Metotrexato

El metotrexato es un antagonista del ácido fólico que, como antimetabolito, pertenece a la clase de las sustancias activas citotóxicas. Por inhibición competitiva de la dihidrofolato reductasa, inhibe la síntesis de ADN. Los tejidos de alta proliferación (células malignas, médula ósea, células fetales, epitelio cutáneo y mucosas) suelen ser más sensibles a este efecto.

Mecanismo de acción

• Antagonismo del folato: el metotrexato inhibe de forma competitiva la dihidrofolato reductasa, la enzima que mantiene abastecidas a las células del folato reducido necesario para construir los nucleótidos, y así bloquea la síntesis de ADN y la división celular.
• Poliglutamatos: dentro de las células, la folilpoliglutamato sintetasa convierte el metotrexato en poliglutamatos de metotrexato, que también inhiben otras enzimas dependientes del folato de la síntesis de nucleótidos (como la timidilato sintetasa y la AICAR transformilasa). Se acumulan en el hígado, los riñones y el bazo y pueden retenerse durante semanas o meses; la gamma-glutamil hidrolasa los convierte de nuevo en metotrexato.
• Cáncer: la proliferación celular suele ser mayor en los tumores malignos que en el tejido normal, por lo que el metotrexato puede ejercer un efecto sostenido sobre el crecimiento maligno sin causar daño irreversible al tejido normal.
• Psoriasis: la proliferación de las células epiteliales está notablemente aumentada en la piel psoriásica, lo que es el punto de partida de su uso en la psoriasis grave resistente al tratamiento y la artritis psoriásica.
• Artritis inflamatoria: no se ha aclarado si el beneficio en la psoriasis, la artritis psoriásica y la poliartritis crónica procede de una acción antiinflamatoria o inmunosupresora, o en parte de un aumento de la adenosina extracelular en los puntos inflamados. En la artritis reumatoide, los poliglutamatos inhiben la AICAR transformilasa, de modo que la adenosina se acumula fuera de las células y actúa sobre los receptores de adenosina para atenuar la inflamación.

Farmacocinética

• Absorción: tras dosis orales, la biodisponibilidad media es de aproximadamente el 70 % a dosis bajas (de 7,5 a 80 mg/m² de superficie corporal), pero varía mucho entre pacientes y en un mismo paciente (25–100 %). Las concentraciones séricas máximas se alcanzan en 1–2 horas. La absorción oral es saturable, por lo que la biodisponibilidad disminuye con dosis orales superiores a unos 25 mg. Cuando un paciente pasa de la vía oral a la subcutánea, puede ser necesaria una reducción de la dosis porque la biodisponibilidad oral es variable. En niños con artritis idiopática juvenil, la biodisponibilidad oral fue mayor en ayunas.
• Distribución: alrededor del 50 % se une a las proteínas séricas y el volumen de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 1 l/kg. Tras la distribución, se acumula principalmente en el hígado, los riñones y el bazo en forma de poliglutamatos. Atraviesa la barrera placentaria en ratas y monos.
• Metabolismo: alrededor del 10 % de una dosis se metaboliza en el hígado; el principal metabolito es el 7-hidroximetotrexato.
• Eliminación: se excreta sobre todo sin cambios por los riñones mediante filtración glomerular y secreción activa en el túbulo proximal. Aproximadamente el 5–20 % del metotrexato y el 1–5 % del 7-hidroximetotrexato se excreta por la bilis, con una marcada circulación enterohepática. La semivida terminal media es de 6–7 horas, con una amplia variación (3–17 horas).
• Poblaciones especiales: la eliminación se retrasa notablemente en la insuficiencia renal. En pacientes con acumulaciones de líquido como derrame pleural o ascitis (un tercer compartimento de distribución), la semivida puede prolongarse hasta cuatro veces. Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática sobre la eliminación. En niños con artritis idiopática juvenil, la exposición aumentó con la edad y fue menor que en adultos.

Las indicaciones difieren ligeramente entre los productos. A continuación se enumera cada una con el producto cuya ficha técnica la recoge (Jylamvo y Nordimet están autorizados por procedimiento centralizado; Metoject y Bertanel están autorizados en España).

