Metformine

Metformine is een biguanide bloedglucoseverlagend middel dat de glucosetolerantie verbetert bij patiënten met diabetes type 2 door zowel de basale als de postprandiale plasmaglucose te verlagen. Het wordt beschouwd als de eerstelijns farmacologische behandeling voor diabetes type 2.

Werkingsmechanisme

Metformine werkt via meerdere complementaire mechanismen:

• Remming van mitochondriaal complex I / ETFDH: het primaire moleculaire doelwit van metformine is de mitochondriale ademhalingsketen — het remt NADH-ubichinonoxidoreductase (complex I) en elektrontransporterend flavoproteïnedehydrogenase (ETFDH). Dit verhoogt de intracellulaire AMP:ATP-verhouding, waardoor AMP-geactiveerd proteïnekinase (AMPK, gecodeerd door PRKAB1) wordt geactiveerd. AMPK-activatie onderdrukt de hepatische gluconeogenese door fosforylering van CREB-geregelde transcriptionele co-activator 2 (CRTC2) en andere transcriptionele mediatoren.
• Hepatische glucoseproductie: vermindert de hepatische gluconeogenese en glycogenolyse; verbetert de hepatische insulinegevoeligheid. Dit is het primaire mechanisme dat de daling van de nuchtere glucose verklaart.
• Perifeer: versterkt de insulinegemedieerde glucoseopname in skeletspier en verbetert de perifere insulinegevoeligheid.
• Intestinaal: vertraagt de glucoseabsorptie, kan de GLP-1-secretie verhogen en moduleert het darmmicrobioom.
• Transporterprofiel: de opname van metformine in hepatocyten verloopt via de organische kationtransporter 1 (OCT1, SLC22A1) — verminderde OCT1-expressie is een erkende oorzaak van interpatiëntvariabiliteit in respons. In de nier is metformine een substraat en remmer van OCT2 (SLC22A2) en wordt uitgescheiden via de MATE1- (SLC47A1) en MATE2-transporters (SLC47A2); remming hiervan door co-medicatie (bijv. cimetidine) verhoogt de metformine-blootstelling.

Metformine stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt daarom geen hypoglykemie als monotherapie. Het is over het algemeen gewichtsneutraal of geassocieerd met een bescheiden gewichtsverlies.

Farmacokinetiek

• Absorptie: uit de dunne darm; biologische beschikbaarheid ongeveer 50–60%. Piekplasmaconcentratie 2–3 uur na orale toediening.
• Verdelingsvolume: 654 ± 358 L — zeer groot, wat een uitgebreide verdeling in weefsels weerspiegelt (met name erytrocyten en darmwand).
• Plasma-eiwitbinding: verwaarloosbaar; metformine bindt niet aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: wordt niet door de lever of de nieren gemetaboliseerd; ongewijzigd uitgescheiden.
• Plasmahalfwaardetijd: ongeveer 6,2 uur.
• Halfwaardetijd in volbloed: ongeveer 17,6 uur — aanzienlijk langer dan de plasmahalfwaardetijd door accumulatie in erytrocyten. Dit erytrocytcompartiment is klinisch relevant: bij nierinsufficiëntie verhoogt een verlengde bloedhalfwaardetijd het risico op lactaatacidose, ook wanneer plasmaconcentraties matig lijken.
• Klaring: renale tubulaire secretie is het dominante eliminatiepad; de renale klaring van metformine is ongeveer 3,5 keer de creatinineklaring, wat actieve secretie via OCT2/MATE-transporters bevestigt (niet alleen glomerulaire filtratie).
• Uitscheiding: voornamelijk renaal — ongeveer 90% van de geabsorbeerde dosis wordt ongewijzigd via tubulaire secretie in de urine uitgescheiden.

Metformine is het meest uitgebreid bestudeerde orale antidiabeticum, met decennia aan klinisch bewijs dat de werkzaamheid en veiligheid ondersteunt.

• HbA1c-reductie: doorgaans 1–2% ten opzichte van baseline.
• Nuchtere plasmaglucose: aanzienlijke verlagingen van 50–70 mg/dL.
• Cardiovasculaire uitkomsten: in de UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) verminderde metformine de diabetesgerelateerde sterfte met 32%, het myocardinfarct met 39% en het beroerterisico met 41% bij patiënten met overgewicht en diabetes type 2 — voordelen die verder gaan dan glykemische controle alleen.
• Effecten op gewicht: gewichtsneutraal of bescheiden gewichtsverlies (1–4 kg); voorkeur bij patiënten met overgewicht/obesitas.
• Andere voordelen: vermindert de progressie van prediabetes naar diabetes type 2; nuttig bij polycysteus-ovariumsyndroom (PCOS).

• Diabetes mellitus type 2: eerstelijnstherapie als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, als monotherapie bij volwassenen, adolescenten en kinderen ≥10 jaar, of in combinatie met andere orale antidiabetica, GLP-1-receptoragonisten of insuline.

Off-label gebruik (regio-afhankelijk): preventie van prediabetes, polycysteus-ovariumsyndroom, zwangerschapsdiabetes, gewichtsbeheersing bij patiënten met insulineresistentie.

• Overgevoeligheid voor metformine of voor een van de hulpstoffen.
• Nierfunctiestoornis met eGFR <30 mL/min/1,73 m².
• Acute aandoeningen die de nierfunctie kunnen veranderen (dehydratie, ernstige infectie, shock, toediening van intravasculair gejodeerd contrastmiddel).
• Acute of chronische metabole acidose, waaronder diabetische ketoacidose.
• Ernstige leverfunctiestoornis.
• Acute alcoholintoxicatie, alcoholisme.
• Hypoxische toestanden (hartfalen, ademhalingsinsufficiëntie, recent myocardinfarct).

