Metotreksat

Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego, który jako antymetabolit należy do klasy cytotoksycznych substancji czynnych. Przez kompetycyjne hamowanie reduktazy dihydrofolianowej hamuje syntezę DNA. Tkanki o dużej aktywności proliferacyjnej (komórki nowotworowe, szpik kostny, komórki płodu, nabłonek skóry i błony śluzowe) są zazwyczaj bardziej wrażliwe na ten efekt.

Mechanizm działania

• Antagonizm folianów: metotreksat kompetycyjnie hamuje reduktazę dihydrofolianową, enzym, który zaopatruje komórki w zredukowany foliany potrzebne do budowy nukleotydów, i w ten sposób blokuje syntezę DNA oraz podział komórek.
• Poliglutaminiany: wewnątrz komórek metotreksat jest przekształcany przez syntetazę folilopoliglutaminianową w poliglutaminiany metotreksatu, które hamują także inne zależne od folianów enzymy syntezy nukleotydów (takie jak syntaza tymidylanowa i transformylaza AICAR). Gromadzą się w wątrobie, nerkach i śledzionie i mogą być zatrzymywane przez tygodnie lub miesiące; hydrolaza gamma-glutamylowa przekształca je z powrotem w metotreksat.
• Nowotwory: proliferacja komórek jest zwykle większa w nowotworach złośliwych niż w prawidłowych tkankach, dlatego metotreksat może wywierać trwały wpływ na wzrost nowotworu, nie powodując nieodwracalnego uszkodzenia prawidłowych tkanek.
• Łuszczyca: proliferacja komórek nabłonka jest wyraźnie zwiększona w skórze objętej łuszczycą, co stanowi punkt wyjścia do jego stosowania w ciężkiej, opornej na leczenie łuszczycy i łuszczycowym zapaleniu stawów.
• Zapalne zapalenie stawów: nie wyjaśniono, czy korzyść w łuszczycy, łuszczycowym zapaleniu stawów i przewlekłym zapaleniu wielostawowym wynika z działania przeciwzapalnego lub immunosupresyjnego, czy częściowo ze wzrostu stężenia adenozyny pozakomórkowej w miejscach objętych stanem zapalnym. W reumatoidalnym zapaleniu stawów poliglutaminiany hamują transformylazę AICAR, dlatego adenozyna gromadzi się na zewnątrz komórek i działa na receptory adenozynowe, łagodząc stan zapalny.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po dawkach doustnych średnia biodostępność wynosi około 70% przy małych dawkach (od 7,5 do 80 mg/m² powierzchni ciała), ale różni się znacznie między pacjentami i u tego samego pacjenta (25–100%). Maksymalne stężenia w surowicy występują w ciągu 1–2 godzin. Wchłanianie z przewodu pokarmowego podlega wysyceniu, dlatego biodostępność maleje przy dawkach doustnych powyżej około 25 mg. Gdy pacjent przechodzi z podawania doustnego na podskórne, może być konieczne zmniejszenie dawki, ponieważ biodostępność po podaniu doustnym jest zmienna. U dzieci z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów biodostępność po podaniu doustnym była większa na czczo.
• Dystrybucja: około 50% wiąże się z białkami surowicy, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 1 l/kg. Po dystrybucji gromadzi się głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie w postaci poliglutaminianów. U szczurów i małp przenika przez barierę łożyskową.
• Metabolizm: około 10% dawki jest metabolizowane w wątrobie; głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat.
• Eliminacja: jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki w drodze przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania w cewce proksymalnej. Około 5–20% metotreksatu i 1–5% 7-hydroksymetotreksatu jest wydalane z żółcią, z wyraźnym krążeniem wątrobowo-jelitowym. Średni końcowy okres półtrwania wynosi 6–7 godzin, przy dużej zmienności (3–17 godzin).
• Szczególne grupy pacjentów: eliminacja jest wyraźnie opóźniona w niewydolności nerek. U pacjentów z zalegającym płynem, takim jak wysięk w jamie opłucnej lub wodobrzusze (trzecia przestrzeń dystrybucji), okres półtrwania może się wydłużyć nawet czterokrotnie. Wpływ niewydolności wątroby na eliminację nie jest znany. U dzieci z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów ekspozycja rosła z wiekiem i była mniejsza niż u dorosłych.

Wskazania różnią się nieznacznie między produktami. Każde z nich podano poniżej wraz z produktem, którego SmPC je wymienia (Jylamvo i Nordimet są dopuszczone w procedurze centralnej; Metoject i Bertanel są dopuszczone w Hiszpanii).

