Semaglutido

O semaglutido é um agonista do recetor do péptido semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), produzido por biotecnologia de ADN recombinante, com cerca de 94 % de homologia com o GLP-1 humano. Modificações estruturais reduzem a sua suscetibilidade à degradação enzimática pela DPP-4 e permitem ligação de elevada afinidade à albumina plasmática (> 99 %), conferindo uma semivida de cerca de uma semana, compatível com administração subcutânea semanal ou oral diária.

Mecanismo de ação

O semaglutido liga-se seletivamente e ativa o recetor de GLP-1 nos ilhéus pancreáticos e noutros tecidos, aumentando o cAMP intracelular. Tal produz:

• Secreção de insulina dependente da glicose pelas células beta pancreáticas.
• Supressão da secreção de glucagon de forma dependente da glicose (preservando-se a resposta contrarreguladora do glucagon à hipoglicemia).
• Atraso do esvaziamento gástrico, em particular na fase pós-prandial inicial.
• Regulação central do apetite: reduz a fome, os desejos alimentares e a ingestão calórica por ação em centros hipotalâmicos.
• Efeitos cardiovascular e metabólico: redução da pressão arterial sistólica, menores triglicéridos em jejum e colesterol VLDL, menor progressão aterosclerótica e inflamação vascular.

Farmacocinética

• Biodisponibilidade: ~ 89 % após injeção subcutânea.
• Tmáx: 1–3 dias por via subcutânea; estado estacionário alcançado em 4–5 semanas.
• Volume de distribuição: 8–9,4 L.
• Ligação proteica: > 99 % à albumina — base da semivida prolongada.
• Metabolismo: clivagem da cadeia peptídica seguida de β-oxidação da cadeia de ácido gordo; metabolizado pela DPP-4 e pela endopeptidase neutra (neprilisina). Foram identificados seis metabolitos no plasma; ~ 83 % de uma dose administrada permanece sob a forma de fármaco inalterado.
• Semivida: ~ 168 horas (~ 7 dias).
• Depuração (clearance): ~ 0,05 L/h.
• Excreção: 53 % na urina, 18,6 % nas fezes, ~ 3,2 % exalada.
• Insuficiência hepática: não afeta significativamente a depuração; não é necessário ajuste posológico na insuficiência ligeira a moderada.

Em ensaios clínicos em doentes com diabetes mellitus tipo 2, o semaglutido demonstrou reduções sustentadas e estatisticamente superiores da HbA1c e do peso corporal face ao placebo e aos comparadores ativos (sitagliptina, insulina glargina, exenatida LE, dulaglutido). Em doentes com diabetes tipo 2 e elevado risco cardiovascular, o semaglutido reduziu o risco de eventos cardiovasculares major adversos (morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, AVC não fatal).

Nos ensaios clínicos para o controlo crónico do peso, o semaglutido produziu reduções ponderais médias de cerca de 15 % do peso corporal inicial ao longo de 68 semanas, com proporções substanciais de doentes a atingir ≥ 10 % de perda ponderal. Observaram-se melhorias no perímetro abdominal, pressão arterial, parâmetros lipídicos e medidas glicémicas.

Diabetes mellitus tipo 2

Em doentes adultos com diabetes mellitus tipo 2, em complemento da dieta e do exercício, para melhorar o controlo glicémico como:

• Monoterapia quando a metformina não é tolerada ou está contraindicada.
• Terapêutica em associação com outros antidiabéticos (metformina, sulfonilureias, tiazolidinedionas, inibidores de SGLT-2, insulina) em doentes que não tenham atingido controlo glicémico adequado.

Em doentes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida, o semaglutido está indicado para reduzir o risco de eventos cardiovasculares major como adjuvante da terapêutica cardiovascular padrão.

Controlo crónico do peso

Como adjuvante da dieta hipocalórica e do aumento da atividade física:

• Adultos com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m²) ou excesso de peso (IMC ≥ 27 kg/m²) com, pelo menos, uma comorbilidade associada ao peso (por exemplo, hipertensão, diabetes tipo 2, dislipidemia).
• Doentes pediátricos ≥ 12 anos com IMC inicial no percentil 95 ou superior, para a idade e sexo.

