Metformina

Metformina jest biguanidowym lekiem przeciwhiperglikemicznym, który poprawia tolerancję glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2, obniżając zarówno glikemię podstawową, jak i poposiłkową w osoczu. Uznawana jest za farmakologiczną terapię pierwszego wyboru w cukrzycy typu 2.

Mechanizm działania

Metformina działa poprzez kilka uzupełniających się mechanizmów:

• Hamowanie mitochondrialnego kompleksu I / ETFDH: głównym celem molekularnym metforminy jest mitochondrialny łańcuch oddechowy — hamuje oksydoreduktazę NADH-ubichinon (kompleks I) oraz dehydrogenazę flawoproteinową przenoszącą elektrony (ETFDH). Zwiększa to wewnątrzkomórkowy stosunek AMP:ATP, aktywując kinazę białkową aktywowaną AMP (AMPK, kodowaną przez PRKAB1). Aktywacja AMPK hamuje wątrobową glukoneogenezę poprzez fosforylację koaktywatora transkrypcji regulowanego CREB 2 (CRTC2) i innych mediatorów transkrypcyjnych.
• Wątrobowa produkcja glukozy: zmniejsza wątrobową glukoneogenezę i glikogenolizę; poprawia wątrobową wrażliwość na insulinę. Jest to główny mechanizm odpowiedzialny za zmniejszenie glikemii na czczo.
• Działanie obwodowe: nasila wychwyt glukozy zależny od insuliny w mięśniach szkieletowych i poprawia obwodową wrażliwość na insulinę.
• Jelitowe: opóźnia wchłanianie glukozy, może zwiększać wydzielanie GLP-1 i moduluje mikrobiom jelitowy.
• Profil transporterów: wnikanie metforminy do hepatocytów odbywa się za pośrednictwem transportera kationów organicznych 1 (OCT1, SLC22A1) — zmniejszona ekspresja OCT1 jest znaną przyczyną zmienności odpowiedzi między pacjentami. W nerkach metformina jest substratem i inhibitorem OCT2 (SLC22A2) i jest wydalana przez transportery MATE1 (SLC47A1) i MATE2 (SLC47A2); ich zahamowanie przez leki towarzyszące (np. cymetydynę) zwiększa ekspozycję na metforminę.

Metformina nie stymuluje wydzielania insuliny, a zatem nie wywołuje hipoglikemii w monoterapii. Jest generalnie neutralna względem masy ciała lub związana z umiarkowanym jej zmniejszeniem.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: z jelita cienkiego; biodostępność około 50–60%. Szczytowe stężenie w osoczu po 2–3 godzinach od podania doustnego.
• Objętość dystrybucji: 654 ± 358 L — bardzo duża, odzwierciedlająca rozległą dystrybucję do tkanek (zwłaszcza erytrocytów i ściany jelita).
• Wiązanie z białkami osocza: znikome; metformina nie wiąże się z białkami osocza.
• Metabolizm: nie jest metabolizowana przez wątrobę ani nerki; wydalana w postaci niezmienionej.
• Okres półtrwania w osoczu: około 6,2 godziny.
• Okres półtrwania we krwi (krew pełna): około 17,6 godziny — znacznie dłuższy niż w osoczu z powodu kumulacji w erytrocytach. Ten kompartment erytrocytarny jest istotny klinicznie: w niewydolności nerek wydłużony okres półtrwania we krwi zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej nawet wtedy, gdy stężenia w osoczu wydają się umiarkowane.
• Klirens: dominującą drogą eliminacji jest wydzielanie kanalikowe nerek; klirens nerkowy metforminy jest około 3,5 razy większy niż klirens kreatyniny, co potwierdza aktywne wydzielanie przez transportery OCT2/MATE (nie tylko filtrację kłębuszkową).
• Wydalanie: głównie przez nerki — około 90% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem poprzez wydzielanie kanalikowe.

Metformina jest najlepiej zbadanym doustnym lekiem przeciwcukrzycowym, z dziesięcioleciami danych klinicznych potwierdzających jej skuteczność i bezpieczeństwo.

• Redukcja HbA1c: zwykle 1–2% od wartości wyjściowej.
• Glikemia na czczo: istotne obniżenie o 50–70 mg/dL.
• Wyniki sercowo-naczyniowe: w badaniu UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) metformina zmniejszyła zgony związane z cukrzycą o 32%, zawały serca o 39% oraz udary mózgu o 41% u pacjentów z nadwagą i cukrzycą typu 2 — korzyści wykraczające poza samą kontrolę glikemii.
• Wpływ na masę ciała: neutralność lub umiarkowane zmniejszenie masy ciała (1–4 kg); preferowana u pacjentów z nadwagą/otyłością.
• Inne korzyści: zmniejsza progresję ze stanu przedcukrzycowego do cukrzycy typu 2; przydatna w zespole policystycznych jajników (PCOS).

• Cukrzyca typu 2: terapia pierwszego wyboru jako uzupełnienie diety i wysiłku fizycznego, w monoterapii u dorosłych, młodzieży i dzieci ≥10 lat lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, agonistami receptora GLP-1 lub insuliną.

Zastosowania poza wskazaniami (w zależności od regionu): zapobieganie cukrzycy w stanie przedcukrzycowym, zespół policystycznych jajników, cukrzyca ciążowa, kontrola masy ciała u pacjentów z insulinoopornością.

• Nadwrażliwość na metforminę lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Zaburzenia czynności nerek z eGFR <30 mL/min/1,73 m².
• Ostre stany mogące zmieniać czynność nerek (odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs, podanie dożylnych jodowych środków kontrastowych).
• Ostra lub przewlekła kwasica metaboliczna, w tym cukrzycowa kwasica ketonowa.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
• Ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.
• Stany niedotlenienia (niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał serca).

Wymagane czasowe odstawienie: 48 godzin przed planowym zabiegiem operacyjnym; przed i przez 48 godzin po procedurach radiologicznych z jodowymi środkami kontrastowymi.

Bardzo częste (>10%): nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, utrata apetytu, metaliczny smak. Te efekty żołądkowo-jelitowe występują zwykle na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie.

Częste (1–10%): niedobór witaminy B12 przy długotrwałym stosowaniu.

Rzadkie (<0,1%): zapalenie wątroby, pokrzywka, rumień, kwasica mleczanowa (bardzo rzadko, ale poważna).

Wyniki laboratoryjne: zmniejszone stężenia witaminy B12 u 7–30% pacjentów przy długotrwałym stosowaniu.

• Insulina i leki stymulujące wydzielanie insuliny: zwiększone ryzyko hipoglikemii.
• Alkohol: zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej i hipoglikemii.
• Jodowe środki kontrastowe: zwiększają ryzyko kwasicy mleczanowej.
• Leki kationowe (amiloryd, digoksyna, morfina, prokainamid, chinidyna, chinina, ranitydyna, triamteren, wankomycyna): mogą konkurować o transport kanalikowy w nerkach i zwiększać ekspozycję na metforminę.
• Leki, które mogą zmniejszać działanie metforminy: tiazydy i inne diuretyki, kortykosteroidy, hormony tarczycy, estrogeny i doustne środki antykoncepcyjne, fenytoina, duże dawki kwasu nikotynowego, sympatykomimetyki, blokery kanałów wapniowych.
• Może wpływać na warfarynę (monitorować INR).

Metforminę należy przyjmować z posiłkiem lub bezpośrednio po nim, aby zmniejszyć działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego.