Choroby reumatologiczne, dermatologiczne i jelitowe (stosowanie w małych dawkach, raz w tygodniu)

• Reumatoidalne zapalenie stawów: czynne reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych.
• Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS): wielostawowe postacie czynnego, ciężkiego MIZS, gdy odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) była niewystarczająca. SmPC leku Jylamvo obejmuje młodzież i dzieci w wieku 3 lat i starsze.
• Łuszczyca i łuszczycowe zapalenie stawów: w SmPC leków Jylamvo, Metoject i Bertanel ciężka, oporna na leczenie, powodująca niepełnosprawność łuszczyca, która nie odpowiada wystarczająco na inne formy leczenia, takie jak fototerapia, terapia PUVA (psoraleny i promieniowanie ultrafioletowe A) i retinoidy, oraz ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych. W SmPC leku Nordimet łuszczyca plackowata o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu u dorosłych, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnoustrojowego, oraz ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych.
• Choroba Leśniowskiego-Crohna (tylko wstrzyknięcia): Nordimet jest wskazany do indukcji remisji w umiarkowanej, steroidozależnej chorobie Leśniowskiego-Crohna u dorosłych, w skojarzeniu z kortykosteroidami, oraz do utrzymania remisji, w monoterapii, u pacjentów, którzy odpowiedzieli na metotreksat. Hiszpańskie SmPC leku Metoject wymienia łagodną do umiarkowanej chorobę Leśniowskiego-Crohna, samodzielnie lub z kortykosteroidami, u dorosłych opornych na tiopuryny lub je nietolerujących.

Onkologia

• Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL): leczenie podtrzymujące u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 3 lat i starszych (Jylamvo).
• Inne produkty lecznicze zawierające metotreksat, dopuszczone na szczeblu krajowym, stosuje się także w onkologii, na przykład w chłoniaku, kostniakomięsaku i raku piersi, zgodnie ze wskazaniami ich własnych krajowych SmPC. Te schematy w większych dawkach nie są omawiane na tej stronie.

• Nadwrażliwość na metotreksat lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Niewydolność wątroby ze stężeniem bilirubiny powyżej 5 mg/dl (85,5 µmol/l).
• Nadużywanie alkoholu.
• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Hiszpańskie SmPC leku Bertanel ustala surowszą granicę, poniżej 60 ml/min.
• Istniejące wcześniej zaburzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość.
• Niedobór odporności.
• Ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, takie jak gruźlica i HIV.
• Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej i znane czynne owrzodzenia przewodu pokarmowego.
• Karmienie piersią.
• Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
• Ciąża, we wszystkich zastosowaniach nieonkologicznych (choroby reumatologiczne, dermatologiczne i jelitowe).

Częstość i ciężkość działań niepożądanych zależą od dawki i częstości podawania, ale ciężkie reakcje mogą wystąpić nawet przy małych dawkach, dlatego niezbędne jest ścisłe monitorowanie. Najczęstsze są zaburzenia żołądkowo-jelitowe i nieprawidłowe wyniki badań wątroby. Podane poniżej częstości odpowiadają SmPC leków we wstrzyknięciach (Nordimet i Metoject) oraz podsumowaniu bezpieczeństwa wspólnemu dla wszystkich SmPC; SmPC roztworu doustnego Jylamvo układa swoją tabelę inaczej.

Bardzo częste (≥1/10): zaburzenia żołądkowo-jelitowe (zapalenie jamy ustnej, dyspepsja, ból brzucha, nudności, utrata apetytu) i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie bilirubiny i zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej).

Częste (≥1/100 do <1/10): leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość; ból głowy, zmęczenie, senność; zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc (często z eozynofilią); owrzodzenia jamy ustnej, biegunka; wysypka (osutka), rumień, świąd.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie gardła; pancytopenia; wywołanie cukrzycy; depresja, splątanie; zawroty głowy.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zakażenia (w tym reaktywacja nieaktywnych zakażeń przewlekłych), posocznica, zapalenie spojówek; reakcje alergiczne, wstrząs anafilaktyczny, hipogammaglobulinemia; zmiany nastroju; zaburzenia widzenia; zapalenie osierdzia, wysięk w osierdziu, tamponada serca; niedociśnienie, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): chłoniak, zaburzenia limfoproliferacyjne; agranulocytoza, ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego; ból, osłabienie mięśni, parestezje lub niedoczulica, zmiany smaku (metaliczny smak), drgawki, objawy oponowe, ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, porażenie; pogorszenie widzenia, retinopatia.

Częstość nieznana: eozynofilia; encefalopatia lub leukoencefalopatia.