Enfermedades reumatológicas, dermatológicas e intestinales (uso a dosis bajas, una vez por semana)

• Artritis reumatoide: artritis reumatoide activa en adultos.
• Artritis idiopática juvenil (AIJ): formas poliarticulares de AIJ activa grave cuando la respuesta a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) ha sido inadecuada. La ficha técnica de Jylamvo abarca a adolescentes y niños de 3 años o más.
• Psoriasis y artritis psoriásica: en las fichas técnicas de Jylamvo, Metoject y Bertanel, psoriasis grave, refractaria al tratamiento e incapacitante que no responde lo suficiente a otras formas de tratamiento como la fototerapia, la terapia PUVA (psoraleno y luz ultravioleta A) y los retinoides, y artritis psoriásica grave en adultos. En la ficha técnica de Nordimet, psoriasis en placas de moderada a grave en adultos candidatos a tratamiento sistémico, y artritis psoriásica grave en adultos.
• Enfermedad de Crohn (solo inyecciones): Nordimet está indicado para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn moderada dependiente de esteroides en adultos, en combinación con corticosteroides, y para el mantenimiento de la remisión, como monoterapia, en pacientes que han respondido al metotrexato. La ficha técnica española de Metoject recoge la enfermedad de Crohn de leve a moderada, sola o con corticosteroides, en adultos refractarios o intolerantes a las tiopurinas.

Oncología

• Leucemia linfoblástica aguda (LLA): tratamiento de mantenimiento en adultos, adolescentes y niños de 3 años o más (Jylamvo).
• Otros medicamentos de metotrexato autorizados a nivel nacional también se utilizan en oncología, por ejemplo en el linfoma, el osteosarcoma y el cáncer de mama, según las indicaciones de sus propias fichas técnicas nacionales. Esas pautas de dosis más altas no se tratan en esta página.

• Hipersensibilidad al metotrexato o a alguno de los excipientes.
• Insuficiencia hepática con bilirrubina superior a 5 mg/dl (85,5 µmol/l).
• Abuso de alcohol.
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min). La ficha técnica española de Bertanel establece un límite más estricto, inferior a 60 ml/min.
• Trastornos sanguíneos preexistentes como hipoplasia de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa.
• Inmunodeficiencia.
• Infecciones graves, agudas o crónicas, como la tuberculosis y el VIH.
• Estomatitis, úlceras de la cavidad oral y úlceras gastrointestinales activas conocidas.
• Lactancia.
• Vacunación concurrente con vacunas vivas.
• Embarazo, en todos los usos no oncológicos (enfermedades reumatológicas, dermatológicas e intestinales).

La incidencia y la gravedad de los efectos adversos dependen de la dosis y de la frecuencia con que se administra, pero pueden producirse reacciones graves incluso a dosis bajas, por lo que es esencial un seguimiento estrecho. Los más frecuentes son los trastornos gastrointestinales y las pruebas hepáticas anormales. Las frecuencias que figuran a continuación siguen las fichas técnicas de las inyecciones (Nordimet y Metoject) y el resumen de seguridad común a todas las fichas técnicas; la ficha técnica de la solución oral de Jylamvo ordena su tabla de otra forma.

Muy frecuentes (≥1/10): trastornos gastrointestinales (estomatitis, dispepsia, dolor abdominal, náuseas, pérdida de apetito) y pruebas de función hepática anormales (aumento de la alanina aminotransferasa, la aspartato aminotransferasa, la bilirrubina y la fosfatasa alcalina).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): leucopenia, anemia, trombocitopenia; cefalea, cansancio, somnolencia; neumonía, alveolitis intersticial o neumonitis (a menudo con eosinofilia); úlceras bucales, diarrea; erupción (exantema), eritema, prurito.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): faringitis; pancitopenia; desencadenamiento de diabetes mellitus; depresión, confusión; mareo.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): infecciones (incluida la reactivación de infecciones crónicas inactivas), sepsis, conjuntivitis; reacciones alérgicas, shock anafiláctico, hipogammaglobulinemia; alteraciones del estado de ánimo; alteraciones visuales; pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento pericárdico; hipotensión, episodios tromboembólicos.

