. I suoi due impieghi principali sono regimi diversi e non devono mai essere confusi: il trattamento a basse dosi, una volta alla settimana, di artrite, psoriasi e malattia di Crohn, e il trattamento del cancro (terapia di mantenimento della leucemia linfoblastica acuta) secondo un protocollo stabilito da uno specialista oncologo. Questa pagina descrive la soluzione orale (Jylamvo) e le iniezioni (Nordimet, Metoject, Bertanel). Il metotrexato è anche autorizzato a livello nazionale in altre forme in alcuni Stati membri, ad esempio compresse. I loro dosaggi e le loro istruzioni sono riportati nell’RCP nazionale, e la regola della singola somministrazione settimanale per l’uso reumatologico e dermatologico si applica a esse allo stesso modo.

Regola della singola somministrazione settimanale (uso reumatologico, dermatologico e nella malattia di Crohn)

• Solo una volta alla settimana, mai ogni giorno. Gli errori di dosaggio possono causare reazioni avverse gravi, compreso il decesso.
• Il medico prescrittore si assicura che il paziente o chi lo assiste possa seguire un regime settimanale e scrive il giorno di assunzione sulla prescrizione. Per ogni dose si sceglie un giorno fisso della settimana.
• La dose settimanale non deve superare i 25 mg (12,5 ml di soluzione orale). Dosi superiori a 20 mg (10 ml) a settimana sono associate a un aumento sostanziale della tossicità, soprattutto della depressione del midollo osseo.
• Con la soluzione orale si somministra inoltre acido folico 5 mg due volte alla settimana (non nel giorno del metotrexato). Con le iniezioni si può considerare l’acido folico o folinico secondo le linee guida attuali.

Soluzione orale (Jylamvo): dosi reumatologiche e dermatologiche

La soluzione contiene 2 mg di metotrexato per ml. La siringa dosatrice è graduata in ml, non in mg, per cui la prescrizione deve indicare il volume corretto (7,5 mg corrispondono a 3,75 ml).

• Artrite reumatoide (adulti): iniziare con 7,5 mg (3,75 ml) una volta alla settimana. In base all’attività della malattia e alla tollerabilità, aumentare di 2,5 mg (1,25 ml) a settimana. Una risposta è attesa dopo circa 4–8 settimane. Una volta raggiunto l’effetto desiderato, ridurre gradualmente fino alla dose di mantenimento efficace più bassa; i sintomi possono ripresentarsi dopo la sospensione.
• Artrite idiopatica giovanile poliarticolare: 10–15 mg/m² di superficie corporea a settimana (5–7,5 ml/m²); nei casi refrattari alla terapia fino a 20 mg/m² a settimana (10 ml/m²), con monitoraggio più frequente. Questi pazienti devono essere sempre indirizzati a un’unità di reumatologia specializzata in bambini e adolescenti.
• Psoriasi grave e artrite psoriasica (adulti): una dose di prova di 2,5–5 mg (1,25–2,5 ml) viene somministrata una settimana prima dell’inizio, e il trattamento inizia se gli esami di laboratorio di una settimana dopo sono normali. La dose iniziale è di 7,5 mg (3,75 ml) una volta alla settimana, aumentata gradualmente ma in generale non oltre 25 mg a settimana; la dose usuale è di 10–25 mg (5–12,5 ml) una volta alla settimana. In genere una risposta è attesa dopo circa 4–8 settimane, dopodiché la dose viene ridotta gradualmente fino alla dose di mantenimento efficace più bassa.
• Queste malattie richiedono un trattamento a lungo termine.

Soluzione orale (Jylamvo): oncologia, trattamento di mantenimento della LLA

• Il metotrexato a basse dosi è utilizzato come trattamento di mantenimento della LLA nei bambini di età pari o superiore a 3 anni, negli adolescenti e negli adulti, nell’ambito di protocolli complessi insieme ad altri medicinali citostatici. Il trattamento segue i protocolli terapeutici attuali.
• Le dosi singole comunemente accettate sono di 20–40 mg/m² di superficie corporea (10–20 ml/m²). Quando il metotrexato è associato a regimi di chemioterapia, la dose tiene conto della tossicità sovrapposta degli altri medicinali. Le dosi più alte vengono somministrate per via parenterale.
• Le dosi sono in genere basate sulla superficie corporea e il trattamento di mantenimento è a lungo termine. Nei bambini il metotrexato è usato con cautela e segue i protocolli pediatrici attualmente pubblicati.
• Il limite settimanale di 25 mg sopra indicato appartiene al regime reumatologico e dermatologico; le dosi oncologiche sono stabilite dal protocollo, non da quel limite.
• I regimi ad alte dosi utilizzati in altri tumori sono protocolli specialistici e non sono descritti qui.

