Metformin

Metformin ist ein Biguanid-Antihyperglykämikum, das die Glukosetoleranz bei Personen mit Typ-2-Diabetes verbessert, indem es sowohl die basale als auch die postprandiale Plasmaglukose senkt. Es gilt als orale Erstlinienpharmakotherapie des Typ-2-Diabetes.

Wirkmechanismus

Metformin wirkt über mehrere komplementäre Mechanismen:

• Hemmung des mitochondrialen Komplex I / ETFDH: Hauptziel ist die mitochondriale Atmungskette — Metformin hemmt die NADH-Ubichinon-Oxidoreduktase (Komplex I) und die Elektronentransfer-Flavoprotein-Dehydrogenase (ETFDH). Daraus resultiert ein erhöhtes intrazelluläres AMP:ATP-Verhältnis, das die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK, kodiert durch PRKAB1) aktiviert. Die AMPK-Aktivierung unterdrückt die hepatische Glukoneogenese durch Phosphorylierung von CREB-regulated Transcriptional Coactivator 2 (CRTC2) und weiteren transkriptionellen Mediatoren.
• Hepatische Glukoseproduktion: senkt Glukoneogenese und Glykogenolyse; verbessert die hepatische Insulinsensitivität. Dies ist der wichtigste Mechanismus für die Nüchternglukosesenkung.
• Peripherie: verstärkt die insulinvermittelte Glukoseaufnahme im Skelettmuskel und verbessert die periphere Insulinsensitivität.
• Darm: verzögert die Glukoseresorption, kann die GLP-1-Sekretion erhöhen und moduliert das Darmmikrobiom.
• Transporterprofil: Der Eintritt in Hepatozyten erfolgt über den organischen Kationentransporter 1 (OCT1, SLC22A1) — eine verringerte OCT1-Expression ist eine bekannte Ursache interindividueller Variabilität im Ansprechen. In der Niere ist Metformin Substrat und Inhibitor von OCT2 (SLC22A2) und wird über die MATE1- (SLC47A1-) und MATE2- (SLC47A2-)Transporter ausgeschieden; eine Hemmung dieser Transporter durch Begleitmedikamente (z. B. Cimetidin) erhöht die Metformin-Exposition.

Metformin stimuliert die Insulinsekretion nicht und verursacht in Monotherapie daher keine Hypoglykämien. Es ist in der Regel gewichtsneutral oder mit moderatem Gewichtsverlust assoziiert.

Pharmakokinetik

• Resorption: aus dem Dünndarm; Bioverfügbarkeit ca. 50–60 %. Spitzenplasmakonzentration 2–3 Stunden nach oraler Anwendung.
• Verteilungsvolumen: 654 ± 358 l — sehr groß und Ausdruck einer ausgedehnten Verteilung in Gewebe (insbesondere Erythrozyten und Darmwand).
• Plasmaproteinbindung: vernachlässigbar; Metformin bindet nicht an Plasmaproteine.
• Metabolismus: wird weder hepatisch noch renal metabolisiert; Ausscheidung unverändert.
• Plasmahalbwertszeit: ca. 6,2 Stunden.
• Vollblut-Halbwertszeit: ca. 17,6 Stunden — deutlich länger als die Plasmahalbwertszeit, bedingt durch die Akkumulation in Erythrozyten. Dieses Erythrozyten-Kompartiment ist klinisch relevant: Bei Niereninsuffizienz erhöht eine verlängerte Vollblut-Halbwertszeit das Laktatazidose-Risiko, auch wenn die Plasmaspiegel nur moderat erscheinen.
• Clearance: die tubuläre Sekretion dominiert die Elimination; die renale Clearance liegt bei rund dem 3,5-Fachen der Kreatinin-Clearance — ein Hinweis auf die aktive Sekretion über OCT2/MATE-Transporter (nicht nur glomeruläre Filtration).
• Ausscheidung: vorwiegend renal — ca. 90 % der resorbierten Dosis werden unverändert über tubuläre Sekretion mit dem Urin ausgeschieden.

