Metformina

La metformina è un antidiabetico biguanide che migliora la tolleranza al glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2 riducendo sia la glicemia plasmatica basale sia quella postprandiale. È considerata il trattamento farmacologico orale di prima linea per il diabete di tipo 2.

Meccanismo d’azione

La metformina agisce attraverso diversi meccanismi complementari:

• Inibizione del complesso mitocondriale I / ETFDH: il bersaglio molecolare principale della metformina è la catena respiratoria mitocondriale — inibisce la NADH-ubichinone ossidoreduttasi (complesso I) e la flavoproteina deidrogenasi trasferente elettroni (ETFDH). Ciò aumenta il rapporto AMP:ATP intracellulare, attivando la protein-chinasi attivata dall’AMP (AMPK, codificata da PRKAB1). L’attivazione di AMPK sopprime la gluconeogenesi epatica fosforilando il coattivatore trascrizionale regolato da CREB 2 (CRTC2) e altri mediatori trascrizionali.
• Produzione epatica di glucosio: riduce la gluconeogenesi e la glicogenolisi epatiche; migliora la sensibilità epatica all’insulina. È il meccanismo principale responsabile della riduzione della glicemia a digiuno.
• Periferia: potenzia la captazione del glucosio mediata dall’insulina nel muscolo scheletrico e migliora la sensibilità periferica all’insulina.
• Intestino: ritarda l’assorbimento del glucosio, può aumentare la secrezione di GLP-1 e modula il microbioma intestinale.
• Profilo di trasporto: l’ingresso della metformina negli epatociti è mediato dal trasportatore di cationi organici 1 (OCT1, SLC22A1) — una ridotta espressione di OCT1 è una causa nota di variabilità interindividuale nella risposta. Nel rene, la metformina è substrato e inibitore di OCT2 (SLC22A2) ed è escreta tramite i trasportatori MATE1 (SLC47A1) e MATE2 (SLC47A2); la loro inibizione da parte di farmaci concomitanti (es. cimetidina) aumenta l’esposizione alla metformina.

La metformina non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia in monoterapia. È generalmente neutra sul peso o associata a una modesta perdita di peso.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dall’intestino tenue; biodisponibilità circa 50–60%. Picco di concentrazione plasmatica 2–3 ore dopo somministrazione orale.
• Volume di distribuzione: 654 ± 358 L — molto elevato, riflesso di una distribuzione tissutale estesa (in particolare eritrociti e parete intestinale).
• Legame con le proteine plasmatiche: trascurabile; la metformina non si lega alle proteine plasmatiche.
• Metabolismo: non metabolizzata dal fegato né dai reni; escreta immodificata.
• Emivita plasmatica: circa 6,2 ore.
• Emivita ematica (sangue intero): circa 17,6 ore — significativamente più lunga dell’emivita plasmatica a causa dell’accumulo negli eritrociti. Questo compartimento eritrocitario è clinicamente rilevante: in insufficienza renale, un’emivita ematica prolungata aumenta il rischio di acidosi lattica anche quando le concentrazioni plasmatiche appaiono moderate.
• Clearance: la secrezione tubulare renale è la via di eliminazione dominante; la clearance renale della metformina è circa 3,5 volte la clearance della creatinina, a conferma di una secrezione attiva tramite i trasportatori OCT2/MATE (non semplice filtrazione glomerulare).
• Escrezione: prevalentemente renale — circa il 90% della dose assorbita è escreta immodificata nelle urine tramite secrezione tubulare.

La metformina è il farmaco antidiabetico orale più studiato, con decenni di evidenze cliniche a sostegno della sua efficacia e sicurezza.

• Riduzione dell’HbA1c: tipicamente 1–2% rispetto al valore basale.
• Glicemia plasmatica a digiuno: riduzioni significative di 50–70 mg/dL.
• Esiti cardiovascolari: nello studio UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), la metformina ha ridotto i decessi correlati al diabete del 32%, l’infarto miocardico del 39% e l’ictus del 41% nei pazienti in sovrappeso con diabete di tipo 2 — benefici che vanno oltre il solo controllo glicemico.
• Effetti sul peso: neutra sul peso o modesta perdita di peso (1–4 kg); preferita nei pazienti sovrappeso/obesi.
• Altri benefici: riduce la progressione dal prediabete al diabete di tipo 2; utile nella sindrome dell’ovaio policistico (PCOS).

• Diabete mellito di tipo 2: terapia di prima linea come complemento a dieta ed esercizio fisico, in monoterapia negli adulti, negli adolescenti e nei bambini ≥10 anni, o in associazione con altri antidiabetici orali, agonisti del recettore GLP-1 o insulina.

Usi off-label (variabili in base alla regione): prevenzione del prediabete, sindrome dell’ovaio policistico, diabete gestazionale, gestione del peso in pazienti con insulino-resistenza.

• Ipersensibilità alla metformina o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Insufficienza renale con eGFR <30 mL/min/1,73 m².
• Condizioni acute che possono alterare la funzione renale (disidratazione, infezione grave, shock, somministrazione intravascolare di mezzo di contrasto iodato).
• Acidosi metabolica acuta o cronica, inclusa la chetoacidosi diabetica.
• Insufficienza epatica grave.
• Intossicazione alcolica acuta, alcolismo.
• Stati ipossici (scompenso cardiaco, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente).

Interruzione temporanea necessaria: 48 ore prima di interventi chirurgici programmati; prima e per 48 ore dopo procedure radiologiche con mezzo di contrasto iodato.

Molto comuni (>10%): nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito, sapore metallico. Questi effetti gastrointestinali si verificano tipicamente all’inizio del trattamento e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi.

Comuni (1–10%): carenza di vitamina B12 con uso prolungato.

Rari (<0,1%): epatite, orticaria, eritema, acidosi lattica (molto rara ma grave).

Riscontri di laboratorio: ridotti livelli di vitamina B12 nel 7–30% dei pazienti con uso a lungo termine.

• Insulina e secretagoghi dell’insulina: aumento del rischio di ipoglicemia.
• Alcol: aumenta il rischio di acidosi lattica e ipoglicemia.
• Mezzi di contrasto iodati: aumentano il rischio di acidosi lattica.
• Farmaci cationici (amiloride, digossina, morfina, procainamide, chinidina, chinino, ranitidina, triamterene, vancomicina): possono competere per il trasporto tubulare renale e aumentare l’esposizione alla metformina.
• Farmaci che possono ridurre l’effetto della metformina: diuretici tiazidici e altri, corticosteroidi, ormoni tiroidei, estrogeni e contraccettivi orali, fenitoina, acido nicotinico ad alte dosi, simpaticomimetici, calcio-antagonisti.
• Può influenzare il warfarin (monitorare l’INR).

La metformina deve essere assunta durante o subito dopo i pasti per ridurre gli effetti indesiderati gastrointestinali.

Adulti e adolescenti ≥10 anni

• Dose iniziale: 500 mg due volte al giorno o 850 mg una volta al giorno ai pasti.
• Titolazione: aumentare di 500 mg ogni 1–2 settimane (o 850 mg ogni 2 settimane) in base alla risposta glicemica e alla tollerabilità. Una titolazione lenta migliora la tollerabilità gastrointestinale.
• Mantenimento: di solito 1500–2000 mg/die.
• Dose massima: 2550 mg/die (3000 mg/die in alcune regioni), suddivisi in 2–3 dosi ai pasti.

Bambini 10–17 anni

• Iniziale: 500 mg una o due volte al giorno.
• Massima: 2000 mg/die in dosi suddivise.
• Non stabilita nei bambini di età inferiore ai 10 anni.

Posologia in insufficienza renale

• eGFR 45–59: massimo 2000 mg/die; monitorare la funzione renale ogni 3–6 mesi.
• eGFR 30–44: massimo 1000 mg/die; monitorare ogni 3 mesi.
• eGFR <30: controindicata.

Anziani

Iniziare con dosi più basse per il potenziale declino della funzione renale. Monitorare regolarmente la funzione renale. Le dosi massime in genere non sono raccomandate.

Dose dimenticata

Assumere appena possibile con il cibo. Se mancano poche ore alla dose successiva, saltare la dose dimenticata. Non raddoppiare la dose.

Avvertenza sull’acidosi lattica

L’acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave (circa 0,03 casi per 1000 pazienti-anno). I fattori di rischio includono insufficienza renale, malattia acuta o disidratazione, eccessivo consumo di alcol, insufficienza epatica e condizioni ipossiche.

I pazienti devono richiedere immediata assistenza medica in caso di sintomi quali dolore o crampi muscolari, stanchezza o debolezza inusuali, vertigini, fastidio gastrico, nausea o vomito, battito cardiaco lento o irregolare, difficoltà respiratorie o sensazione di freddo.

Monitoraggio della vitamina B12

L’uso prolungato di metformina può ridurre l’assorbimento di vitamina B12. Monitorare i livelli annualmente, soprattutto nei pazienti con anemia o neuropatia periferica. Considerare la supplementazione in caso di carenza confermata. Rischio maggiore in anziani, vegetariani/vegani e in chi soffre di disturbi gastrointestinali.

Monitoraggio della funzione renale

Valutare l’eGFR prima dell’inizio della terapia, quindi almeno annualmente (più frequentemente nei pazienti a rischio). Adeguare la dose o sospendere in base alla funzione renale.

Mezzo di contrasto iodato e chirurgia

Sospendere la metformina prima o al momento di qualsiasi procedura con mezzo di contrasto iodato e mantenerla sospesa per 48 ore dopo; riprenderla solo dopo la conferma di una normale funzione renale. Sospendere 48 ore prima di interventi chirurgici programmati e riprendere quando l’alimentazione orale e la funzione renale sono ripristinate.

Alcol

Evitare un eccessivo consumo acuto o cronico di alcol.

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: l’insulina è generalmente preferita. La metformina può essere utilizzata in indicazioni selezionate (PCOS, diabete gestazionale) in alcune regioni.
• Allattamento: escreta in piccole quantità nel latte materno; deve essere valutato il rapporto rischio-beneficio.

Effetti sulla guida

La metformina da sola non causa ipoglicemia e non altera la capacità di guidare o utilizzare macchinari. I pazienti che assumono metformina in associazione a insulina o secretagoghi dell’insulina devono essere consapevoli del rischio di ipoglicemia.

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C nella confezione originale per proteggere dall’umidità. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

3 anni. Non utilizzare dopo la data di scadenza.

Richiesta prescrizione medica.