Muy raros (<1/10.000): linfoma, trastornos linfoproliferativos; agranulocitosis, depresión grave de la médula ósea; dolor, astenia muscular, parestesia o hipoestesia, alteración del gusto (sabor metálico), convulsiones, meningismo, meningitis aséptica aguda, parálisis; deterioro de la visión, retinopatía.

Frecuencia no conocida: eosinofilia; encefalopatía o leucoencefalopatía.

Las tablas completas de la ficha técnica enumeran otras reacciones, entre ellas efectos sobre la piel, los riñones, el hígado y el aparato reproductor. Las reacciones más graves son la supresión de la médula ósea, la toxicidad pulmonar, la toxicidad hepática, la toxicidad renal, la toxicidad del sistema nervioso, los episodios tromboembólicos, el shock anafiláctico y el síndrome de Stevens-Johnson. Las infecciones oportunistas, incluida la neumonía por Pneumocystis jirovecii, pueden ser mortales. En el tratamiento del cáncer, los principales efectos limitantes de la dosis son la supresión de la médula ósea y la mucositis: la mucositis suele aparecer unos 3 a 7 días después de una dosis, con descensos de los glóbulos blancos y las plaquetas unos días más tarde, y ambos suelen revertir en 14 a 28 días cuando la eliminación es normal. La mayoría de las reacciones son reversibles si se detectan pronto; entonces se reduce la dosis o se suspende el tratamiento.

El metotrexato se elimina principalmente por los riñones y es tóxico para la médula ósea y el hígado, por lo que los medicamentos que reducen su aclaramiento o se suman a esas toxicidades requieren especial cuidado.

• AINE y salicilatos: pueden aumentar los niveles de metotrexato y su toxicidad, especialmente con la función renal alterada y cuando se administran con menos de 24 horas de diferencia. Si se combinan, deben vigilarse el hemograma y la función renal. En la artritis reumatoide, los AINE pueden continuarse con metotrexato a dosis bajas bajo estrecha supervisión médica, pero no se recomienda la combinación cuando existen factores de riesgo como una insuficiencia renal leve.
• Otros medicamentos hepatotóxicos (leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, retinoides como acitretina y etretinato): vigilar de cerca el aumento de la toxicidad hepática. Con leflunomida, la pancitopenia y la toxicidad hepática también pueden ser más frecuentes.
• Alcohol: evitarlo. El consumo regular de alcohol junto con otros medicamentos hepatotóxicos aumenta la probabilidad de reacciones hepáticas.
• Otros medicamentos tóxicos para la sangre aumentan la probabilidad de toxicidad sanguínea grave. El metamizol puede sumarse al efecto hematotóxico del metotrexato, especialmente en pacientes de edad avanzada, y debe evitarse la combinación.
• Óxido nitroso: potencia el efecto del metotrexato sobre el metabolismo del folato, causando una supresión de la médula ósea grave e impredecible y estomatitis. Evitar la combinación.
• Antibióticos orales (tetraciclinas, cloranfenicol, antibióticos de amplio espectro no absorbibles): pueden interferir con la circulación enterohepática del metotrexato.
• Productos con ácido fólico y ácido folínico: los preparados vitamínicos que los contienen pueden reducir la eficacia del metotrexato, aunque la suplementación con ácido fólico forma parte de la pauta semanal (véase Administración y posología).
• Vacunas vivas: contraindicadas. El metotrexato también puede debilitar la respuesta a otras vacunas.
• Otros medicamentos: se sabe que probenecid, penicilinas, sulfonamidas, sulfametoxazol/trimetoprima (cotrimoxazol) e inhibidores de la bomba de protones reducen el aclaramiento del metotrexato o se suman a su toxicidad. Debe consultarse la ficha técnica y comunicar al prescriptor todos los medicamentos en uso, incluidos los que no requieren receta.
• Alimentos y bebidas: la solución oral puede tomarse con o sin alimentos. DrugBank aconseja además evitar el alcohol, limitar la cafeína (que puede reducir la eficacia) y tener cuidado con la hierba de San Juan, y señala que la leche y los productos lácteos pueden reducir la absorción.