Metformin ist das am umfassendsten untersuchte orale Antidiabetikum, mit jahrzehntelanger klinischer Evidenz für Wirksamkeit und Sicherheit.

• HbA1c-Senkung: typischerweise 1–2 % gegenüber dem Ausgangswert.
• Nüchternplasmaglukose: deutliche Senkung um 50–70 mg/dl.
• Kardiovaskuläre Endpunkte: In der UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) reduzierte Metformin bei übergewichtigen Personen mit Typ-2-Diabetes die diabetesbezogene Mortalität um 32 %, Myokardinfarkte um 39 % und Schlaganfälle um 41 % — Effekte, die über die rein glykämische Kontrolle hinausgehen.
• Gewicht: gewichtsneutral oder moderater Gewichtsverlust (1–4 kg); bei übergewichtigen/adipösen Personen bevorzugt.
• Weitere Nutzeneffekte: senkt die Progression von Prädiabetes zu Typ-2-Diabetes; sinnvoll beim polyzystischen Ovarsyndrom (PCOS).

• Typ-2-Diabetes mellitus: Erstlinientherapie als Ergänzung zu Ernährung und Bewegung — als Monotherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika, GLP-1-Rezeptor-Agonisten oder Insulin.

Off-Label-Anwendungen (regional abhängig): Prävention von Prädiabetes, polyzystisches Ovarsyndrom, Gestationsdiabetes, Gewichtssteuerung bei Insulinresistenz.

• Überempfindlichkeit gegen Metformin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Niereninsuffizienz mit eGFR < 30 ml/min/1,73 m².
• Akute Zustände, die die Nierenfunktion verändern können (Dehydratation, schwere Infektion, Schock, intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel).
• Akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose.
• Schwere Leberinsuffizienz.
• Akute Alkoholintoxikation, Alkoholmissbrauch.
• Hypoxische Zustände (Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, kürzlicher Myokardinfarkt).

Vorübergehendes Absetzen erforderlich: 48 Stunden vor elektiven Operationen; vor und 48 Stunden nach radiologischen Untersuchungen mit jodhaltigem Kontrastmittel.

Sehr häufig (> 10 %): Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Appetitverlust, metallischer Geschmack. Diese gastrointestinalen Beschwerden treten typischerweise zu Therapiebeginn auf und klingen in den meisten Fällen spontan ab.

Häufig (1–10 %): Vitamin-B12-Mangel bei Langzeitanwendung.

Selten (< 0,1 %): Hepatitis, Urtikaria, Erythem, Laktatazidose (sehr selten, aber schwerwiegend).

Laborbefunde: erniedrigte Vitamin-B12-Spiegel bei 7–30 % der Personen unter Langzeittherapie.

• Insulin und Insulinsekretagoga: erhöhtes Hypoglykämierisiko.
• Alkohol: erhöhtes Risiko für Laktatazidose und Hypoglykämie.
• Jodhaltige Kontrastmittel: erhöhtes Laktatazidose-Risiko.
• Kationische Arzneimittel (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Vancomycin): können um die tubuläre Sekretion konkurrieren und die Metformin-Exposition erhöhen.
• Arzneimittel, die die Metformin-Wirkung verringern können: Thiazid- und andere Diuretika, Kortikosteroide, Schilddrüsenhormone, Östrogene und orale Kontrazeptiva, Phenytoin, hochdosiertes Nikotinsäure, Sympathomimetika, Calciumantagonisten.
• Kann Warfarin beeinflussen (INR überwachen).

Metformin sollte mit oder unmittelbar nach den Mahlzeiten eingenommen werden, um gastrointestinale Nebenwirkungen zu reduzieren.