Iniezioni (penne e siringhe preriempite)

• Nordimet (sottocutaneo): usato solo una volta alla settimana. La prima iniezione viene effettuata sotto diretto controllo medico e i pazienti devono essere addestrati alla tecnica di iniezione prima di iniettarsi da soli. Nell’artrite reumatoide, iniziare con 7,5 mg una volta alla settimana per via sottocutanea; la dose può essere aumentata in base all’attività della malattia e alla tollerabilità, in generale non oltre 25 mg a settimana (dosi superiori a 20 mg a settimana comportano una tossicità significativamente maggiore, soprattutto soppressione del midollo osseo). Una risposta è attesa dopo circa 4–8 settimane, e la dose viene poi ridotta gradualmente fino alla dose di mantenimento efficace più bassa. Nella psoriasi a placche e nell’artrite psoriasica, una dose di prova di 5–10 mg viene somministrata per via sottocutanea una settimana prima dell’inizio per rilevare reazioni idiosincrasiche, poi 7,5 mg una volta alla settimana, aumentati gradualmente e in generale non oltre 25 mg a settimana. La posologia nell’artrite idiopatica giovanile e nella malattia di Crohn è riportata nella sezione 4.2 dell’RCP di Nordimet.
• Metoject (Spagna): somministrato per via sottocutanea una volta alla settimana. Gli operatori sanitari eseguono abitualmente l’iniezione; in casi selezionati il medico può lasciarla al paziente, che deve essere addestrato, e la prima iniezione viene effettuata sotto diretto controllo medico. Si raccomanda un giorno fisso della settimana. Nell’artrite reumatoide, 7,5 mg una volta alla settimana, aumentati di 2,5 mg a settimana in base all’attività della malattia e alla tollerabilità, in generale non oltre 25 mg a settimana.
• Bertanel (Spagna): una volta alla settimana mediante iniezione sottocutanea, intramuscolare o endovenosa, con il giorno di somministrazione scritto sulla prescrizione. Gli operatori sanitari lo somministrano abitualmente; l’autoiniezione dopo istruzioni dettagliate è possibile in alcuni casi, con la prima iniezione sotto diretto controllo medico. Nell’artrite reumatoide si raccomanda una dose di prova parenterale una settimana prima dell’inizio, poi 7,5 mg una volta alla settimana, aumentati di 2,5 mg a settimana. La dose settimanale media è di 15–20 mg e non si devono superare i 25 mg a settimana.

Aggiustamenti della dose e popolazioni speciali

• Insufficienza renale (artrite reumatoide, artrite giovanile, psoriasi, artrite psoriasica; in oncologia si applicano anche i protocolli pubblicati): clearance della creatinina superiore a 60 ml/min, dose completa; 30–59 ml/min, 50% della dose; al di sotto di 30 ml/min il metotrexato non deve essere somministrato.
• Insufficienza epatica: usare solo con la massima cautela, se del caso, in presenza di epatopatia significativa in atto o pregressa, soprattutto correlata all’alcol; controindicato se la bilirubina è superiore a 5 mg/dl (85,5 µmol/l).
• Anziani (65 anni e oltre): considerare una dose più bassa a causa della ridotta funzione epatica e renale e delle scarse riserve di folati, e monitorare attentamente i segni precoci di tossicità.
• Raccolte di liquido (versamento pleurico, ascite): l’emivita può prolungarsi di quattro volte, per cui può essere necessario ridurre la dose e talvolta sospendere il trattamento, deciso caso per caso. Versamenti e ascite devono essere drenati prima di iniziare il trattamento.
• Bambini: le dosi sono basate sulla superficie corporea. L’uso al di sotto dei 3 anni di età non è raccomandato per dati insufficienti.
• Via orale inefficace: se la soluzione orale è inefficace, è indicato il passaggio al metotrexato per via intramuscolare o sottocutanea; ciò è raccomandato anche quando l’assorbimento orale è inadeguato o la forma orale è mal tollerata.