El metotrexato debe ser prescrito y supervisado por médicos con experiencia en su uso y pleno conocimiento de sus riesgos. Sus dos usos principales son pautas diferentes y nunca deben confundirse: el tratamiento a dosis bajas, una vez por semana, de la artritis, la psoriasis y la enfermedad de Crohn, y el tratamiento del cáncer (tratamiento de mantenimiento de la leucemia linfoblástica aguda) según un protocolo establecido por un especialista en oncología. Esta página describe la solución oral (Jylamvo) y las inyecciones (Nordimet, Metoject, Bertanel). El metotrexato también está autorizado a nivel nacional en otras formas en algunos Estados miembros, por ejemplo comprimidos. Sus concentraciones e instrucciones figuran en la ficha técnica nacional, y la regla de una vez por semana para el uso reumatológico y dermatológico se les aplica de la misma manera.

Regla de una vez por semana (uso reumatológico, dermatológico y en la enfermedad de Crohn)

• Solo una vez por semana, nunca a diario. Los errores de dosificación pueden provocar reacciones adversas graves, incluida la muerte.
• El prescriptor se asegura de que el paciente o el cuidador pueda seguir una pauta semanal y escribe el día de la toma en la receta. Se elige un día fijo de la semana para cada dosis.
• La dosis semanal no debe superar los 25 mg (12,5 ml de la solución oral). Las dosis superiores a 20 mg (10 ml) a la semana se asocian a un aumento sustancial de la toxicidad, sobre todo de la depresión de la médula ósea.
• Con la solución oral se administra además ácido fólico 5 mg dos veces por semana (no el día del metotrexato). Con las inyecciones, puede considerarse el ácido fólico o folínico según las guías actuales.

Solución oral (Jylamvo): dosis reumatológicas y dermatológicas

La solución contiene 2 mg de metotrexato por ml. La jeringa dosificadora está graduada en ml, no en mg, por lo que la receta debe indicar el volumen correcto (7,5 mg son 3,75 ml).

• Artritis reumatoide (adultos): comenzar con 7,5 mg (3,75 ml) una vez por semana. Según la actividad de la enfermedad y la tolerabilidad, aumentar 2,5 mg (1,25 ml) por semana. Se espera una respuesta tras unas 4–8 semanas. Una vez alcanzado el efecto deseado, reducir gradualmente hasta la dosis de mantenimiento eficaz más baja; los síntomas pueden reaparecer al suspender el tratamiento.
• Artritis idiopática juvenil poliarticular: 10–15 mg/m² de superficie corporal por semana (5–7,5 ml/m²); en casos refractarios al tratamiento, hasta 20 mg/m² por semana (10 ml/m²), con un seguimiento más frecuente. Estos pacientes deben ser derivados siempre a una unidad de reumatología especializada en niños y adolescentes.
• Psoriasis grave y artritis psoriásica (adultos): se administra una dosis de prueba de 2,5–5 mg (1,25–2,5 ml) una semana antes de comenzar, y el tratamiento se inicia si las pruebas de laboratorio una semana después son normales. La dosis inicial es de 7,5 mg (3,75 ml) una vez por semana, aumentada gradualmente pero, en general, sin superar los 25 mg a la semana; la dosis habitual es de 10–25 mg (5–12,5 ml) una vez por semana. En general se espera una respuesta tras unas 4–8 semanas, después de lo cual la dosis se reduce gradualmente hasta la dosis de mantenimiento eficaz más baja.
• Estas enfermedades requieren tratamiento a largo plazo.

Solución oral (Jylamvo): oncología, tratamiento de mantenimiento de la LLA

• El metotrexato a dosis bajas se utiliza como tratamiento de mantenimiento de la LLA en niños de 3 años o más, adolescentes y adultos, dentro de protocolos complejos junto con otros medicamentos citostáticos. El tratamiento sigue los protocolos terapéuticos vigentes.
• Las dosis únicas comúnmente aceptadas son de 20–40 mg/m² de superficie corporal (10–20 ml/m²). Cuando el metotrexato se combina con pautas de quimioterapia, la dosis tiene en cuenta la toxicidad superpuesta de los demás medicamentos. Las dosis más altas se administran por vía parenteral.
• Las dosis suelen basarse en la superficie corporal, y el tratamiento de mantenimiento es a largo plazo. En los niños, el metotrexato se utiliza con precaución y sigue los protocolos pediátricos publicados actualmente.
• El límite semanal de 25 mg mencionado antes pertenece a la pauta reumatológica y dermatológica; las dosis oncológicas las fija el protocolo, no ese límite.
• Las pautas de dosis altas utilizadas en otros cánceres son protocolos especializados y no se describen aquí.

