Mesna

A mesna (2-mercaptoetanossulfonato de sódio, peso molecular 164,18) é um composto sulfidrílico sintético utilizado como agente desintoxicante na terapêutica citotóxica. Estudos farmacológicos e toxicológicos extensos mostraram que não tem atividade farmacodinâmica própria e que tem baixa toxicidade. A sua inércia quando administrada por via sistémica e o seu efeito desintoxicante nas vias urinárias decorrem ambos da sua farmacocinética.

Mecanismo de ação

• Ciclo redox: tal como o sistema fisiológico cisteína–cistina, a mesna é oxidada rapidamente ao seu principal metabolito, o dissulfureto dimesna. A dimesna permanece na corrente sanguínea e é rapidamente eliminada pelos rins.
• Reativação no rim: nos túbulos renais, a dimesna é reduzida de novo a mesna livre.
• Desintoxicação na urina: a mesna livre reage quimicamente com os metabolitos urotóxicos das oxazafosforinas (acroleína e 4-hidroxiifosfamida ou 4-hidroxiciclofosfamida). Liga-se primeiro ao metabolito 4-hidroxilado, formando um composto 4-sulfoetiltio não urotóxico, e liga-se também às ligações duplas da acroleína e de outros metabolitos urotóxicos.
• Sem perda de atividade citostática: em vários modelos tumorais de xenoenxertos humanos e de roedores, a mesna administrada com ifosfamida (a razões de dose até 20 vezes, únicas ou múltiplas) não interferiu com a eficácia antitumoral.

Farmacocinética

• Oxidação: a mesna, com o seu grupo tiol livre, autoxida-se com facilidade e rapidez ao seu único metabolito, a dimesna.
• Distribuição: a dimesna permanece no compartimento intravascular e é transportada rapidamente para os rins. A ligação da mesna às proteínas é moderada (69–75%).
• Redução renal: no epitélio tubular renal, a dimesna é reduzida a tiol livre, que reage depois na urina com os metabolitos tóxicos das oxazafosforinas. Cerca de 30% de uma dose intravenosa fica disponível na urina como tiol livre (mesna).
• Eliminação: quase exclusivamente renal, começa imediatamente após a administração e está quase completa após cerca de 8 horas. Após uma dose intravenosa de 800 mg, as semividas sanguíneas da mesna e da dimesna foram de 0,36 horas e 1,17 horas, e a depuração plasmática da mesna foi de 1,23 l/h/kg. Cerca de 32% e 33% da dose apareceram na urina em 24 horas como mesna e dimesna, respetivamente, na sua maioria nas primeiras 4 horas.
• Porquê repetir as doses: com doses de ifosfamida de 2–4 g/m², a semivida terminal da ifosfamida é de 4–8 horas, pelo que são necessárias doses repetidas de mesna para manter níveis adequados na bexiga enquanto os metabolitos tóxicos são eliminados.

• Prevenção da toxicidade urotelial, incluindo a cistite hemorrágica, a micro-hematúria e a macro-hematúria, em doentes tratados com oxazafosforinas (ifosfamida, ciclofosfamida, trofosfamida) em doses consideradas urotóxicas. O RCM descreve-a também como corretor da cistite na terapêutica citostática.

• Hipersensibilidade conhecida à mesna, a qualquer composto que contenha um grupo tiol ou a qualquer um dos excipientes.

As reações mais frequentes (mais de 10%) são cefaleia, reações no local da perfusão, dor abdominal ou cólica, sensação de cabeça leve, letargia ou sonolência, febre, erupção cutânea, diarreia, náuseas, rubor e sintomas do tipo gripal. As mais graves são a necrólise epidérmica tóxica, a síndrome de Stevens-Johnson, a anafilaxia e a reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS). A mesna é utilizada com oxazafosforinas ou com quimioterapia combinada, pelo que é frequentemente difícil distinguir as suas reações das dos medicamentos citotóxicos. As frequências indicadas abaixo seguem o RCM espanhol; o grupo «Desconhecido» enumera as reações notificadas após a comercialização.