Redução do risco cardiovascular (Wegovy)

Para reduzir o risco de eventos cardiovasculares major adversos (morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, AVC não fatal) em adultos com doença cardiovascular estabelecida e obesidade ou excesso de peso.

Doença renal crónica na diabetes tipo 2 (Ozempic, janeiro de 2025)

Para reduzir o risco de declínio sustentado da TFGe, da doença renal em fase terminal e da morte cardiovascular em adultos com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica.

Esteato-hepatite associada a disfunção metabólica (Wegovy, agosto de 2025)

Aprovação acelerada pela FDA para o tratamento da esteato-hepatite associada a disfunção metabólica (MASH) em adultos com fibrose hepática moderada a avançada.

• Hipersensibilidade ao semaglutido ou a qualquer um dos excipientes.
• Antecedentes pessoais ou familiares de carcinoma medular da tiroide (CMT).
• Síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM 2).
• Diabetes mellitus tipo 1.
• Cetoacidose diabética.
• Gravidez e aleitamento.
• Insuficiência hepática grave.
• Insuficiência renal em fase terminal (depuração da creatinina < 15 mL/min).
• Insuficiência cardíaca crónica classe IV da NYHA.

• Insuficiência renal.
• Antecedentes de pancreatite.
• Retinopatia diabética (sobretudo com insulinoterapia concomitante).
• Doença gastrointestinal grave.

Muito frequentes (> 10 %): náuseas, diarreia, vómitos, dor abdominal, obstipação.

Frequentes (1–10 %): diminuição do apetite, dispepsia, gastrite, refluxo gastroesofágico, eructação, flatulência, cefaleia, tonturas, fadiga, reações no local de injeção, colelitíase, aumento da frequência cardíaca, hipoglicemia (em associação com insulina ou sulfonilureias), aumento da atividade da lipase e da amilase.

Pouco frequentes: disgeusia, complicações de retinopatia diabética.

Raros: reações anafiláticas, pancreatite aguda, reações graves de hipersensibilidade.

A maior parte dos efeitos gastrointestinais é de intensidade ligeira a moderada e tende a diminuir ao longo do tempo, com o uso continuado e a titulação gradual da dose.

• Medicamentos orais: o atraso do esvaziamento gástrico pode afetar a absorção de medicamentos orais coadministrados que exijam absorção GI rápida.
• Insulina e secretagogos da insulina: maior risco de hipoglicemia; ponderar redução da dose.
• Varfarina: monitorizar o INR ao iniciar ou ao interromper o semaglutido.

O semaglutido não deve ser misturado com outros medicamentos, incluindo soluções para perfusão.

O semaglutido é administrado uma vez por semana por injeção subcutânea (abdómen, coxa ou parte superior do braço), a qualquer hora, independentemente das refeições. O local de injeção pode ser alternado sem ajuste posológico. Não administrar por via intravenosa nem intramuscular.

A formulação em comprimido oral (Rybelsus) é tomada uma vez por dia em jejum, com um máximo de 120 mL de água, pelo menos 30 minutos antes da primeira refeição, bebida ou outro medicamento oral do dia.

Se uma dose for omitida e a próxima dose programada estiver a mais de 48 horas, deve ser administrada logo que possível (até 5 dias após a dose programada). Se já tiverem decorrido mais de 5 dias, saltar a dose e retomar o esquema semanal habitual. O dia da administração semanal pode ser alterado, desde que haja pelo menos 3 dias (72 horas) entre as injeções.

Diabetes tipo 2 — escalonamento da dose

1. Semanas 1–4: 0,25 mg uma vez por semana (dose de início, não terapêutica).
2. Semana 5 em diante: 0,5 mg uma vez por semana.
3. Após pelo menos 4 semanas com 0,5 mg, pode aumentar-se para 1 mg uma vez por semana, para melhor controlo glicémico.
4. Após pelo menos 4 semanas com 1 mg, pode aumentar-se para 2 mg uma vez por semana, se necessário.

