Метформін

Metformin — антигіперглікемічний засіб групи бігуанідів, що покращує толерантність до глюкози у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, знижуючи як базальну, так і постпрандіальну глюкозу плазми. Він вважається фармакологічним засобом першої лінії при цукровому діабеті 2 типу.

Механізм дії

Metformin діє через кілька взаємодоповнюючих механізмів:

• Інгібування мітохондріального комплексу I / ETFDH: первинною молекулярною мішенню metformin є мітохондріальний дихальний ланцюг — він пригнічує NADH-убіхінон оксидоредуктазу (комплекс I) та дегідрогеназу електронотранспортуючого флавопротеїну (ETFDH). Це підвищує внутрішньоклітинне співвідношення AMP:ATP, активуючи AMP-активовану протеїнкіназу (AMPK, кодовану PRKAB1). Активація AMPK пригнічує печінковий глюконеогенез шляхом фосфорилювання CREB-регульованого транскрипційного коактиватора 2 (CRTC2) та інших медіаторів транскрипції.
• Продукція глюкози печінкою: зменшує печінковий глюконеогенез і глікогеноліз; покращує печінкову чутливість до інсуліну. Це основний механізм, що відповідає за зниження глюкози натще.
• Периферичний: підсилює інсулін-опосередковане поглинання глюкози в скелетних м’язах та покращує периферичну чутливість до інсуліну.
• Кишковий: затримує абсорбцію глюкози, може посилювати секрецію GLP-1 та модулює мікробіом кишечника.
• Профіль транспортерів: проникнення metformin у гепатоцити опосередковане транспортером органічних катіонів 1 (OCT1, SLC22A1) — знижена експресія OCT1 — визнана причина міжіндивідуальної варіабельності відповіді. У нирках metformin є субстратом та інгібітором OCT2 (SLC22A2) і виводиться через транспортери MATE1 (SLC47A1) та MATE2 (SLC47A2); їх інгібування супутніми препаратами (наприклад, циметидином) підвищує експозицію metformin.

Metformin не стимулює секрецію інсуліну і тому не спричиняє гіпоглікемії при застосуванні як монотерапія. Зазвичай нейтральний щодо ваги або асоціюється з помірною втратою ваги.

Фармакокінетика

• Абсорбція: з тонкої кишки; біодоступність приблизно 50–60 %. Пікова концентрація в плазмі через 2–3 години після перорального введення.
• Об’єм розподілу: 654 ± 358 л — дуже великий, відображає інтенсивний розподіл у тканинах (особливо в еритроцитах та стінці кишечника).
• Зв’язування з білками плазми: незначне; metformin не зв’язується з білками плазми.
• Метаболізм: не метаболізується ані печінкою, ані нирками; виводиться в незміненому вигляді.
• Плазмовий період напіввиведення: приблизно 6,2 години.
• Період напіввиведення в крові (цільна кров): приблизно 17,6 години — суттєво довший за плазмовий через накопичення в еритроцитах. Цей еритроцитарний компартмент клінічно значущий: при нирковій недостатності подовжений період напіввиведення в крові підвищує ризик лактоацидозу навіть при помірних плазмових концентраціях.
• Кліренс: ниркова канальцева секреція — домінуючий шлях виведення; нирковий кліренс metformin приблизно у 3,5 раза перевищує кліренс креатиніну, що підтверджує активну секрецію транспортерами OCT2/MATE (а не лише клубочкову фільтрацію).
• Виведення: переважно нирками — приблизно 90 % абсорбованої дози виводиться з сечею в незміненому вигляді шляхом канальцевої секреції.

Metformin — найбільш досліджений пероральний антидіабетичний препарат з десятиліттями клінічних доказів його ефективності та безпеки.

• Зниження HbA1c: зазвичай 1–2 % від вихідного рівня.
• Глюкоза плазми натще: значне зниження на 50–70 мг/дл.
• Серцево-судинні наслідки: у дослідженні UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) metformin знизив смерті, пов’язані з діабетом, на 32 %, інфаркт міокарда на 39 % та інсульт на 41 % у пацієнтів з надмірною вагою з цукровим діабетом 2 типу — користь, що виходить за межі лише глікемічного контролю.
• Вплив на масу тіла: нейтральний або помірна втрата ваги (1–4 кг); перевага у пацієнтів з надмірною вагою/ожирінням.
• Інші переваги: зменшує прогресування з предіабету до цукрового діабету 2 типу; корисний при синдромі полікістозних яєчників (СПКЯ).

• Цукровий діабет 2 типу: терапія першої лінії як доповнення до дієти та фізичних навантажень, як монотерапія у дорослих, підлітків та дітей ≥ 10 років, або в комбінації з іншими пероральними антидіабетичними засобами, агоністами GLP-1-рецептора або інсуліном.

Застосування поза показаннями (залежно від регіону): профілактика предіабету, синдром полікістозних яєчників, гестаційний діабет, контроль маси тіла у пацієнтів з інсулінорезистентністю.

• Гіперчутливість до metformin або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Порушення функції нирок з рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м².
• Гострі стани, що можуть змінити функцію нирок (зневоднення, тяжка інфекція, шок, введення внутрішньосудинного йодованого контрасту).
• Гострий або хронічний метаболічний ацидоз, включно з діабетичним кетоацидозом.
• Тяжке порушення функції печінки.
• Гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм.
• Гіпоксичні стани (серцева недостатність, дихальна недостатність, нещодавній інфаркт міокарда).