Inyecciones (plumas y jeringas precargadas)

• Nordimet (subcutáneo): se utiliza solo una vez por semana. La primera inyección se administra bajo supervisión médica directa, y los pacientes deben recibir formación sobre la técnica de inyección antes de inyectarse ellos mismos. En la artritis reumatoide, comenzar con 7,5 mg una vez por semana por vía subcutánea; la dosis puede aumentarse según la actividad de la enfermedad y la tolerabilidad, en general sin superar los 25 mg a la semana (las dosis superiores a 20 mg a la semana conllevan una toxicidad significativamente mayor, sobre todo supresión de la médula ósea). Se espera una respuesta tras unas 4–8 semanas, y la dosis se reduce después gradualmente hasta la dosis de mantenimiento eficaz más baja. En la psoriasis en placas y la artritis psoriásica, se administra por vía subcutánea una dosis de prueba de 5–10 mg una semana antes de comenzar, para detectar reacciones idiosincrásicas, y después 7,5 mg una vez por semana, aumentada gradualmente y, en general, sin superar los 25 mg a la semana. La posología en la artritis idiopática juvenil y la enfermedad de Crohn se detalla en la sección 4.2 de la ficha técnica de Nordimet.
• Metoject (España): se administra por vía subcutánea una vez por semana. Los profesionales sanitarios administran habitualmente la inyección; en casos seleccionados el médico puede dejarla en manos del paciente, que debe estar formado, y la primera inyección se administra bajo supervisión médica directa. Se recomienda un día fijo de la semana. En la artritis reumatoide, 7,5 mg una vez por semana, aumentados en 2,5 mg a la semana según la actividad de la enfermedad y la tolerabilidad, en general sin superar los 25 mg a la semana.
• Bertanel (España): una vez por semana mediante inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa, con el día de administración escrito en la receta. Los profesionales sanitarios la administran habitualmente; la autoinyección tras una instrucción detallada es posible en algunos casos, con la primera inyección bajo supervisión médica directa. En la artritis reumatoide se recomienda una dosis de prueba parenteral una semana antes de comenzar, y después 7,5 mg una vez por semana, aumentados en 2,5 mg a la semana. La dosis semanal media es de 15–20 mg, y no deben superarse los 25 mg a la semana.

Ajustes de dosis y poblaciones especiales

• Insuficiencia renal (artritis reumatoide, artritis juvenil, psoriasis, artritis psoriásica; en oncología también se aplican los protocolos publicados): aclaramiento de creatinina superior a 60 ml/min, dosis completa; 30–59 ml/min, 50 % de la dosis; por debajo de 30 ml/min no debe administrarse metotrexato.
• Insuficiencia hepática: usar solo con la máxima precaución, si es que se usa, en caso de hepatopatía significativa existente o previa, especialmente de origen alcohólico; contraindicado si la bilirrubina es superior a 5 mg/dl (85,5 µmol/l).
• Ancianos (65 años o más): considerar una dosis más baja por la disminución de la función hepática y renal y las escasas reservas de folato, y vigilar de cerca los signos tempranos de toxicidad.
• Acumulaciones de líquido (derrame pleural, ascitis): la semivida puede prolongarse cuatro veces, por lo que puede ser necesario reducir la dosis y, a veces, suspender el tratamiento, lo que se decide caso por caso. Los derrames y la ascitis deben drenarse antes de iniciar el tratamiento.
• Niños: las dosis se basan en la superficie corporal. No se recomienda su uso por debajo de los 3 años de edad por datos insuficientes.
• La vía oral no funciona: si la solución oral no es eficaz, está indicado cambiar a metotrexato intramuscular o subcutáneo; esto también se recomienda cuando la absorción oral es inadecuada o la forma oral se tolera mal.

