Metformine

La metformine est un antihyperglycémiant biguanide qui améliore la tolérance au glucose chez les personnes atteintes de diabète de type 2 en abaissant la glycémie plasmatique basale et postprandiale. Elle est considérée comme la pharmacothérapie orale de première intention du diabète de type 2.

Mécanisme d’action

La metformine agit via plusieurs mécanismes complémentaires :

• Inhibition du complexe mitochondrial I / ETFDH : la cible moléculaire principale de la metformine est la chaîne respiratoire mitochondriale — elle inhibe la NADH-ubiquinone oxydoréductase (complexe I) et la flavoprotéine déshydrogénase de transfert d’électrons (ETFDH). Cela élève le rapport AMP:ATP intracellulaire et active la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK, codée par PRKAB1). L’activation de l’AMPK supprime la néoglucogenèse hépatique en phosphorylant le coactivateur transcriptionnel CRTC2 et d’autres médiateurs transcriptionnels.
• Production hépatique de glucose : diminue la néoglucogenèse et la glycogénolyse hépatiques ; améliore la sensibilité hépatique à l’insuline. Mécanisme principal expliquant la baisse de la glycémie à jeun.
• Périphérie : renforce la captation du glucose médiée par l’insuline dans le muscle squelettique et améliore la sensibilité périphérique à l’insuline.
• Intestin : retarde l’absorption du glucose, peut augmenter la sécrétion de GLP-1 et module le microbiote intestinal.
• Profil des transporteurs : l’entrée dans les hépatocytes se fait via le transporteur de cations organiques 1 (OCT1, SLC22A1) — une expression réduite d’OCT1 est une cause connue de variabilité interindividuelle. Dans le rein, la metformine est substrat et inhibiteur d’OCT2 (SLC22A2) et est excrétée via les transporteurs MATE1 (SLC47A1) et MATE2 (SLC47A2) ; leur inhibition par des co-médications (par ex. cimétidine) augmente l’exposition à la metformine.

La metformine ne stimule pas la sécrétion d’insuline et ne provoque donc pas d’hypoglycémie en monothérapie. Elle est en général neutre sur le poids ou associée à une perte de poids modérée.

Pharmacocinétique

• Absorption : au niveau de l’intestin grêle ; biodisponibilité environ 50–60 %. Pic plasmatique 2 à 3 heures après la prise orale.
• Volume de distribution : 654 ± 358 L — très grand, reflétant une distribution tissulaire étendue (notamment érythrocytes et paroi intestinale).
• Liaison aux protéines plasmatiques : négligeable ; la metformine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
• Métabolisme : non métabolisée par le foie ni le rein ; excrétée inchangée.
• Demi-vie plasmatique : environ 6,2 heures.
• Demi-vie sanguine (sang total) : environ 17,6 heures — nettement plus longue que la demi-vie plasmatique du fait de l’accumulation érythrocytaire. Ce compartiment érythrocytaire est cliniquement pertinent : en insuffisance rénale, une demi-vie sanguine prolongée augmente le risque d’acidose lactique même lorsque les concentrations plasmatiques paraissent modérées.
• Clairance : la sécrétion tubulaire rénale est la voie dominante ; la clairance rénale est environ 3,5 fois la clairance de la créatinine, confirmant une sécrétion active via OCT2/MATE (et non simple filtration glomérulaire).
• Excrétion : principalement rénale — environ 90 % de la dose absorbée est excrétée inchangée dans les urines par sécrétion tubulaire.

La metformine est l’antidiabétique oral le plus étudié, avec des décennies de données cliniques en faveur de son efficacité et de sa sécurité.

• Réduction de l’HbA1c : typiquement 1 à 2 % par rapport à la valeur initiale.
• Glycémie plasmatique à jeun : réductions significatives de 50 à 70 mg/dL.
• Résultats cardiovasculaires : dans l’étude UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), la metformine a réduit les décès liés au diabète de 32 %, les infarctus du myocarde de 39 % et les AVC de 41 % chez les patients en surpoids atteints de diabète de type 2 — bénéfices dépassant le seul contrôle glycémique.
• Effets sur le poids : neutre ou perte de poids modérée (1 à 4 kg) ; préférée chez les sujets en surpoids/obèses.
• Autres bénéfices : réduit la progression du prédiabète vers le diabète de type 2 ; utile dans le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK).

• Diabète de type 2 : traitement de première intention en complément du régime et de l’exercice, en monothérapie chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant ≥ 10 ans, ou en association avec d’autres antidiabétiques oraux, agonistes du récepteur du GLP-1 ou insuline.

Usages hors AMM (selon la région) : prévention du diabète, SOPK, diabète gestationnel, gestion du poids chez les patients insulino-résistants.

• Hypersensibilité à la metformine ou à un excipient.
• Insuffisance rénale avec DFGe < 30 mL/min/1,73 m².
• États aigus susceptibles d’altérer la fonction rénale (déshydratation, infection sévère, choc, administration intravasculaire de produit de contraste iodé).
• Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris acidocétose diabétique.
• Insuffisance hépatique sévère.
• Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.
• États hypoxiques (insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent).