Erwachsene und Jugendliche ab 10 Jahren

• Anfangsdosis: 500 mg zweimal täglich oder 850 mg einmal täglich zu den Mahlzeiten.
• Titration: Steigerung um 500 mg alle 1–2 Wochen (oder 850 mg alle 2 Wochen) je nach glykämischem Ansprechen und Verträglichkeit. Eine langsame Titration verbessert die gastrointestinale Verträglichkeit.
• Erhaltung: üblicherweise 1.500–2.000 mg/Tag.
• Maximaldosis: 2.550 mg/Tag (in einigen Regionen 3.000 mg/Tag), aufgeteilt auf 2–3 Dosen zu den Mahlzeiten.

Kinder 10–17 Jahre

• Initial: 500 mg einmal oder zweimal täglich.
• Maximum: 2.000 mg/Tag aufgeteilt.
• Bei Kindern unter 10 Jahren nicht etabliert.

Dosierung bei Niereninsuffizienz

• eGFR 45–59: maximal 2.000 mg/Tag; Nierenfunktion alle 3–6 Monate kontrollieren.
• eGFR 30–44: maximal 1.000 mg/Tag; alle 3 Monate kontrollieren.
• eGFR < 30: kontraindiziert.

Ältere Patientinnen und Patienten

Mit niedrigeren Dosen beginnen, da die Nierenfunktion potenziell nachlässt. Nierenfunktion regelmäßig kontrollieren. Maximaldosen werden in der Regel nicht empfohlen.

Vergessene Dosis

Sobald wie möglich mit Nahrung einnehmen. Liegt die nächste Dosis bereits nahe, die vergessene Dosis auslassen. Die Dosis nicht verdoppeln.

Warnung vor Laktatazidose

Laktatazidose ist eine seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation (ca. 0,03 Fälle pro 1.000 Patientenjahre). Risikofaktoren umfassen Niereninsuffizienz, akute Erkrankung oder Dehydratation, übermäßigen Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und hypoxische Zustände.

Patientinnen und Patienten sollten bei Symptomen wie Muskelschmerzen oder -krämpfen, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schwäche, Schwindel, Bauchbeschwerden, Übelkeit oder Erbrechen, langsamem oder unregelmäßigem Herzschlag, Atemnot oder Frieren umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen.

Kontrolle des Vitamin B12

Langzeit-Metformin kann die Vitamin-B12-Resorption verringern. Die Spiegel jährlich kontrollieren, insbesondere bei Anämie oder peripherer Neuropathie. Bei nachgewiesenem Mangel eine Substitution erwägen. Höheres Risiko bei älteren Personen, Vegetarierinnen/Vegetariern und Veganerinnen/Veganern sowie bei gastrointestinalen Erkrankungen.

Kontrolle der Nierenfunktion

eGFR vor Therapiebeginn, anschließend mindestens jährlich (bei Risikofaktoren häufiger) bestimmen. Dosis anpassen oder absetzen je nach Nierenfunktion.

Jodhaltige Kontrastmittel und Operationen

Metformin vor oder zum Zeitpunkt jeder Untersuchung mit jodhaltigem Kontrastmittel absetzen und für 48 Stunden danach aussetzen; erst nach Bestätigung normaler Nierenfunktion erneut beginnen. Vor elektiven Operationen 48 Stunden absetzen und nach Wiederaufnahme der oralen Nahrungsaufnahme und Normalisierung der Nierenfunktion fortsetzen.

Alkohol

Übermäßigen akuten oder chronischen Alkoholkonsum vermeiden.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft: Insulin wird in der Regel bevorzugt. Metformin kann in ausgewählten Indikationen (PCOS, Gestationsdiabetes) in einigen Regionen eingesetzt werden.
• Stillzeit: Übergang in die Muttermilch in geringen Mengen; Nutzen-Risiko-Bewertung erforderlich.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Metformin allein verursacht keine Hypoglykämien und beeinträchtigt die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht. Bei Kombination mit Insulin oder Insulinsekretagoga ist das Hypoglykämierisiko zu beachten.

Unter 25 °C in der Originalverpackung vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahren. Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

3 Jahre. Nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig.