Metformina

La metformina es un agente antihiperglucemiante biguanida que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 al reducir tanto la glucemia plasmática basal como la posprandial. Está considerada el tratamiento farmacológico de primera línea para la diabetes tipo 2.

Mecanismo de acción

La metformina actúa a través de varios mecanismos complementarios:

• Inhibición del complejo I mitocondrial / ETFDH: la diana molecular principal de la metformina es la cadena respiratoria mitocondrial — inhibe la NADH-ubiquinona oxidorreductasa (complejo I) y la flavoproteína deshidrogenasa de transferencia de electrones (ETFDH). Esto eleva el cociente intracelular AMP:ATP, activando la proteína quinasa activada por AMP (AMPK, codificada por PRKAB1). La activación de la AMPK suprime la gluconeogénesis hepática al fosforilar el coactivador transcripcional 2 regulado por CREB (CRTC2) y otros mediadores transcripcionales.
• Producción hepática de glucosa: disminuye la gluconeogénesis hepática y la glucogenólisis; mejora la sensibilidad hepática a la insulina. Este es el principal mecanismo responsable de la reducción de la glucemia en ayunas.
• Periférico: potencia la captación de glucosa mediada por la insulina en el músculo esquelético y mejora la sensibilidad periférica a la insulina.
• Intestinal: retrasa la absorción de glucosa, puede aumentar la secreción de GLP-1 y modula la microbiota intestinal.
• Perfil de transportadores: la entrada de metformina en los hepatocitos está mediada por el transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1, SLC22A1) — una expresión reducida de OCT1 es una causa reconocida de variabilidad interindividual en la respuesta. En el riñón, la metformina es sustrato e inhibidor del OCT2 (SLC22A2) y se excreta a través de los transportadores MATE1 (SLC47A1) y MATE2 (SLC47A2); la inhibición de estos por medicaciones concomitantes (p. ej., cimetidina) aumenta la exposición a la metformina.

La metformina no estimula la secreción de insulina y, por tanto, no provoca hipoglucemia cuando se utiliza en monoterapia. Generalmente es neutra en cuanto al peso o se asocia a una modesta pérdida ponderal.

Farmacocinética

• Absorción: en el intestino delgado; biodisponibilidad aproximadamente del 50 al 60 %. Concentración plasmática máxima a las 2-3 horas tras la administración oral.
• Volumen de distribución: 654 ± 358 L — muy amplio, reflejando una amplia distribución tisular (particularmente en los eritrocitos y la pared intestinal).
• Unión a proteínas plasmáticas: insignificante; la metformina no se une a las proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: no se metaboliza ni en el hígado ni en los riñones; se excreta inalterada.
• Semivida plasmática: aproximadamente 6,2 horas.
• Semivida en sangre total: aproximadamente 17,6 horas — sustancialmente más larga que la plasmática debido a la acumulación en los eritrocitos. Este compartimento eritrocitario es clínicamente relevante: en la insuficiencia renal, la prolongación de la semivida en sangre aumenta el riesgo de acidosis láctica incluso cuando las concentraciones plasmáticas parecen moderadas.
• Aclaramiento: la secreción tubular renal es la vía de eliminación dominante; el aclaramiento renal de metformina es aproximadamente 3,5 veces el aclaramiento de creatinina, lo que confirma la secreción activa a través de los transportadores OCT2/MATE (no solo filtración glomerular).
• Excreción: principalmente renal — aproximadamente el 90 % de la dosis absorbida se excreta inalterada en la orina mediante secreción tubular.

La metformina es el antidiabético oral más extensamente estudiado, con décadas de evidencia clínica que respaldan su eficacia y seguridad.

• Reducción de HbA1c: típicamente del 1 al 2 % desde el valor basal.
• Glucemia plasmática en ayunas: reducciones significativas de 50 a 70 mg/dL.
• Resultados cardiovasculares: en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), la metformina redujo las muertes relacionadas con la diabetes en un 32 %, el infarto de miocardio en un 39 % y el ictus en un 41 % en pacientes con sobrepeso y diabetes tipo 2 — beneficios que van más allá del mero control glucémico.
• Efectos sobre el peso: neutra o con modesta pérdida de peso (1 a 4 kg); preferida en pacientes con sobrepeso/obesidad.
• Otros beneficios: reduce la progresión de la prediabetes a la diabetes tipo 2; útil en el síndrome de ovario poliquístico (SOP).

• Diabetes mellitus tipo 2: tratamiento de primera línea como complemento a la dieta y al ejercicio, en monoterapia en adultos, adolescentes y niños ≥10 años, o en combinación con otros antidiabéticos orales, agonistas del receptor de GLP-1 o insulina.

Usos off-label (dependientes de la región): prevención de la prediabetes, síndrome de ovario poliquístico, diabetes gestacional, control del peso en pacientes con resistencia a la insulina.

• Hipersensibilidad a la metformina o a alguno de los excipientes.
• Insuficiencia renal con FGe <30 mL/min/1,73 m².
• Afecciones agudas que puedan alterar la función renal (deshidratación, infección grave, shock, administración intravascular de contraste yodado).
• Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética.
• Insuficiencia hepática grave.
• Intoxicación etílica aguda, alcoholismo.
• Estados hipóxicos (insuficiencia cardíaca, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente).