Interruption temporaire requise : 48 heures avant une chirurgie programmée ; avant et 48 heures après une procédure radiologique avec produit de contraste iodé.

Très fréquents (> 10 %) : nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, perte d’appétit, goût métallique. Ces effets gastro-intestinaux surviennent généralement en début de traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas.

Fréquents (1–10 %) : carence en vitamine B12 lors d’une utilisation prolongée.

Rares (< 0,1 %) : hépatite, urticaire, érythème, acidose lactique (très rare mais grave).

Anomalies biologiques : baisse des taux de vitamine B12 chez 7 à 30 % des patients sous traitement prolongé.

• Insuline et sécrétagogues de l’insuline : risque accru d’hypoglycémie.
• Alcool : augmente le risque d’acidose lactique et d’hypoglycémie.
• Produits de contraste iodés : augmentent le risque d’acidose lactique.
• Médicaments cationiques (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, vancomycine) : peuvent entrer en compétition pour la sécrétion tubulaire et augmenter l’exposition à la metformine.
• Médicaments susceptibles de diminuer l’effet de la metformine : diurétiques thiazidiques et autres, corticostéroïdes, hormones thyroïdiennes, œstrogènes et contraceptifs oraux, phénytoïne, acide nicotinique à forte dose, sympathomimétiques, inhibiteurs calciques.
• Peut affecter la warfarine (surveiller l’INR).

La metformine doit être prise au cours ou immédiatement après les repas pour réduire les effets gastro-intestinaux.

Adultes et adolescents ≥ 10 ans

• Dose initiale : 500 mg deux fois par jour ou 850 mg une fois par jour aux repas.
• Titration : augmenter de 500 mg toutes les 1 à 2 semaines (ou 850 mg toutes les 2 semaines) selon la réponse glycémique et la tolérance. Une titration lente améliore la tolérance digestive.
• Entretien : généralement 1 500 à 2 000 mg/jour.
• Maximum : 2 550 mg/jour (3 000 mg/jour dans certaines régions), répartis en 2 à 3 prises aux repas.

Enfants 10 à 17 ans

• Initial : 500 mg une à deux fois par jour.
• Maximum : 2 000 mg/jour en doses fractionnées.
• Non établi chez l’enfant de moins de 10 ans.

Posologie en insuffisance rénale

• DFGe 45–59 : maximum 2 000 mg/jour ; surveiller la fonction rénale tous les 3 à 6 mois.
• DFGe 30–44 : maximum 1 000 mg/jour ; surveiller tous les 3 mois.
• DFGe < 30 : contre-indiqué.

Personnes âgées

Commencer à doses plus faibles en raison du déclin potentiel de la fonction rénale. Surveiller la fonction rénale régulièrement. Les doses maximales ne sont en général pas recommandées.

Dose oubliée

Prendre dès que possible avec un repas. Si proche de la dose suivante, omettre la dose oubliée. Ne pas doubler.

Avertissement sur l’acidose lactique

L’acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave (environ 0,03 cas pour 1 000 patient-années). Les facteurs de risque comprennent l’insuffisance rénale, une maladie aiguë ou une déshydratation, un alcoolisme excessif, une insuffisance hépatique et des états hypoxiques.

Les patients doivent consulter en urgence pour des symptômes tels que douleurs ou crampes musculaires, fatigue ou faiblesse inhabituelles, vertiges, gêne abdominale, nausées ou vomissements, rythme cardiaque lent ou irrégulier, difficulté à respirer ou sensation de froid.

Surveillance de la vitamine B12

L’utilisation prolongée de metformine peut diminuer l’absorption de la vitamine B12. Contrôler annuellement, en particulier chez les patients anémiques ou présentant une neuropathie périphérique. Envisager une supplémentation en cas de carence confirmée. Risque accru chez les personnes âgées, les végétariens/végans et les patients ayant des troubles digestifs.

Surveillance de la fonction rénale

Évaluer le DFGe avant l’instauration, puis au moins annuellement (plus souvent chez les patients à risque). Adapter la posologie ou interrompre selon la fonction rénale.

Produits de contraste iodés et chirurgie

Interrompre la metformine avant ou au moment de toute procédure avec produit de contraste iodé et la suspendre pendant 48 heures après ; ne reprendre qu’après confirmation d’une fonction rénale normale. Interrompre 48 heures avant une chirurgie programmée et reprendre une fois l’alimentation orale et la fonction rénale restaurées.

Alcool

Éviter toute consommation aiguë ou chronique excessive d’alcool.

Grossesse et allaitement

• Grossesse : l’insuline est généralement préférée. La metformine peut être utilisée dans certaines indications (SOPK, diabète gestationnel) dans certaines régions.
• Allaitement : passage en faibles quantités dans le lait maternel ; évaluer le rapport bénéfice/risque.

Effet sur la conduite

La metformine seule ne provoque pas d’hypoglycémie et n’altère pas l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Les patients combinant la metformine à l’insuline ou à des sécrétagogues de l’insuline doivent être conscients du risque hypoglycémique.

À conserver à une température inférieure à 25 °C dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité. Tenir hors de portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption.

Soumis à prescription médicale.