Метформин

Метформин — бигуанидный сахароснижающий препарат, улучшающий толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счёт снижения как базальной, так и постпрандиальной глюкозы плазмы. Считается препаратом первой линии фармакологического лечения сахарного диабета 2 типа.

Механизм действия

Метформин действует через несколько взаимодополняющих механизмов:

• Ингибирование митохондриального комплекса I / ETFDH: первичной молекулярной мишенью метформина является митохондриальная дыхательная цепь — препарат ингибирует NADH-убихиноноксидоредуктазу (комплекс I) и дегидрогеназу флавопротеина переноса электронов (ETFDH). Это повышает внутриклеточное соотношение AMP:ATP, активируя AMP-активируемую протеинкиназу (AMPK, ген PRKAB1). Активация AMPK подавляет печёночный глюконеогенез, фосфорилируя CREB-регулируемый транскрипционный коактиватор 2 (CRTC2) и другие транскрипционные медиаторы.
• Печёночная продукция глюкозы: снижает печёночный глюконеогенез и гликогенолиз; улучшает печёночную чувствительность к инсулину. Это основной механизм, обеспечивающий снижение глюкозы натощак.
• Периферические эффекты: усиливает инсулин-опосредованный захват глюкозы скелетной мускулатурой и улучшает периферическую чувствительность к инсулину.
• Кишечные эффекты: замедляет всасывание глюкозы, может повышать секрецию GLP-1 и модулирует микробиоту кишечника.
• Профиль транспортёров: проникновение метформина в гепатоциты опосредовано транспортёром органических катионов 1 (OCT1, SLC22A1) — снижение экспрессии OCT1 является признанной причиной межиндивидуальной вариабельности ответа. В почках метформин — субстрат и ингибитор OCT2 (SLC22A2); выводится транспортёрами MATE1 (SLC47A1) и MATE2 (SLC47A2); их ингибирование сопутствующими препаратами (например, циметидином) увеличивает экспозицию метформина.

Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемии при монотерапии. В целом нейтрален в отношении массы тела или сопровождается умеренным её снижением.

Фармакокинетика

• Всасывание: из тонкой кишки; биодоступность примерно 50–60 %. Пиковая концентрация в плазме через 2–3 часа после приёма.
• Объём распределения: 654 ± 358 л — очень большой, отражает обширное распределение в тканях (особенно в эритроцитах и стенке кишечника).
• Связывание с белками плазмы: пренебрежимо мало; метформин не связывается с белками плазмы.
• Метаболизм: не метаболизируется печенью или почками; выводится в неизменённом виде.
• Период полувыведения из плазмы: примерно 6,2 часа.
• Период полувыведения из крови (цельной): примерно 17,6 часа — существенно дольше плазменного из-за накопления в эритроцитах. Эритроцитарный пул клинически значим: при почечной недостаточности удлинённый период полувыведения из крови увеличивает риск лактоацидоза даже при умеренных концентрациях в плазме.
• Клиренс: основной путь выведения — почечная канальцевая секреция; почечный клиренс метформина примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, что подтверждает активную секрецию через транспортёры OCT2/MATE (а не только клубочковую фильтрацию).
• Выведение: преимущественно почечное — примерно 90 % всосавшейся дозы выводится с мочой в неизменённом виде путём канальцевой секреции.

Метформин — наиболее изученный пероральный сахароснижающий препарат, с десятилетиями клинических данных, подтверждающих его эффективность и безопасность.

• Снижение HbA1c: обычно 1–2 % от исходного уровня.
• Глюкоза натощак: существенное снижение на 50–70 мг/дл.
• Сердечно-сосудистые исходы: в UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) метформин снизил смертность от диабета на 32 %, инфаркт миокарда на 39 % и инсульт на 41 % у пациентов с избыточной массой тела с сахарным диабетом 2 типа — польза, выходящая за рамки только гликемического контроля.
• Влияние на массу тела: нейтральное или умеренное снижение (1–4 кг); предпочтителен у пациентов с избыточной массой тела/ожирением.
• Другие преимущества: снижает прогрессирование предиабета в сахарный диабет 2 типа; полезен при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ).

• Сахарный диабет 2 типа: первая линия терапии в дополнение к диете и физическим нагрузкам в монотерапии у взрослых, подростков и детей ≥ 10 лет или в комбинации с другими пероральными сахароснижающими средствами, агонистами рецепторов GLP-1 или инсулином.

Применение off-label (зависит от региона): профилактика предиабета, синдром поликистозных яичников, гестационный диабет, контроль массы тела у пациентов с инсулинорезистентностью.

• Гиперчувствительность к метформину или к любому из вспомогательных веществ.
• Почечная недостаточность с СКФ < 30 мл/мин/1,73 м².
• Острые состояния, способные нарушать функцию почек (обезвоживание, тяжёлая инфекция, шок, внутривенное введение йодсодержащего контрастного вещества).
• Острый или хронический метаболический ацидоз, в том числе диабетический кетоацидоз.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.
• Гипоксические состояния (сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавний инфаркт миокарда).