Suspensión temporal obligatoria: 48 horas antes de cirugía electiva; antes y 48 horas después de procedimientos radiológicos con contraste yodado.

Muy frecuentes (>10 %): náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, pérdida de apetito, sabor metálico. Estos efectos gastrointestinales suelen aparecer al inicio del tratamiento y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos.

Frecuentes (1-10 %): deficiencia de vitamina B12 con el uso prolongado.

Raros (<0,1 %): hepatitis, urticaria, eritema, acidosis láctica (muy rara pero grave).

Hallazgos de laboratorio: descenso de los niveles de vitamina B12 en el 7-30 % de los pacientes con uso prolongado.

• Insulina y secretagogos de insulina: aumento del riesgo de hipoglucemia.
• Alcohol: aumenta el riesgo de acidosis láctica e hipoglucemia.
• Medios de contraste yodados: aumentan el riesgo de acidosis láctica.
• Fármacos catiónicos (amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, vancomicina): pueden competir por el transporte tubular renal y aumentar la exposición a la metformina.
• Fármacos que pueden disminuir el efecto de la metformina: diuréticos tiazídicos y de otro tipo, corticosteroides, hormonas tiroideas, estrógenos y anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico a dosis altas, simpaticomiméticos, calcioantagonistas.
• Puede afectar a la warfarina (monitorizar el INR).

La metformina debe tomarse con o inmediatamente después de las comidas para reducir los efectos adversos gastrointestinales.

Adultos y adolescentes ≥10 años

• Dosis inicial: 500 mg dos veces al día o 850 mg una vez al día con las comidas.
• Titulación: aumentar 500 mg cada 1-2 semanas (o 850 mg cada 2 semanas) según la respuesta glucémica y la tolerabilidad. Una titulación lenta mejora la tolerancia gastrointestinal.
• Mantenimiento: habitualmente 1500-2000 mg/día.
• Máximo: 2550 mg/día (3000 mg/día en algunas regiones), repartidos en 2-3 dosis con las comidas.

Niños de 10-17 años

• Inicial: 500 mg una o dos veces al día.
• Máximo: 2000 mg/día en dosis divididas.
• No está establecida en niños menores de 10 años.

Posología en insuficiencia renal

• FGe 45-59: máximo 2000 mg/día; monitorizar la función renal cada 3-6 meses.
• FGe 30-44: máximo 1000 mg/día; monitorizar cada 3 meses.
• FGe <30: contraindicada.

Personas mayores

Iniciar con dosis más bajas debido al posible deterioro de la función renal. Monitorizar la función renal regularmente. En general, no se recomiendan las dosis máximas.

Dosis olvidada

Tomar tan pronto como se recuerde con alimento. Si está cerca la siguiente dosis, omitir la dosis olvidada. No duplicar la dosis.

Advertencia sobre acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero grave (aproximadamente 0,03 casos por 1000 pacientes-año). Los factores de riesgo incluyen insuficiencia renal, enfermedad aguda o deshidratación, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y estados hipóxicos.

Los pacientes deben solicitar atención médica inmediata ante síntomas como dolor o calambres musculares, cansancio o debilidad inusuales, mareos, molestias estomacales, náuseas o vómitos, latidos cardíacos lentos o irregulares, dificultad respiratoria o sensación de frío.

Monitorización de vitamina B12

El uso prolongado de metformina puede reducir la absorción de vitamina B12. Monitorizar los niveles anualmente, especialmente en pacientes con anemia o neuropatía periférica. Considerar suplementación si se confirma la deficiencia. Mayor riesgo en pacientes de edad avanzada, vegetarianos/veganos y aquellos con trastornos gastrointestinales.

Monitorización de la función renal

Evaluar el FGe antes de iniciar, y posteriormente al menos anualmente (con más frecuencia en pacientes de riesgo). Ajustar la dosis o suspender en función de la función renal.

Contraste yodado y cirugía

Suspender la metformina antes o en el momento de cualquier procedimiento con contraste yodado y mantener suspendida durante 48 horas; reiniciar solo cuando se confirme que la función renal es normal. Suspender 48 horas antes de cirugía electiva y reanudar cuando se hayan restablecido la ingesta oral y la función renal.

Alcohol

Evitar la ingesta excesiva aguda o crónica de alcohol.

Embarazo y lactancia

• Embarazo: generalmente se prefiere la insulina. La metformina puede utilizarse en indicaciones seleccionadas (SOP, diabetes gestacional) en algunas regiones.
• Lactancia: se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna; debe evaluarse el balance beneficio-riesgo.

Efecto sobre la conducción

La metformina por sí sola no causa hipoglucemia y no afecta a la capacidad de conducir ni de manejar maquinaria. Los pacientes que combinan metformina con insulina o secretagogos de insulina deben ser conscientes del riesgo de hipoglucemia.

Conservar a una temperatura inferior a 25 °C en el envase original para protegerla de la humedad. Mantener fuera del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad.

Requiere prescripción médica.