Modo di somministrazione

• Soluzione orale: solo per uso orale, con o senza cibo. È pronta all’uso; deglutirla con un po’ d’acqua per eliminare eventuali residui dalla bocca. Misurare la dose con la siringa dosatrice orale da 10 ml in dotazione.
• Iniezioni: sottocutanee (Bertanel anche intramuscolari o endovenose), come descritto sopra.

Dose dimenticata

L’RCP di Jylamvo non indica alcuna regola per la dose dimenticata. Poiché il regime è settimanale, il paziente deve chiedere al medico prescrittore o al farmacista cosa fare, anziché assumere dosi aggiuntive per recuperare.

Dosaggio una volta alla settimana: rischio di errori fatali

Ai pazienti con malattie reumatologiche o dermatologiche deve essere detto in modo inequivocabile che il trattamento viene assunto una volta alla settimana e non ogni giorno. L’uso scorretto può causare reazioni avverse gravi e persino fatali, per cui il personale medico e i pazienti devono ricevere istruzioni chiare, e i pazienti devono essere in grado di seguire lo schema settimanale. I pazienti devono informare immediatamente il medico se compare un qualsiasi sintomo di sovradosaggio. Le misure di sicurezza a livello di UE hanno aggiunto nel 2019 avvertenze sull’assunzione una volta alla settimana alle confezioni dei medicinali a base di metotrexato. Con la soluzione orale la scala della siringa è in ml, non in mg, per cui il volume prescritto deve essere controllato.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

Condizione per l’uso nelle malattie reumatologiche, dermatologiche e intestinali: la gravidanza deve essere esclusa prima dell’inizio del trattamento e deve essere utilizzata una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose.

• Gravidanza: controindicato negli impieghi non oncologici. Il metotrexato causa embriotossicità, aborto spontaneo e malformazioni fetali nell’uomo.
• Donne in grado di iniziare una gravidanza: devono essere informate del rischio di malformazioni prima di iniziare, e qualsiasi gravidanza in corso deve essere esclusa con certezza, ad esempio con un test di gravidanza. I test vengono ripetuti durante il trattamento secondo necessità cliniche (ad esempio dopo qualsiasi interruzione della contraccezione). Le donne non devono iniziare una gravidanza durante il trattamento.
• Uomini: non è noto se il metotrexato sia presente nello sperma, ed è genotossico negli studi sugli animali. Le limitate evidenze cliniche non indicano un rischio maggiore di malformazioni o aborto spontaneo dopo esposizione paterna a metotrexato a basse dosi (inferiori a 30 mg a settimana); per dosi più alte non ci sono dati sufficienti. In via precauzionale, gli uomini sessualmente attivi o le loro partner devono usare una contraccezione affidabile durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sospensione, e gli uomini non devono donare sperma durante il trattamento né per i 3 mesi successivi.
• Uso in oncologia: la gravidanza non rientra tra le controindicazioni elencate per l’indicazione oncologica; vedere la sezione 4.6 dell’RCP per l’uso in gravidanza in questa indicazione.
• Allattamento: controindicato.
• Fertilità: è stato segnalato che il metotrexato compromette la fertilità e causa oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea durante e subito dopo il trattamento, interessando la formazione di spermatozoi e ovociti. Questi effetti sembrano reversibili dopo la sospensione.

Monitoraggio ed esami di sicurezza

• Prima dell’inizio, o della ripresa dopo una pausa: emocromo completo con formula leucocitaria e piastrine, enzimi epatici, bilirubina, albumina sierica, radiografia del torace ed esami della funzionalità renale. Tubercolosi ed epatite B e C vengono escluse se clinicamente indicato.
• Durante il trattamento: gli esami vengono ripetuti settimanalmente per le prime due settimane, poi ogni due settimane per un mese, poi, in base alla conta dei globuli bianchi e alla stabilità del paziente, almeno mensilmente per i sei mesi successivi e almeno ogni tre mesi in seguito. Il monitoraggio è più frequente dopo un aumento della dose, e i pazienti anziani richiedono intervalli brevi.
• Cosa viene controllato: bocca e gola per alterazioni delle mucose, emocromo, funzionalità epatica, funzionalità renale con esame delle urine, e sintomi polmonari, con test di funzionalità respiratoria se necessario.
• Pazienti a maggior rischio: è necessario un monitoraggio particolarmente rigoroso dopo una precedente radioterapia (soprattutto della pelvi), con ematopoiesi compromessa (ad esempio dopo una precedente chemioterapia o radioterapia), in condizioni generali scadenti, in età avanzata e nei bambini molto piccoli.