Tijdelijke onderbreking vereist: 48 uur vóór electieve chirurgie; vóór en 48 uur na radiologische procedures met gejodeerd contrastmiddel.

Zeer vaak (>10%): misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, verminderde eetlust, metaalsmaak. Deze gastro-intestinale effecten treden doorgaans op bij de start van de behandeling en verdwijnen in de meeste gevallen spontaan.

Vaak (1–10%): vitamine B12-deficiëntie bij langdurig gebruik.

Zelden (<0,1%): hepatitis, urticaria, erytheem, lactaatacidose (zeer zelden maar ernstig).

Laboratoriumbevindingen: verlaagde vitamine B12-spiegels bij 7–30% van de patiënten bij langdurig gebruik.

• Insuline en insulinesecretagogen: verhoogd risico op hypoglykemie.
• Alcohol: verhoogt het risico op lactaatacidose en hypoglykemie.
• Gejodeerde contrastmiddelen: verhogen het risico op lactaatacidose.
• Kationische geneesmiddelen (amiloride, digoxine, morfine, procaïnamide, kinidine, kinine, ranitidine, triamtereen, vancomycine): kunnen concurreren om renaal tubulair transport en de metformine-blootstelling verhogen.
• Geneesmiddelen die het effect van metformine kunnen verminderen: thiazide- en andere diuretica, corticosteroïden, schildklierhormonen, oestrogenen en orale anticonceptiva, fenytoïne, hoge doses nicotinezuur, sympathicomimetica, calciumantagonisten.
• Kan warfarine beïnvloeden (controleer de INR).

Metformine dient samen met of onmiddellijk na de maaltijd te worden ingenomen om gastro-intestinale bijwerkingen te beperken.

Volwassenen en adolescenten ≥10 jaar

• Aanvangsdosis: 500 mg tweemaal daags of 850 mg eenmaal daags bij de maaltijd.
• Titratie: verhogen met 500 mg om de 1–2 weken (of 850 mg om de 2 weken) op basis van glykemische respons en tolerantie. Trage titratie verbetert de gastro-intestinale tolerantie.
• Onderhoud: gewoonlijk 1500–2000 mg/dag.
• Maximum: 2550 mg/dag (3000 mg/dag in sommige regio’s), verdeeld over 2–3 doses bij de maaltijd.

Kinderen 10–17 jaar

• Aanvang: 500 mg een- of tweemaal daags.
• Maximum: 2000 mg/dag in verdeelde doses.
• Niet vastgesteld bij kinderen jonger dan 10 jaar.

Dosering bij nierfunctiestoornis

• eGFR 45–59: maximaal 2000 mg/dag; controleer de nierfunctie elke 3–6 maanden.
• eGFR 30–44: maximaal 1000 mg/dag; controleer elke 3 maanden.
• eGFR <30: gecontra-indiceerd.

Ouderen

Starten met een lagere dosering vanwege mogelijke achteruitgang van de nierfunctie. Controleer de nierfunctie regelmatig. Maximale doseringen worden over het algemeen niet aanbevolen.

Vergeten dosis

Innemen zodra u eraan denkt, met voedsel. Als het bijna tijd is voor de volgende dosis, sla de vergeten dosis dan over. Verdubbel de dosis niet.

Waarschuwing voor lactaatacidose

Lactaatacidose is een zeldzame maar ernstige metabole complicatie (ongeveer 0,03 gevallen per 1000 patiëntjaren). Risicofactoren zijn onder meer nierfunctiestoornis, acute ziekte of dehydratie, overmatige alcoholinname, leverfunctiestoornis en hypoxische aandoeningen.

Patiënten moeten onmiddellijk medische hulp zoeken bij symptomen zoals spierpijn of krampen, ongebruikelijke vermoeidheid of zwakte, duizeligheid, buikklachten, misselijkheid of braken, trage of onregelmatige hartslag, ademhalingsmoeilijkheden of een koud gevoel.

Controle van vitamine B12

Langdurig gebruik van metformine kan de absorptie van vitamine B12 verminderen. Controleer de spiegels jaarlijks, met name bij patiënten met anemie of perifere neuropathie. Overweeg suppletie bij bevestigde deficiëntie. Hoger risico bij oudere patiënten, vegetariërs/veganisten en personen met gastro-intestinale aandoeningen.

Controle van de nierfunctie

Bepaal de eGFR vóór aanvang en daarna minstens jaarlijks (vaker bij risicopatiënten). Pas de dosering aan of stop op basis van de nierfunctie.

Gejodeerd contrastmiddel en chirurgie

Onderbreek metformine vóór of op het moment van een procedure met gejodeerd contrastmiddel en houd dit 48 uur erna aan; hervat pas wanneer een normale nierfunctie is bevestigd. Onderbreek 48 uur vóór electieve chirurgie en hervat wanneer orale inname en nierfunctie zijn hersteld.

Alcohol

Vermijd overmatige acute of chronische alcoholinname.

Zwangerschap en borstvoeding

• Zwangerschap: insuline heeft over het algemeen de voorkeur. Metformine kan in sommige regio’s worden gebruikt voor geselecteerde indicaties (PCOS, zwangerschapsdiabetes).
• Borstvoeding: wordt in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden; baten en risico’s moeten worden afgewogen.

Effect op rijvaardigheid

Metformine alleen veroorzaakt geen hypoglykemie en verstoort de rijvaardigheid of het bedienen van machines niet. Patiënten die metformine combineren met insuline of insulinesecretagogen moeten zich bewust zijn van het risico op hypoglykemie.

Bewaren beneden 25 °C in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht. Buiten het bereik van kinderen bewaren.

3 jaar. Niet gebruiken na de vervaldatum.

Recept vereist.