Forma de administración

• Solución oral: solo para uso oral, con o sin alimentos. Está lista para usar; tragarla con un poco de agua para arrastrar cualquier resto de la boca. Medir la dosis con la jeringa dosificadora oral de 10 ml suministrada.
• Inyecciones: subcutáneas (Bertanel también intramusculares o intravenosas), como se ha descrito antes.

Dosis olvidada

La ficha técnica de Jylamvo no da ninguna regla para una dosis olvidada. Como la pauta es semanal, el paciente debe preguntar al prescriptor o al farmacéutico qué hacer, en lugar de tomar dosis adicionales para recuperarla.

Dosificación una vez por semana: riesgo de errores mortales

Debe decirse sin ambigüedad a los pacientes con enfermedades reumatológicas o dermatológicas que el tratamiento se toma una vez por semana y no a diario. El uso incorrecto puede causar reacciones adversas graves e incluso mortales, por lo que el personal médico y los pacientes deben recibir instrucciones claras, y los pacientes deben ser capaces de seguir el calendario semanal. Los pacientes deben informar a su médico de inmediato si aparece cualquier síntoma de sobredosis. Las medidas de seguridad a nivel de la UE añadieron en 2019 advertencias sobre la toma una vez por semana a los envases de los medicamentos con metotrexato. Con la solución oral, la escala de la jeringa está en ml, no en mg, por lo que debe comprobarse el volumen prescrito.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

Condición para el uso en enfermedades reumatológicas, dermatológicas e intestinales: debe descartarse el embarazo antes de iniciar el tratamiento y debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y al menos 6 meses después de la última dosis.

• Embarazo: contraindicado en los usos no oncológicos. El metotrexato causa embriotoxicidad, aborto y malformaciones fetales en humanos.
• Mujeres que pueden quedarse embarazadas: deben ser informadas del riesgo de malformaciones antes de comenzar, y cualquier embarazo existente debe descartarse con certeza, por ejemplo mediante una prueba de embarazo. Las pruebas se repiten durante el tratamiento según la necesidad clínica (por ejemplo, tras cualquier interrupción de la anticoncepción). Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento.
• Hombres: no se sabe si el metotrexato está presente en el semen, y es genotóxico en estudios en animales. La evidencia clínica limitada no apunta a un mayor riesgo de malformaciones o aborto tras la exposición paterna a metotrexato a dosis bajas (inferiores a 30 mg a la semana); para dosis más altas no hay datos suficientes. Como medida de precaución, los hombres sexualmente activos o sus parejas femeninas deben utilizar un método anticonceptivo fiable durante el tratamiento y al menos 3 meses después de interrumpirlo, y los hombres no deben donar semen durante el tratamiento ni durante los 3 meses siguientes.
• Uso oncológico: el embarazo no figura entre las contraindicaciones enumeradas para la indicación oncológica; véase la sección 4.6 de la ficha técnica para el uso en el embarazo en esta indicación.
• Lactancia: contraindicada.
• Fertilidad: se ha notificado que el metotrexato deteriora la fertilidad y causa oligospermia, disfunción menstrual y amenorrea durante el tratamiento y poco después, afectando a la formación de espermatozoides y óvulos. Estos efectos parecen ser reversibles tras interrumpir el tratamiento.

Control y pruebas de seguridad

• Antes de comenzar, o de reanudar tras una pausa: hemograma completo con fórmula leucocitaria y plaquetas, enzimas hepáticas, bilirrubina, albúmina sérica, radiografía de tórax y pruebas de función renal. Se descartan la tuberculosis y la hepatitis B y C si está clínicamente indicado.
• Durante el tratamiento: las pruebas se repiten semanalmente durante las dos primeras semanas, después cada dos semanas durante un mes y, según el recuento de glóbulos blancos y la estabilidad del paciente, al menos mensualmente durante los seis meses siguientes y al menos cada tres meses a partir de entonces. El seguimiento es más frecuente tras un aumento de dosis, y los pacientes de edad avanzada necesitan intervalos cortos.
• Qué se comprueba: la boca y la garganta en busca de cambios en las mucosas, el hemograma, la función hepática, la función renal con análisis de orina y los síntomas pulmonares, con pruebas de función pulmonar si es necesario.
• Pacientes de mayor riesgo: se necesita un seguimiento especialmente estricto tras una radioterapia previa (especialmente de la pelvis), con formación sanguínea alterada (por ejemplo, tras quimioterapia o radioterapia previas), en mal estado general, en edad avanzada y en niños muy pequeños.