Тимчасова відміна потрібна: за 48 годин до планової операції; до та 48 годин після рентгенологічних процедур з йодованим контрастом.

Дуже часті (> 10 %): нудота, блювання, діарея, біль у животі, втрата апетиту, металевий присмак. Ці шлунково-кишкові ефекти зазвичай виникають на початку лікування і в більшості випадків самостійно зникають.

Часті (1–10 %): дефіцит вітаміну B12 при тривалому застосуванні.

Рідкісні (< 0,1 %): гепатит, кропив’янка, еритема, лактоацидоз (дуже рідкісний, але серйозний).

Лабораторні дані: знижені рівні вітаміну B12 у 7–30 % пацієнтів при тривалому застосуванні.

• Інсулін та інсулінсекретагоги: підвищений ризик гіпоглікемії.
• Алкоголь: підвищує ризик лактоацидозу та гіпоглікемії.
• Йодовані контрастні засоби: підвищують ризик лактоацидозу.
• Катіонні препарати (амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, тріамтерен, ванкоміцин): можуть конкурувати за ниркове канальцеве транспортування та підвищувати експозицію metformin.
• Препарати, що можуть знижувати ефект metformin: тіазидні та інші діуретики, кортикостероїди, гормони щитоподібної залози, естрогени та пероральні контрацептиви, фенітоїн, високі дози нікотинової кислоти, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів.
• Може впливати на варфарин (контролювати МНВ).

Metformin слід приймати з їжею або одразу після неї для зменшення побічних ефектів з боку ШКТ.

Дорослі та підлітки ≥ 10 років

• Початкова доза: 500 мг двічі на добу або 850 мг один раз на добу з їжею.
• Титрування: збільшувати на 500 мг кожні 1–2 тижні (або 850 мг кожні 2 тижні) залежно від глікемічної відповіді та переносимості. Повільне титрування покращує переносимість з боку ШКТ.
• Підтримка: зазвичай 1 500–2 000 мг/добу.
• Максимум: 2 550 мг/добу (3 000 мг/добу в деяких регіонах), розділено на 2–3 дози з їжею.

Діти 10–17 років

• Початкова: 500 мг один або двічі на добу.
• Максимум: 2 000 мг/добу в розділених дозах.
• Не встановлено у дітей молодше 10 років.

Дозування при порушенні функції нирок

• рШКФ 45–59: максимум 2 000 мг/добу; контролювати функцію нирок кожні 3–6 місяців.
• рШКФ 30–44: максимум 1 000 мг/добу; контролювати кожні 3 місяці.
• рШКФ < 30: протипоказано.

Літні

Починати з нижчих доз через потенційне зниження функції нирок. Регулярно контролювати функцію нирок. Максимальні дози зазвичай не рекомендовані.

Пропущена доза

Прийняти, як тільки згадаєте, з їжею. Якщо майже час для наступної дози, пропустити пропущену. Не подвоювати дозу.

Попередження щодо лактоацидозу

Лактоацидоз — рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення (приблизно 0,03 випадку на 1 000 пацієнто-років). До факторів ризику належать порушення функції нирок, гостре захворювання або зневоднення, надмірне споживання алкоголю, порушення функції печінки та гіпоксичні стани.

Пацієнтам слід негайно звертатися за медичною допомогою при симптомах, таких як біль у м’язах або судоми, незвичайна втома або слабкість, запаморочення, дискомфорт у животі, нудота або блювання, повільне або нерегулярне серцебиття, утруднене дихання або відчуття холоду.

Моніторинг вітаміну B12

Тривале застосування metformin може зменшувати абсорбцію вітаміну B12. Контролювати рівні щорічно, особливо у пацієнтів з анемією або периферичною нейропатією. Розглянути додавання при підтвердженому дефіциті. Вищий ризик у літніх пацієнтів, вегетаріанців/веганів та тих, хто має шлунково-кишкові розлади.

Моніторинг функції нирок

Оцінити рШКФ до початку, потім щонайменше щорічно (частіше у пацієнтів з ризиком). Коригувати дозу або припиняти на основі функції нирок.

Йодований контраст і хірургічні втручання

Припинити metformin перед або під час будь-якої процедури з йодованим контрастом і утримуватися від нього 48 годин після; відновити лише після підтвердження нормальної функції нирок. Припинити за 48 годин до планової операції та відновити після відновлення перорального прийому та функції нирок.

Алкоголь

Уникати надмірного гострого або хронічного споживання алкоголю.

Вагітність та грудне вигодовування

• Вагітність: зазвичай перевага надається інсуліну. Metformin може використовуватися в окремих показаннях (СПКЯ, гестаційний діабет) у деяких регіонах.
• Грудне вигодовування: виділяється у невеликих кількостях з грудним молоком; необхідна оцінка співвідношення користь/ризик.

Вплив на здатність керувати транспортом

Metformin сам по собі не спричиняє гіпоглікемії і не порушує здатність керувати транспортом або працювати з механізмами. Пацієнтам, які поєднують metformin з інсуліном або інсулінсекретагогами, слід знати про ризик гіпоглікемії.

Зберігати при температурі нижче 25 °C в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати поза досяжністю дітей.

3 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Відпускається за рецептом.