Pełne tabele SmPC wymieniają dalsze reakcje, w tym wpływ na skórę, nerki, wątrobę i układ rozrodczy. Do najpoważniejszych reakcji należą zahamowanie czynności szpiku kostnego, toksyczność dla płuc, toksyczność dla wątroby, toksyczność dla nerek, toksyczność dla układu nerwowego, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona. Zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, mogą być śmiertelne. W leczeniu nowotworów głównymi działaniami ograniczającymi dawkę są zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych: zapalenie błon śluzowych pojawia się zazwyczaj około 3 do 7 dni po podaniu dawki, ze spadkiem liczby białych krwinek i płytek krwi kilka dni później, i oba te zjawiska zwykle ustępują w ciągu 14 do 28 dni przy prawidłowej eliminacji. Większość reakcji jest odwracalna, jeśli zostanie wykryta wcześnie; dawkę zmniejsza się wówczas lub przerywa leczenie.

Metotreksat jest usuwany głównie przez nerki i jest toksyczny dla szpiku kostnego i wątroby, dlatego leki, które zmniejszają jego klirens lub nasilają te toksyczności, wymagają szczególnej ostrożności.

• NLPZ i salicylany: mogą zwiększać stężenie metotreksatu i jego toksyczność, zwłaszcza przy upośledzonej czynności nerek i gdy są podawane w odstępie krótszym niż 24 godziny. Jeśli są łączone, należy kontrolować morfologię krwi i czynność nerek. W reumatoidalnym zapaleniu stawów NLPZ można kontynuować z metotreksatem w małych dawkach pod ścisłym nadzorem lekarza, ale tego połączenia nie zaleca się, gdy występują czynniki ryzyka, takie jak łagodna niewydolność nerek.
• Inne leki hepatotoksyczne (leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna, retinoidy, takie jak acytretyna i etretynat): uważnie obserwować nasilenie toksyczności dla wątroby. Z leflunomidem pancytopenia i toksyczność dla wątroby mogą także występować częściej.
• Alkohol: unikać. Regularne spożywanie alkoholu razem z innymi lekami hepatotoksycznymi zwiększa prawdopodobieństwo reakcji ze strony wątroby.
• Inne leki toksyczne dla krwi zwiększają prawdopodobieństwo ciężkiej toksyczności dla krwi. Metamizol może nasilać hematotoksyczne działanie metotreksatu, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, i należy unikać tego połączenia.
• Podtlenek azotu: nasila działanie metotreksatu na metabolizm folianów, powodując ciężkie, nieprzewidywalne zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie jamy ustnej. Unikać tego połączenia.
• Antybiotyki doustne (tetracykliny, chloramfenikol, niewchłaniane antybiotyki o szerokim spektrum): mogą zakłócać krążenie wątrobowo-jelitowe metotreksatu.
• Produkty zawierające kwas foliowy i kwas folinowy: preparaty witaminowe, które je zawierają, mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu, chociaż suplementacja kwasu foliowego jest częścią schematu tygodniowego (patrz Podawanie i dawkowanie).
• Żywe szczepionki: przeciwwskazane. Metotreksat może także osłabiać odpowiedź na inne szczepionki.
• Inne leki: wiadomo, że probenecyd, penicyliny, sulfonamidy, sulfametoksazol/trimetoprim (kotrimoksazol) i inhibitory pompy protonowej zmniejszają klirens metotreksatu lub nasilają jego toksyczność. Należy sprawdzić SmPC i poinformować osobę przepisującą lek o każdym stosowanym leku, także wydawanym bez recepty.
• Żywność i napoje: roztwór doustny można przyjmować z jedzeniem lub bez. DrugBank radzi ponadto unikać alkoholu, ograniczyć kofeinę (która może zmniejszać skuteczność) i zachować ostrożność w przypadku ziela dziurawca, oraz wskazuje, że mleko i przetwory mleczne mogą zmniejszać wchłanianie.

Metotreksat musi być przepisywany i nadzorowany przez lekarzy mających doświadczenie w jego stosowaniu i w pełni rozumiejących jego ryzyko. Jego dwa główne zastosowania to różne schematy, których nigdy nie wolno mylić: leczenie w małych dawkach, raz w tygodniu, zapalenia stawów, łuszczycy i choroby Leśniowskiego-Crohna oraz leczenie nowotworów (leczenie podtrzymujące ostrej białaczki limfoblastycznej) według protokołu ustalonego przez specjalistę onkologa. Ta strona opisuje roztwór doustny (Jylamvo) i wstrzyknięcia (Nordimet, Metoject, Bertanel). Metotreksat jest także dopuszczony na szczeblu krajowym w innych postaciach w niektórych państwach członkowskich, na przykład w tabletkach. Ich moce i instrukcje podano w krajowym SmPC, a zasada stosowania raz w tygodniu w zastosowaniach reumatologicznych i dermatologicznych obowiązuje je w ten sam sposób.