Médula ósea e infecciones

El metotrexato puede suprimir bruscamente la formación de células sanguíneas, incluso a dosis aparentemente seguras. Un descenso grave de los recuentos de glóbulos blancos o de plaquetas implica suspender el tratamiento de inmediato y administrar tratamiento de soporte. Los pacientes deben comunicar cualquier signo de infección. Pueden producirse infecciones oportunistas, incluida la neumonía por Pneumocystis jirovecii (que puede ser mortal), y debe considerarse en cualquier paciente con síntomas pulmonares. Las infecciones crónicas inactivas (herpes zóster, tuberculosis, hepatitis B o C) pueden reactivarse, por lo que se requiere una precaución adicional.

Hígado

• El tratamiento no debe iniciarse, o debe suspenderse, cuando las pruebas de función hepática, las pruebas no invasivas de fibrosis hepática o la biopsia hepática muestren anomalías persistentes o significativas.
• Se producen aumentos de las transaminasas de dos o tres veces el límite superior de la normalidad de forma transitoria en el 13–20 % de los pacientes. Un aumento persistente, o un descenso de la albúmina sérica, puede indicar toxicidad hepática grave, y debe considerarse una reducción de la dosis o la suspensión.
• Pueden desarrollarse fibrosis y, más raramente, cirrosis sin pruebas hepáticas anormales, por lo que, además de las pruebas, se consideran métodos no invasivos de evaluación del hígado y una biopsia de forma individualizada. Los factores de riesgo incluyen un consumo elevado de alcohol en el pasado, elevación persistente de las enzimas, hepatopatía, antecedentes familiares de trastornos hepáticos hereditarios, diabetes, obesidad, exposición previa a fármacos o sustancias químicas hepatotóxicos y tratamientos prolongados.
• Debe evitarse el alcohol y no deben añadirse otros medicamentos hepatotóxicos salvo que sea claramente necesario. Se requiere especial cuidado en la diabetes insulinodependiente, en la que se ha desarrollado cirrosis en casos aislados sin aumento de las transaminasas.

Riñones y deshidratación

Como el metotrexato se elimina principalmente por los riñones, la insuficiencia renal conduce a niveles más altos y puede causar reacciones graves. La función renal se comprueba mediante pruebas y análisis de orina, se reduce la dosis si aumenta la creatinina sérica y no se administra metotrexato con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min. El seguimiento es más frecuente cuando es posible una insuficiencia renal, por ejemplo en pacientes de edad avanzada o con medicamentos que afectan a la eliminación o dañan el riñón (como los AINE). La deshidratación por vómitos, diarrea o estomatitis aumenta la toxicidad, y el tratamiento se suspende hasta que se resuelva. Con dosis moderadamente altas y altas, no debe iniciarse el tratamiento con un pH urinario inferior a 7,0, y la alcalinización de la orina (pH de 6,8 o más) se comprueba repetidamente durante al menos las primeras 24 horas.

Pulmones

La enfermedad pulmonar inducida por metotrexato, como la neumonitis o la neumonía intersticial (a menudo con eosinofilia en sangre), puede aparecer de forma aguda en cualquier momento y a cualquier dosis, incluidos 7,5 mg a la semana. No siempre es completamente reversible y se han notificado muertes. Los signos de alarma son tos seca no productiva, fiebre, dificultad para respirar o bajo nivel de oxígeno en sangre. Los pacientes deben ponerse en contacto con su médico de inmediato ante una tos persistente o dificultad para respirar. Se suspende el tratamiento y se descartan infección y tumor (incluida una radiografía de tórax); se inician corticosteroides si se sospecha enfermedad pulmonar por metotrexato, y no se reinicia el metotrexato. También se ha notificado hemorragia alveolar pulmonar en el uso reumatológico. Se requiere especial precaución en pacientes con función pulmonar alterada.

Aparato digestivo

La diarrea y la estomatitis ulcerosa pueden ser signos de toxicidad y requieren suspender el tratamiento; de lo contrario, pueden producirse enteritis hemorrágica y muerte por perforación intestinal. El tratamiento también debe suspenderse tras vómitos de sangre, heces negras o sangre en las heces.