Midollo osseo e infezioni

Il metotrexato può sopprimere bruscamente la formazione delle cellule del sangue, anche a dosi apparentemente sicure. Un grave calo della conta dei globuli bianchi o delle piastrine comporta la sospensione immediata del trattamento e l’inizio di una terapia di supporto. I pazienti devono segnalare qualsiasi segno di infezione. Possono verificarsi infezioni opportunistiche, inclusa la polmonite da Pneumocystis jirovecii (che può essere fatale), e questa deve essere presa in considerazione in qualsiasi paziente con sintomi polmonari. Le infezioni croniche inattive (herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) possono riattivarsi, per cui è necessaria particolare cautela.

Fegato

• Il trattamento non deve essere iniziato, o deve essere sospeso, quando i test di funzionalità epatica, i test non invasivi di fibrosi epatica o la biopsia epatica mostrano anomalie persistenti o significative.
• Aumenti delle transaminasi fino a due o tre volte il limite superiore della norma si verificano temporaneamente nel 13–20% dei pazienti. Un aumento persistente, o un calo dell’albumina sierica, può segnalare una grave tossicità epatica, e si deve considerare una riduzione della dose o la sospensione.
• Fibrosi e, più raramente, cirrosi possono svilupparsi senza test epatici anomali, per cui oltre agli esami si prendono in considerazione metodi non invasivi di valutazione del fegato e, caso per caso, una biopsia. I fattori di rischio comprendono un forte consumo di alcol in passato, innalzamento persistente degli enzimi, epatopatia, storia familiare di malattie epatiche ereditarie, diabete, obesità, precedente esposizione a farmaci o sostanze chimiche epatotossici e trattamento prolungato.
• L’alcol deve essere evitato e non si devono aggiungere altri medicinali epatotossici se non chiaramente necessario. È necessaria particolare attenzione nel diabete insulino-dipendente, in cui in casi isolati si è sviluppata cirrosi senza aumento delle transaminasi.

Reni e disidratazione

Poiché il metotrexato viene eliminato principalmente dai reni, l’insufficienza renale porta a livelli più alti e può causare reazioni gravi. La funzionalità renale viene controllata con esami e analisi delle urine, la dose viene ridotta se la creatinina sierica aumenta e il metotrexato non viene somministrato con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min. Il monitoraggio è più frequente dove è possibile un’insufficienza renale, ad esempio nei pazienti anziani o con medicinali che influenzano l’eliminazione o danneggiano il rene (come i FANS). La disidratazione da vomito, diarrea o stomatite aumenta la tossicità e il trattamento viene sospeso finché non si è risolta. Per le dosi moderatamente alte e alte, il trattamento non deve essere iniziato con un pH urinario inferiore a 7,0, e l’alcalinizzazione delle urine (pH di 6,8 o più) viene controllata ripetutamente per almeno le prime 24 ore.

Polmoni

La malattia polmonare indotta da metotrexato, come la pneumonite o la polmonite interstiziale (spesso con eosinofilia ematica), può comparire in forma acuta in qualsiasi momento e a qualsiasi dose, compresi 7,5 mg a settimana. Non è sempre completamente reversibile e sono stati segnalati decessi. I segni di allarme sono tosse secca non produttiva, febbre, respiro corto o bassa ossigenazione del sangue. I pazienti devono contattare immediatamente il medico in caso di tosse persistente o respiro corto. Il trattamento viene sospeso e vengono escluse infezione e tumore (compresa una radiografia del torace); si iniziano corticosteroidi se si sospetta una malattia polmonare da metotrexato, e il metotrexato non viene ripreso. Nell’uso reumatologico è stata segnalata anche emorragia alveolare polmonare. È necessaria particolare cautela nei pazienti con funzione polmonare compromessa.

Apparato digerente

Diarrea e stomatite ulcerosa possono essere segni di tossicità e richiedono la sospensione del trattamento; in caso contrario possono verificarsi enterite emorragica e morte per perforazione intestinale. Il trattamento deve essere sospeso anche dopo vomito di sangue, feci nere o sangue nelle feci.