Dorośli i młodzież ≥10 lat

• Dawka początkowa: 500 mg dwa razy na dobę lub 850 mg raz na dobę z posiłkami.
• Zwiększanie dawki: zwiększać o 500 mg co 1–2 tygodnie (lub o 850 mg co 2 tygodnie) na podstawie odpowiedzi glikemicznej i tolerancji. Powolne zwiększanie dawki poprawia tolerancję żołądkowo-jelitową.
• Dawka podtrzymująca: zwykle 1500–2000 mg/dobę.
• Dawka maksymalna: 2550 mg/dobę (3000 mg/dobę w niektórych regionach), w 2–3 dawkach podzielonych z posiłkami.

Dzieci 10–17 lat

• Dawka początkowa: 500 mg raz lub dwa razy na dobę.
• Dawka maksymalna: 2000 mg/dobę w dawkach podzielonych.
• Nieustalone u dzieci poniżej 10. roku życia.

Dawkowanie w zaburzeniach czynności nerek

• eGFR 45–59: maksymalnie 2000 mg/dobę; monitorować czynność nerek co 3–6 miesięcy.
• eGFR 30–44: maksymalnie 1000 mg/dobę; monitorować co 3 miesiące.
• eGFR <30: przeciwwskazane.

Osoby w podeszłym wieku

Rozpoczynać od mniejszych dawek ze względu na potencjalne obniżenie czynności nerek. Regularnie monitorować czynność nerek. Maksymalne dawki na ogół nie są zalecane.

Pominięta dawka

Przyjąć jak najszybciej z posiłkiem. Jeśli zbliża się czas kolejnej dawki, pominąć pominiętą dawkę. Nie podwajać dawki.

Ostrzeżenie dotyczące kwasicy mleczanowej

Kwasica mleczanowa jest rzadkim, ale poważnym powikłaniem metabolicznym (około 0,03 przypadków na 1000 pacjentolat). Czynniki ryzyka obejmują zaburzenia czynności nerek, ostrą chorobę lub odwodnienie, nadmierne spożycie alkoholu, zaburzenia czynności wątroby i stany niedotlenienia.

Pacjenci powinni natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną w przypadku objawów takich jak ból lub skurcze mięśni, niezwykłe zmęczenie lub osłabienie, zawroty głowy, dyskomfort żołądkowy, nudności lub wymioty, wolne lub nieregularne bicie serca, trudności w oddychaniu lub uczucie zimna.

Monitorowanie witaminy B12

Długotrwałe stosowanie metforminy może zmniejszać wchłanianie witaminy B12. Monitorować stężenia co roku, zwłaszcza u pacjentów z niedokrwistością lub neuropatią obwodową. Rozważyć suplementację, jeśli niedobór zostanie potwierdzony. Większe ryzyko u osób w podeszłym wieku, wegetarian/wegan oraz osób z zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego.

Monitorowanie czynności nerek

Ocena eGFR przed rozpoczęciem, następnie co najmniej raz w roku (częściej u pacjentów z grup ryzyka). Dostosować dawkę lub odstawić na podstawie czynności nerek.

Jodowe środki kontrastowe i operacja

Odstawić metforminę przed lub w czasie procedury z jodowym środkiem kontrastowym i wstrzymać na 48 godzin po; wznowić dopiero po potwierdzeniu prawidłowej czynności nerek. Odstawić 48 godzin przed planowym zabiegiem operacyjnym i wznowić, gdy przyjmowanie doustne i czynność nerek zostaną przywrócone.

Alkohol

Unikać nadmiernego ostrego lub przewlekłego spożycia alkoholu.

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża: insulina jest na ogół preferowana. Metformina może być stosowana w wybranych wskazaniach (PCOS, cukrzyca ciążowa) w niektórych regionach.
• Karmienie piersią: wydalana w niewielkich ilościach do mleka matki; należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Sama metformina nie powoduje hipoglikemii i nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów ani obsługi maszyn. Pacjenci stosujący metforminę z insuliną lub lekami stymulującymi wydzielanie insuliny powinni być świadomi ryzyka hipoglikemii.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać poza zasięgiem dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie daty ważności.

Wymagana recepta.