Zasada stosowania raz w tygodniu (zastosowanie reumatologiczne, dermatologiczne i w chorobie Leśniowskiego-Crohna)

• Tylko raz w tygodniu, nigdy codziennie. Błędy w dawkowaniu mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym do śmierci.
• Osoba przepisująca lek upewnia się, że pacjent lub opiekun może stosować się do schematu tygodniowego, i zapisuje na recepcie dzień przyjmowania. Dla każdej dawki wybiera się stały dzień tygodnia.
• Dawka tygodniowa nie powinna przekraczać 25 mg (12,5 ml roztworu doustnego). Dawki powyżej 20 mg (10 ml) na tydzień wiążą się ze znacznym wzrostem toksyczności, przede wszystkim zahamowania czynności szpiku kostnego.
• W przypadku roztworu doustnego dodatkowo podaje się kwas foliowy 5 mg dwa razy w tygodniu (nie w dniu przyjmowania metotreksatu). W przypadku wstrzyknięć można rozważyć kwas foliowy lub folinowy zgodnie z aktualnymi wytycznymi.

Roztwór doustny (Jylamvo): dawki w chorobach reumatologicznych i dermatologicznych

Roztwór zawiera 2 mg metotreksatu na ml. Strzykawka dozująca jest wyskalowana w ml, a nie w mg, dlatego recepta musi podawać prawidłową objętość (7,5 mg to 3,75 ml).

• Reumatoidalne zapalenie stawów (dorośli): rozpocząć od 7,5 mg (3,75 ml) raz w tygodniu. W zależności od aktywności choroby i tolerancji zwiększać o 2,5 mg (1,25 ml) na tydzień. Odpowiedzi oczekuje się po około 4–8 tygodniach. Po osiągnięciu pożądanego efektu stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej; po przerwaniu leczenia objawy mogą nawrócić.
• Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów: 10–15 mg/m² powierzchni ciała na tydzień (5–7,5 ml/m²); w przypadkach opornych na leczenie do 20 mg/m² na tydzień (10 ml/m²), przy częstszym monitorowaniu. Takich pacjentów należy zawsze kierować do oddziału reumatologicznego specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży.
• Ciężka łuszczyca i łuszczycowe zapalenie stawów (dorośli): dawkę próbną 2,5–5 mg (1,25–2,5 ml) podaje się tydzień przed rozpoczęciem leczenia, a leczenie rozpoczyna się, jeśli wyniki badań laboratoryjnych tydzień później są prawidłowe. Dawka początkowa wynosi 7,5 mg (3,75 ml) raz w tygodniu, zwiększana stopniowo, ale zasadniczo nie powyżej 25 mg na tydzień; zwykła dawka wynosi 10–25 mg (5–12,5 ml) raz w tygodniu. Odpowiedzi zazwyczaj oczekuje się po około 4–8 tygodniach, po czym dawkę stopniowo zmniejsza się do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej.
• Te choroby wymagają długotrwałego leczenia.

Roztwór doustny (Jylamvo): onkologia, leczenie podtrzymujące ALL

• Metotreksat w małych dawkach stosuje się w leczeniu podtrzymującym ALL u dzieci w wieku 3 lat i starszych, młodzieży i dorosłych, w ramach złożonych schematów razem z innymi lekami cytostatycznymi. Leczenie przebiega według aktualnych protokołów terapeutycznych.
• Powszechnie przyjmowane dawki pojedyncze wynoszą 20–40 mg/m² powierzchni ciała (10–20 ml/m²). Gdy metotreksat jest łączony ze schematami chemioterapii, dawka uwzględnia nakładającą się toksyczność innych leków. Większe dawki podaje się pozajelitowo.
• Dawki zwykle opiera się na powierzchni ciała, a leczenie podtrzymujące jest długotrwałe. U dzieci metotreksat stosuje się ostrożnie, zgodnie z aktualnie opublikowanymi protokołami pediatrycznymi.
• Podana wyżej tygodniowa granica 25 mg dotyczy schematu reumatologicznego i dermatologicznego; dawki onkologiczne ustala protokół, a nie ta granica.
• Schematy dużych dawek stosowane w innych nowotworach są wyspecjalizowanymi protokołami i nie są tu opisane.

Wstrzyknięcia (wstrzykiwacze i ampułko-strzykawki)

• Nordimet (podskórnie): stosowany tylko raz w tygodniu. Pierwsze wstrzyknięcie wykonuje się pod bezpośrednim nadzorem lekarza, a pacjentów należy przeszkolić w technice wstrzykiwania, zanim zaczną wstrzykiwać sobie lek sami. W reumatoidalnym zapaleniu stawów zaczyna się od 7,5 mg raz w tygodniu podskórnie; dawkę można zwiększać w zależności od aktywności choroby i tolerancji, zasadniczo nie powyżej 25 mg na tydzień (dawki powyżej 20 mg na tydzień wiążą się ze znacznie większą toksycznością, zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego). Odpowiedzi oczekuje się po około 4–8 tygodniach, a następnie dawkę stopniowo zmniejsza się do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. W łuszczycy plackowatej i łuszczycowym zapaleniu stawów dawkę próbną 5–10 mg podaje się podskórnie tydzień przed rozpoczęciem leczenia, aby wykryć reakcje idiosynkrazyjne, a następnie 7,5 mg raz w tygodniu, zwiększane stopniowo i zasadniczo nie powyżej 25 mg na tydzień. Dawkowanie w młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów i chorobie Leśniowskiego-Crohna opisano w punkcie 4.2 SmPC leku Nordimet.
• Metoject (Hiszpania): podawany podskórnie raz w tygodniu. Wstrzyknięcie rutynowo wykonują pracownicy ochrony zdrowia; w wybranych przypadkach lekarz może pozostawić je pacjentowi, który musi być przeszkolony, a pierwsze wstrzyknięcie wykonuje się pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Zaleca się stały dzień tygodnia. W reumatoidalnym zapaleniu stawów 7,5 mg raz w tygodniu, zwiększane o 2,5 mg na tydzień w zależności od aktywności choroby i tolerancji, zasadniczo nie powyżej 25 mg na tydzień.
• Bertanel (Hiszpania): raz w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym, domięśniowym lub dożylnym, z dniem podania zapisanym na recepcie. Rutynowo podają go pracownicy ochrony zdrowia; samodzielne wstrzykiwanie po szczegółowym instruktażu jest w niektórych przypadkach możliwe, przy czym pierwsze wstrzyknięcie wykonuje się pod bezpośrednim nadzorem lekarza. W reumatoidalnym zapaleniu stawów zaleca się pozajelitową dawkę próbną tydzień przed rozpoczęciem leczenia, a następnie 7,5 mg raz w tygodniu, zwiększane o 2,5 mg na tydzień. Średnia dawka tygodniowa wynosi 15–20 mg i nie wolno przekraczać 25 mg na tydzień.

Dostosowanie dawki i szczególne grupy pacjentów

• Niewydolność nerek (reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze zapalenie stawów, łuszczyca, łuszczycowe zapalenie stawów; w onkologii obowiązują także opublikowane protokoły): klirens kreatyniny powyżej 60 ml/min, pełna dawka; 30–59 ml/min, 50% dawki; poniżej 30 ml/min nie wolno podawać metotreksatu.
• Niewydolność wątroby: stosować tylko z największą ostrożnością, o ile w ogóle, w przypadku istotnej istniejącej lub przebytej choroby wątroby, zwłaszcza związanej z alkoholem; przeciwwskazany, jeśli stężenie bilirubiny przekracza 5 mg/dl (85,5 µmol/l).
• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): rozważyć mniejszą dawkę z powodu zmniejszonej czynności wątroby i nerek oraz niskich rezerw folianów i uważnie monitorować wczesne objawy toksyczności.
• Zaleganie płynu (wysięk w jamie opłucnej, wodobrzusze): okres półtrwania może się wydłużyć czterokrotnie, dlatego może być konieczne zmniejszenie dawki, a czasem przerwanie leczenia, co ocenia się w każdym przypadku indywidualnie. Wysięki i wodobrzusze należy odprowadzić przed rozpoczęciem leczenia.
• Dzieci: dawki opiera się na powierzchni ciała. Stosowanie poniżej 3. roku życia nie jest zalecane z powodu niewystarczających danych.
• Droga doustna nie działa: jeśli roztwór doustny jest nieskuteczny, wskazana jest zmiana na metotreksat domięśniowy lub podskórny; zaleca się to także, gdy wchłanianie z przewodu pokarmowego jest niewystarczające lub postać doustna jest źle tolerowana.