Controlo crónico do peso — escalonamento da dose

1. Semanas 1–4: 0,25 mg uma vez por semana.
2. Semanas 5–8: 0,5 mg uma vez por semana.
3. Semanas 9–12: 1 mg uma vez por semana.
4. Semanas 13–16: 1,7 mg uma vez por semana.
5. Semana 17 em diante: 2,4 mg uma vez por semana (dose de manutenção).

Se uma dose não for tolerada durante o escalonamento, este pode ser adiado por 4 semanas. Se a dose de manutenção não for tolerada, pode reduzir-se para o degrau anterior.

Populações especiais

• Idosos (≥ 65 anos): sem ajuste posológico pela idade. Experiência limitada em doentes ≥ 75 anos.
• Insuficiência hepática: sem ajuste na insuficiência ligeira/moderada; contraindicado na insuficiência grave.
• Insuficiência renal: sem ajuste necessário; contraindicado na insuficiência renal em fase terminal.
• Pediatria: não recomendado em doentes com menos de 18 anos.

Em ensaios clínicos, foram descritas sobredosagens únicas até 4 mg e semanais até 4 mg, sendo as náuseas o efeito adverso mais frequente; todos os doentes recuperaram sem complicações. Não existe antídoto específico. Dada a longa semivida de eliminação (aproximadamente uma semana), pode ser necessária observação prolongada e tratamento sintomático.

Risco de pancreatite

Foram observados casos de pancreatite aguda com a terapêutica com agonistas do recetor de GLP-1. Os doentes devem ser informados sobre os sintomas característicos (dor abdominal grave persistente, irradiação para as costas, náuseas, vómitos). Suspender em caso de suspeita de pancreatite.

Tumores das células C da tiroide

Em estudos animais, os agonistas do recetor de GLP-1 foram associados a tumores das células C da tiroide. Aconselhar os doentes sobre os sintomas de tumores tiroideus (massa cervical, disfagia, dispneia, rouquidão persistente). Contraindicada em doentes com antecedentes pessoais ou familiares de carcinoma medular da tiroide ou de NEM tipo 2.

Retinopatia diabética

Precaução em doentes com retinopatia diabética em insulinoterapia; a melhoria rápida do controlo glicémico pode associar-se a agravamento transitório da retinopatia.

Doença da vesícula biliar

A perda ponderal substancial pode aumentar o risco de colelitíase. Informar os doentes sobre os sintomas de cálculos biliares.

Hipoglicemia

O semaglutido, isoladamente, não causa hipoglicemia, mas o risco aumenta com insulina ou secretagogos da insulina. Pode ser necessário ajuste posológico destes medicamentos concomitantes.

Produtos manipulados e formas sais — alerta de segurança da FDA

Em maio de 2023, a FDA emitiu um alerta sobre produtos manipulados de semaglutido na sequência de notificações de eventos adversos. A utilização das formas sais (semaglutido sódico e semaglutido acetato) não demonstrou ser segura nem eficaz. Apenas devem ser utilizados produtos acabados aprovados pela FDA, provenientes de fabricantes autorizados.

Efeitos sobre a condução

O semaglutido tem efeito mínimo sobre a capacidade de conduzir ou de operar máquinas. Os doentes sob insulina ou sulfonilureias concomitantes devem estar atentos ao risco de hipoglicemia.

Antes da primeira utilização: conservar a 2-8 °C no frigorífico. Não congelar. Proteger da luz. Manter na embalagem de origem.

Após primeira utilização: consoante a formulação, pode ser conservado à temperatura ambiente (não superior a 30 °C) ou refrigerado (2-8 °C) durante até 4 a 6 semanas. Manter a tampa quando não em uso, para proteger da luz.

Manter fora do alcance das crianças. Eliminar as canetas usadas em segurança, de acordo com a regulamentação local.

3 anos quando devidamente conservado. Não utilizar após o prazo de validade indicado no rótulo e na embalagem.

Sujeito a receita médica.