Требуется временная отмена: за 48 часов до плановых операций; до и в течение 48 часов после рентгенологических процедур с йодсодержащим контрастом.

Очень частые (> 10 %): тошнота, рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита, металлический привкус во рту. Эти желудочно-кишечные эффекты обычно возникают в начале терапии и у большинства пациентов проходят самопроизвольно.

Частые (1–10 %): дефицит витамина B12 при длительном применении.

Редкие (< 0,1 %): гепатит, крапивница, эритема, лактоацидоз (очень редко, но серьёзно).

Лабораторные изменения: снижение уровня витамина B12 у 7–30 % пациентов при длительном применении.

• Инсулин и средства, стимулирующие секрецию инсулина: повышенный риск гипогликемии.
• Алкоголь: повышает риск лактоацидоза и гипогликемии.
• Йодсодержащие контрастные средства: повышают риск лактоацидоза.
• Катионные препараты (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, ванкомицин): могут конкурировать за канальцевый транспорт в почках и увеличивать экспозицию метформина.
• Препараты, способные снижать эффект метформина: тиазидные и другие диуретики, кортикостероиды, тиреоидные гормоны, эстрогены и пероральные контрацептивы, фенитоин, высокие дозы никотиновой кислоты, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов.
• Может влиять на варфарин (контролировать МНО).

Метформин следует принимать во время или сразу после еды для уменьшения побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Взрослые и подростки ≥ 10 лет

• Начальная доза: 500 мг 2 раза в сутки или 850 мг 1 раз в сутки с едой.
• Титрация: увеличивать на 500 мг каждые 1–2 недели (или на 850 мг каждые 2 недели) по гликемическому ответу и переносимости. Медленная титрация улучшает переносимость со стороны ЖКТ.
• Поддерживающая доза: обычно 1 500–2 000 мг/сут.
• Максимум: 2 550 мг/сут (3 000 мг/сут в некоторых регионах), разделённые на 2–3 приёма с едой.

Дети 10–17 лет

• Начало: 500 мг 1 или 2 раза в сутки.
• Максимум: 2 000 мг/сут в разделённых дозах.
• У детей младше 10 лет применение не установлено.

Дозирование при почечной недостаточности

• СКФ 45–59: максимум 2 000 мг/сут; контроль функции почек каждые 3–6 месяцев.
• СКФ 30–44: максимум 1 000 мг/сут; контроль каждые 3 месяца.
• СКФ < 30: противопоказан.

Пожилые пациенты

Начинать с меньших доз в связи с возможным снижением функции почек. Регулярно контролировать функцию почек. Максимальные дозы, как правило, не рекомендуются.

Пропущенная доза

Принять как только пациент вспомнил, с едой. Если близко следующая запланированная доза, пропустить. Не удваивать дозу.

Предупреждение о лактоацидозе

Лактоацидоз — редкое, но серьёзное метаболическое осложнение (примерно 0,03 случая на 1 000 пациенто-лет). Факторы риска: почечная недостаточность, острое заболевание или обезвоживание, чрезмерное употребление алкоголя, печёночная недостаточность и гипоксические состояния.

Пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как мышечная боль или судороги, необычная утомляемость или слабость, головокружение, дискомфорт в желудке, тошнота или рвота, медленное или нерегулярное сердцебиение, одышка, чувство холода.

Контроль витамина B12

Длительное применение метформина может снижать всасывание витамина B12. Контролировать уровень ежегодно, особенно у пациентов с анемией или периферической нейропатией. При подтверждённом дефиците рассмотреть приём добавок. Высокий риск у пожилых, вегетарианцев/веганов и пациентов с заболеваниями ЖКТ.

Контроль функции почек

Оценивать СКФ до начала терапии, затем не реже раза в год (чаще у пациентов из групп риска). Корректировать дозу или отменять препарат в зависимости от функции почек.

Йодсодержащий контраст и хирургические вмешательства

Отменить метформин до или непосредственно перед любой процедурой с йодсодержащим контрастом и не возобновлять в течение 48 часов после; возобновлять только после подтверждения нормальной функции почек. Отменить за 48 часов до плановой операции и возобновлять после восстановления перорального питания и функции почек.

Алкоголь

Избегать чрезмерного острого или хронического употребления алкоголя.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: обычно предпочтителен инсулин. По отдельным показаниям (СПКЯ, гестационный диабет) метформин может применяться в некоторых регионах.
• Грудное вскармливание: в небольших количествах выделяется с грудным молоком; оценивать соотношение польза/риск.

Влияние на способность управлять транспортом

Сам по себе метформин не вызывает гипогликемии и не ухудшает способность управлять транспортом или работать с механизмами. Пациентам, комбинирующим метформин с инсулином или средствами, стимулирующими секрецию инсулина, следует помнить о риске гипогликемии.

Хранить при температуре ниже 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать по истечении срока годности.

Отпускается по рецепту.