Sposób podawania

• Roztwór doustny: wyłącznie do stosowania doustnego, z jedzeniem lub bez. Jest gotowy do użycia; połknąć go, popijając niewielką ilością wody, aby usunąć resztki z jamy ustnej. Dawkę odmierzać dołączoną doustną strzykawką dozującą 10 ml.
• Wstrzyknięcia: podskórne (Bertanel także domięśniowe lub dożylne), jak opisano powyżej.

Pominięta dawka

SmPC leku Jylamvo nie podaje zasady postępowania w przypadku pominięcia dawki. Ponieważ schemat jest tygodniowy, pacjent powinien zapytać osobę przepisującą lek lub farmaceutę, co zrobić, zamiast przyjmować dodatkowe dawki w celu nadrobienia.

Dawkowanie raz w tygodniu: ryzyko śmiertelnych błędów

Pacjentom z chorobami reumatologicznymi lub dermatologicznymi należy jednoznacznie powiedzieć, że leczenie przyjmuje się raz w tygodniu, a nie codziennie. Niewłaściwe stosowanie może powodować ciężkie, a nawet śmiertelne działania niepożądane, dlatego personel medyczny i pacjenci muszą otrzymać jasne instrukcje, a pacjenci muszą być w stanie przestrzegać harmonogramu tygodniowego. Pacjenci powinni natychmiast powiadomić lekarza, jeśli wystąpi jakikolwiek objaw przedawkowania. Środki bezpieczeństwa na poziomie UE dodały w 2019 r. do opakowań leków zawierających metotreksat ostrzeżenia dotyczące stosowania raz w tygodniu. W przypadku roztworu doustnego skala strzykawki jest w ml, a nie w mg, dlatego należy sprawdzić przepisaną objętość.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

Warunek stosowania w chorobach reumatologicznych, dermatologicznych i jelitowych: przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę, a podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce należy stosować skuteczną antykoncepcję.

• Ciąża: przeciwwskazana w zastosowaniach nieonkologicznych. Metotreksat powoduje u ludzi embriotoksyczność, poronienia i wady rozwojowe płodu.
• Kobiety, które mogą zajść w ciążę: muszą zostać poinformowane o ryzyku wad rozwojowych przed rozpoczęciem leczenia, a istniejąca ciąża musi zostać wykluczona z całą pewnością, na przykład za pomocą testu ciążowego. Testy powtarza się w trakcie leczenia zależnie od potrzeb klinicznych (na przykład po każdej przerwie w antykoncepcji). Kobiety nie mogą zajść w ciążę w trakcie leczenia.
• Mężczyźni: nie wiadomo, czy metotreksat jest obecny w nasieniu, a w badaniach na zwierzętach wykazuje działanie genotoksyczne. Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na większe ryzyko wad rozwojowych lub poronienia po ekspozycji ojca na metotreksat w małych dawkach (poniżej 30 mg na tydzień); dla większych dawek brak wystarczających danych. W ramach środka ostrożności aktywni seksualnie mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować niezawodną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu, a mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani przez 3 miesiące po nim.
• Zastosowanie w onkologii: ciąża nie należy do wymienionych przeciwwskazań dla wskazania onkologicznego; stosowanie w ciąży w tym wskazaniu opisano w punkcie 4.6 SmPC.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane.
• Płodność: zgłaszano, że metotreksat zaburza płodność i powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki w trakcie leczenia i krótko po nim, wpływając na powstawanie plemników i komórek jajowych. Te działania wydają się odwracalne po przerwaniu leczenia.

Monitorowanie i badania bezpieczeństwa

• Przed rozpoczęciem lub wznowieniem po przerwie: pełna morfologia krwi z rozmazem i płytkami krwi, enzymy wątrobowe, bilirubina, albumina w surowicy, zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej i badania czynności nerek. Gruźlicę oraz zapalenie wątroby typu B i C wyklucza się, jeśli jest to klinicznie wskazane.
• W trakcie leczenia: badania powtarza się co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez miesiąc, potem, w zależności od liczby białych krwinek i stabilności stanu pacjenta, co najmniej raz w miesiącu przez następne sześć miesięcy i co najmniej raz na trzy miesiące później. Monitorowanie jest częstsze po zwiększeniu dawki, a pacjenci w podeszłym wieku wymagają krótkich odstępów.
• Co jest sprawdzane: jama ustna i gardło pod kątem zmian w błonach śluzowych, morfologia krwi, czynność wątroby, czynność nerek wraz z badaniem moczu oraz objawy ze strony płuc, w razie potrzeby z badaniami czynności płuc.
• Pacjenci z większym ryzykiem: szczególnie ścisłe monitorowanie jest potrzebne po wcześniejszej radioterapii (zwłaszcza miednicy), przy zaburzonej krwiotwórczości (na przykład po wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii), w złym stanie ogólnym, w podeszłym wieku i u bardzo małych dzieci.