Piel y sol

Se han notificado reacciones cutáneas graves, a veces mortales, incluidas la necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens-Johnson, tras dosis únicas o repetidas, y la necrosis epidérmica puede simularlas. Los pacientes deben buscar ayuda médica de inmediato si aparecen signos; el metotrexato se retira de inmediato y no se reinicia a menos que se hayan descartado estas reacciones. Puede aparecer fotosensibilidad (una reacción exagerada de quemadura solar): debe evitarse la luz solar intensa y los rayos UV salvo indicación médica, y utilizar protección solar. La dermatitis por radiación y la quemadura solar pueden reaparecer (reacciones de recuerdo), y las lesiones psoriásicas pueden empeorar con la exposición a los rayos UV y el metotrexato.

Sistema nervioso

Se han producido encefalopatía y leucoencefalopatía en pacientes con cáncer tratados con metotrexato y no pueden descartarse en otras indicaciones. Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), que puede ser mortal, sobre todo con otros medicamentos inmunosupresores; debe considerarse en pacientes inmunodeprimidos con síntomas neurológicos nuevos o que empeoran.

Sistema inmunitario, vacunas y linfoma

El metotrexato puede debilitar la respuesta a la vacunación y afectar a las pruebas inmunológicas, y no deben administrarse vacunas vivas. Pueden aparecer linfomas malignos con metotrexato a dosis bajas; entonces se suspende el tratamiento y se inicia tratamiento citotóxico si el linfoma no remite por sí solo.

Ácido fólico, ácido folínico y vitamina B12

La toxicidad aguda por metotrexato puede requerir tratamiento con ácido folínico. En la artritis reumatoide y la psoriasis, los suplementos de ácido fólico o folínico pueden reducir la toxicidad, como los síntomas digestivos, la estomatitis, la caída del cabello y el aumento de las enzimas hepáticas. Deben comprobarse los niveles de vitamina B12 antes de empezar con ácido fólico, sobre todo en mayores de 50 años, porque el ácido fólico puede enmascarar un déficit de B12. Los productos vitamínicos que contienen ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la eficacia del metotrexato.

Excipientes

Jylamvo contiene parahidroxibenzoato de metilo sódico (E219) y parahidroxibenzoato de etilo (E214), que pueden causar reacciones alérgicas, posiblemente retardadas.

Efecto sobre la conducción

El metotrexato tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, porque durante el tratamiento pueden aparecer cansancio, mareo o somnolencia.

Los productos con metotrexato no necesitan refrigeración.

• Solución oral de Jylamvo: no conservar a más de 25 °C y mantener el frasco bien cerrado.
• Nordimet plumas y jeringas precargadas: conservar por debajo de 25 °C, mantener en el embalaje exterior para protegerlo de la luz y no congelar.
• Metoject jeringas precargadas: conservar por debajo de 25 °C y mantener en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
• Bertanel jeringas precargadas: no conservar a más de 25 °C, no congelar y mantener en el envase original para protegerlo de la luz.

Mantener todos los medicamentos fuera de la vista y del alcance de los niños.

• Solución oral de Jylamvo: 18 meses sin abrir; utilizar en los 3 meses siguientes a la primera apertura.
• Nordimet: 2 años.
• Metoject: 30 meses.

No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx). El metotrexato debe ser prescrito por médicos con experiencia en su uso y pleno conocimiento de sus riesgos; Jylamvo está sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B). La solución oral y las plumas y jeringas precargadas las toma o se las inyecta el paciente, o las administra un profesional sanitario, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta; la primera inyección se administra bajo supervisión médica directa. Para el uso reumatológico y dermatológico, la receta debe indicar el día de la semana de la dosis semanal, y en el caso de la solución oral debe comprobarse el volumen prescrito en ml, porque la jeringa dosificadora está graduada en ml y no en mg. Para estos usos no oncológicos, debe descartarse el embarazo antes del tratamiento y utilizarse un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y al menos 6 meses después de la última dosis (3 meses en los hombres). Los productos se conservan por debajo de 25 °C y protegidos de la luz; no necesitan un envío con cadena de frío.