Cute e sole

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi, talvolta fatali, tra cui necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson, dopo dosi singole o ripetute, e la necrosi epidermica può simularle. I pazienti devono cercare immediatamente assistenza medica se compaiono segni; il metotrexato viene sospeso subito e non ripreso a meno che queste reazioni siano state escluse. Può verificarsi fotosensibilità (una reazione esagerata simile a un’ustione solare): la luce solare intensa e i raggi UV devono essere evitati salvo indicazione medica, e deve essere usata una protezione solare. La dermatite da radiazioni e le ustioni solari possono ricomparire (reazioni da richiamo), e le lesioni psoriasiche possono peggiorare con l’esposizione ai raggi UV e al metotrexato.

Sistema nervoso

Encefalopatia e leucoencefalopatia si sono verificate in pazienti oncologici trattati con metotrexato e non possono essere escluse in altre indicazioni. È stata segnalata leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), che può essere fatale, per lo più con altri medicinali immunosoppressori; deve essere presa in considerazione nei pazienti immunodepressi con sintomi neurologici nuovi o in peggioramento.

Sistema immunitario, vaccini e linfoma

Il metotrexato può indebolire la risposta alla vaccinazione e influenzare i test immunologici, e i vaccini vivi non devono essere somministrati. Con il metotrexato a basse dosi possono comparire linfomi maligni; il trattamento viene quindi sospeso e viene iniziato un trattamento citotossico se il linfoma non regredisce spontaneamente.

Acido folico, acido folinico e vitamina B12

La tossicità acuta da metotrexato può richiedere un trattamento con acido folinico. Nell’artrite reumatoide e nella psoriasi, gli integratori di acido folico o folinico possono ridurre la tossicità, come i sintomi digestivi, la stomatite, la caduta dei capelli e l’aumento degli enzimi epatici. I livelli di vitamina B12 devono essere controllati prima di iniziare l’acido folico, soprattutto nelle persone di età superiore a 50 anni, perché l’acido folico può mascherare una carenza di B12. I prodotti vitaminici contenenti acido folico, acido folinico o i loro derivati possono ridurre l’efficacia del metotrexato.

Eccipienti

Jylamvo contiene sodio metile paraidrossibenzoato (E219) ed etile paraidrossibenzoato (E214), che possono causare reazioni allergiche, eventualmente ritardate.

Effetti sulla guida

Il metotrexato ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari, perché durante il trattamento possono comparire stanchezza, capogiro o sonnolenza.

I prodotti a base di metotrexato non richiedono refrigerazione.

• Soluzione orale Jylamvo: non conservare a temperatura superiore a 25 °C e tenere il flacone ben chiuso.
• Nordimet penne e siringhe preriempite: conservare a temperatura inferiore a 25 °C, tenere nella confezione esterna per proteggere dalla luce e non congelare.
• Metoject siringhe preriempite: conservare a temperatura inferiore a 25 °C e tenere nella confezione esterna per proteggere dalla luce.
• Bertanel siringhe preriempite: non conservare a temperatura superiore a 25 °C, non congelare e tenere nella confezione originale per proteggere dalla luce.

Tenere tutti i medicinali fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

• Soluzione orale Jylamvo: 18 mesi se non aperta; usare entro 3 mesi dalla prima apertura.
• Nordimet: 2 anni.
• Metoject: 30 mesi.

Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo con prescrizione medica (Rx). Il metotrexato deve essere prescritto da medici esperti nel suo impiego e che comprendano pienamente i suoi rischi; Jylamvo è soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B). La soluzione orale e le penne e siringhe preriempite vengono assunte o iniettate dal paziente, o somministrate da un operatore sanitario, pertanto sono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione; la prima iniezione viene effettuata sotto diretto controllo medico. Per l’uso reumatologico e dermatologico la prescrizione deve indicare il giorno della settimana della dose settimanale e, per la soluzione orale, il volume prescritto in ml deve essere controllato, perché la siringa dosatrice è graduata in ml e non in mg. Per questi impieghi non oncologici, la gravidanza deve essere esclusa prima del trattamento e deve essere utilizzata una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose (3 mesi per gli uomini). I prodotti sono conservati a temperatura inferiore a 25 °C e protetti dalla luce; non richiedono consegna a catena del freddo.