Szpik kostny i zakażenia

Metotreksat może nagle hamować krwiotworzenie, nawet przy dawkach pozornie bezpiecznych. Poważny spadek liczby białych krwinek lub płytek krwi oznacza natychmiastowe przerwanie leczenia i zastosowanie leczenia wspomagającego. Pacjenci powinni zgłaszać każdy objaw zakażenia. Mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (które może być śmiertelne), i należy je brać pod uwagę u każdego pacjenta z objawami ze strony płuc. Nieaktywne zakażenia przewlekłe (półpasiec, gruźlica, zapalenie wątroby typu B lub C) mogą ulec reaktywacji, dlatego potrzebna jest dodatkowa ostrożność.

Wątroba

• Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, gdy badania czynności wątroby, nieinwazyjne badania w kierunku zwłóknienia wątroby lub biopsja wątroby wykazują utrzymujące się lub istotne nieprawidłowości.
• Zwiększenie aktywności aminotransferaz do dwukrotności lub trzykrotności górnej granicy normy występuje przejściowo u 13–20% pacjentów. Utrzymujące się zwiększenie lub spadek stężenia albumin w surowicy może wskazywać na ciężką toksyczność dla wątroby i należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.
• Zwłóknienie, a rzadziej marskość wątroby, mogą rozwinąć się bez nieprawidłowych wyników badań wątroby, dlatego oprócz badań rozważa się nieinwazyjne metody oceny wątroby, a w indywidualnych przypadkach biopsję. Czynniki ryzyka obejmują intensywne spożywanie alkoholu w przeszłości, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów, chorobę wątroby, rodzinny wywiad dziedzicznych chorób wątroby, cukrzycę, otyłość, wcześniejszą ekspozycję na leki lub substancje chemiczne toksyczne dla wątroby oraz długotrwałe leczenie.
• Należy unikać alkoholu i nie dodawać innych leków hepatotoksycznych, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Szczególnej ostrożności wymaga cukrzyca insulinozależna, w której w pojedynczych przypadkach rozwinęła się marskość bez zwiększonej aktywności aminotransferaz.

Nerki i odwodnienie

Ponieważ metotreksat jest usuwany głównie przez nerki, niewydolność nerek prowadzi do wyższych stężeń i może powodować ciężkie reakcje. Czynność nerek sprawdza się za pomocą badań i badania moczu, dawkę zmniejsza się, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy rośnie, a metotreksatu nie podaje się przy klirensie kreatyniny poniżej 30 ml/min. Monitorowanie jest częstsze tam, gdzie możliwa jest niewydolność nerek, na przykład u pacjentów w podeszłym wieku lub przy lekach wpływających na eliminację lub uszkadzających nerki (takich jak NLPZ). Odwodnienie spowodowane wymiotami, biegunką lub zapaleniem jamy ustnej zwiększa toksyczność, a leczenie przerywa się do czasu jego ustąpienia. Przy umiarkowanie dużych i dużych dawkach nie należy rozpoczynać leczenia przy pH moczu poniżej 7,0, a alkalizację moczu (pH 6,8 lub więcej) sprawdza się wielokrotnie przez co najmniej pierwsze 24 godziny.

Płuca

Choroba płuc wywołana metotreksatem, taka jak zapalenie płuc lub śródmiąższowe zapalenie płuc (często z eozynofilią we krwi), może wystąpić ostro w dowolnym momencie i przy dowolnej dawce, w tym 7,5 mg na tydzień. Nie zawsze jest całkowicie odwracalna i zgłaszano zgony. Objawami ostrzegawczymi są suchy, nieproduktywny kaszel, gorączka, duszność lub niskie stężenie tlenu we krwi. Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem w razie utrzymującego się kaszlu lub duszności. Leczenie przerywa się i wyklucza się zakażenie i nowotwór (w tym zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej); kortykosteroidy rozpoczyna się, jeśli podejrzewa się chorobę płuc wywołaną metotreksatem, a metotreksatu nie wznawia się. W zastosowaniu reumatologicznym zgłaszano także krwotok z pęcherzyków płucnych. U pacjentów z upośledzoną czynnością płuc potrzebna jest szczególna ostrożność.

Przewód pokarmowy

Biegunka i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej mogą być objawami toksyczności i wymagają przerwania leczenia; w przeciwnym razie może wystąpić krwotoczne zapalenie jelit i śmierć z powodu perforacji jelita. Leczenie należy także przerwać po wymiotach krwią, czarnych stolcach lub krwi w stolcu.

Skóra i słońce

Zgłaszano ciężkie, czasem śmiertelne reakcje skórne, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół Stevensa-Johnsona, po pojedynczych lub powtarzanych dawkach, a martwica naskórka może je naśladować. Pacjenci powinni natychmiast szukać pomocy medycznej, jeśli pojawią się objawy; metotreksat odstawia się od razu i nie wznawia, dopóki tych reakcji nie wykluczono. Może wystąpić nadwrażliwość na światło (przesadna reakcja w postaci oparzenia słonecznego): należy unikać intensywnego światła słonecznego i promieni UV, chyba że są wskazane z przyczyn medycznych, i stosować ochronę przeciwsłoneczną. Popromienne zapalenie skóry i oparzenia słoneczne mogą powrócić (reakcje przypominania), a zmiany łuszczycowe mogą się nasilić pod wpływem ekspozycji na UV i metotreksatu.

Układ nerwowy

Encefalopatia i leukoencefalopatia występowały u pacjentów z nowotworami leczonych metotreksatem i nie można ich wykluczyć w innych wskazaniach. Zgłaszano postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML), która może być śmiertelna, głównie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków immunosupresyjnych; należy ją brać pod uwagę u pacjentów z obniżoną odpornością z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi.

Układ odpornościowy, szczepionki i chłoniak

Metotreksat może osłabiać odpowiedź na szczepienie i wpływać na badania immunologiczne, a żywych szczepionek nie wolno podawać. Przy małych dawkach metotreksatu mogą wystąpić chłoniaki złośliwe; leczenie przerywa się wówczas i rozpoczyna leczenie cytotoksyczne, jeśli chłoniak nie ustępuje samoistnie.

Kwas foliowy, kwas folinowy i witamina B12

Ostra toksyczność metotreksatu może wymagać leczenia kwasem folinowym. W reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycy suplementy kwasu foliowego lub folinowego mogą zmniejszać toksyczność, taką jak objawy ze strony przewodu pokarmowego, zapalenie jamy ustnej, wypadanie włosów i zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Stężenie witaminy B12 należy sprawdzić przed rozpoczęciem stosowania kwasu foliowego, zwłaszcza u osób powyżej 50. roku życia, ponieważ kwas foliowy może maskować niedobór B12. Preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu.

Substancje pomocnicze

Jylamvo zawiera metylu parahydroksybenzoesan sodowy (E219) i etylu parahydroksybenzoesan (E214), które mogą powodować reakcje alergiczne, prawdopodobnie opóźnione.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Metotreksat ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ w trakcie leczenia mogą wystąpić zmęczenie, zawroty głowy lub senność.

Produkty zawierające metotreksat nie wymagają przechowywania w lodówce.

• Jylamvo roztwór doustny: nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C i butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą.
• Nordimet wstrzykiwacze i ampułko-strzykawki: przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C, w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem, nie zamrażać.
• Metoject ampułko-strzykawki: przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C i w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
• Bertanel ampułko-strzykawki: nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C, nie zamrażać i przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Wszystkie leki należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

• Jylamvo roztwór doustny: 18 miesięcy w stanie nieotwartym; zużyć w ciągu 3 miesięcy po pierwszym otwarciu.
• Nordimet: 2 lata.
• Metoject: 30 miesięcy.

Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Metotreksat musi być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w jego stosowaniu i w pełni rozumiejących jego ryzyko; Jylamvo podlega wydawaniu na receptę zastrzeżoną (Aneks II B). Roztwór doustny oraz wstrzykiwacze i ampułko-strzykawki są przyjmowane lub wstrzykiwane przez pacjenta albo podawane przez pracownika ochrony zdrowia, dlatego są dostarczane pacjentowi lub prowadzącej leczenie przychodni na podstawie recepty; pierwsze wstrzyknięcie wykonuje się pod bezpośrednim nadzorem lekarza. W zastosowaniu reumatologicznym i dermatologicznym recepta powinna wskazywać dzień tygodnia dawki tygodniowej, a w przypadku roztworu doustnego należy sprawdzić przepisaną objętość w ml, ponieważ strzykawka dozująca jest wyskalowana w ml, a nie w mg. W tych zastosowaniach nieonkologicznych przed leczeniem należy wykluczyć ciążę, a podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce (3 miesiące u mężczyzn) stosować skuteczną antykoncepcję. Produkty przechowuje się w temperaturze poniżej 25 °C i chronione przed światłem; nie wymagają dostawy w łańcuchu chłodniczym.