Muito frequentes (≥1/10): cefaleia, sensação de cabeça leve, letargia ou sonolência, rubor, dor abdominal ou cólica, náuseas, diarreia, erupção cutânea, reações no local da perfusão (incluindo prurido e erupção cutânea no local), pirexia, sintomas do tipo gripal.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): linfadenopatia; diminuição do apetite, sensação de desidratação; insónia, pesadelos; tonturas, parestesia, hiperestesia, síncope, hipoestesia, perturbação da atenção; conjuntivite, fotofobia, visão turva; palpitações; congestão nasal, tosse, dor pleurítica, secura da boca, broncospasmo, dispneia, desconforto laríngeo, epistaxe; irritação das mucosas, flatulência, vómitos, dor ardente retroesternal ou epigástrica, obstipação, hemorragia gengival; aumento das transaminases; prurido, hiperidrose; artralgia, dor nas costas, mialgia, dor nas extremidades, dor na mandíbula; disúria; dor, eritema, urticária e tumefação no local da perfusão; arrepios, fadiga, dor torácica, mal-estar.

Pouco frequentes e raros: não estão listadas reações nestas categorias.

Desconhecido: pancitopenia, leucopenia, linfopenia, trombocitopenia, eosinofilia; anafilaxia, hipersensibilidade; convulsão; edema periorbitário; eletrocardiograma anormal, taquicardia; hipotensão, hipertensão; hipoxia, dificuldade respiratória, diminuição da saturação de oxigénio, taquipneia, hemoptise; estomatite, sabor desagradável; hepatite, aumento da gama-glutamiltransferase e da fosfatase alcalina; necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos, úlceras ou bolhas da pele e das mucosas, angioedema, erupção medicamentosa fixa, erupção fotodistribuída, urticária, sensação de ardor, eritema; insuficiência renal aguda; edema facial e periférico, astenia, reações no local da perfusão, como tromboflebite e irritação; sinais laboratoriais de coagulação intravascular disseminada, tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativada prolongados.

Alguns doentes reagem na primeira exposição e outros após a segunda ou a terceira, e o quadro completo desenvolve-se geralmente ao longo de várias horas. Alguns não têm mais reações após o primeiro episódio, enquanto outros pioram com doses repetidas.

• Oxazafosforinas (ifosfamida, ciclofosfamida, trofosfamida): a mesna não afeta os seus efeitos sistémicos. Em ensaios clínicos, as sobredosagens de mesna não reduziram a sua toxicidade aguda ou subaguda, a atividade leucocitária nem a eficácia imunossupressora, e os estudos em animais com vários tumores não mostraram interferência com a sua atividade antineoplásica.
• Outros citostáticos: a mesna não afeta a eficácia antineoplásica da doxorrubicina, da carmustina (BCNU), do metotrexato ou da vincristina.
• Glicosídeos digitálicos: o seu efeito terapêutico não é afetado.
• Testes laboratoriais: a mesna pode interferir com alguns testes de urina e de enzimas (ver Advertências e precauções especiais).

A mesna é administrada por via intravenosa juntamente com a oxazafosforina. A dose depende da dose de oxazafosforina que o doente recebe, e é necessário administrar mesna suficiente para proteger adequadamente o doente dos efeitos urotóxicos desta. A solução deve ser inspecionada antes da utilização: os medicamentos parentéricos são verificados quanto à presença de partículas e de descoloração, e uma solução descorada, turva ou que contenha partículas visíveis não deve ser utilizada.

Dose recomendada

• Esquema para um bólus de ifosfamida ou ciclofosfamida: a mesna é administrada ao mesmo tempo por injeção intravenosa durante 15–30 minutos, a 20% (p/p) da dose da oxazafosforina. A mesma dose é repetida 4 e 8 horas depois, pelo que a dose total de mesna é de 60% (p/p) da dose da oxazafosforina. O esquema é repetido sempre que o agente citotóxico é administrado.
• Exemplo: para 2 g de ifosfamida ou ciclofosfamida, administram-se 400 mg de mesna às 0, 4 e 8 horas.
• Dose de oxazafosforina alterada: a dose de mesna também é alterada, de modo a manter a razão entre os dois medicamentos.
• Duração: tanto tempo quanto o tratamento com a oxazafosforina, mais o tempo necessário para que os níveis urinários dos seus metabolitos desçam para níveis não tóxicos. Isto ocorre geralmente nas 8–12 horas seguintes ao fim do tratamento com a oxazafosforina, mas depende do seu esquema.
• Líquidos e monitorização: o débito urinário deve ser mantido em 100 ml/hora, conforme exigido para o tratamento com oxazafosforina, e a urina monitorizada quanto a hematúria e proteinúria durante todo o tratamento.

Populações especiais

• Crianças: as crianças urinam com mais frequência do que os adultos, pelo que o intervalo entre as doses poderá ter de ser mais curto e/ou o número de doses maior. A segurança e a eficácia em doentes pediátricos (com menos de 16 anos) não foram estabelecidas em estudos clínicos, embora a literatura médica descreva a utilização em crianças.
• Idosos: sem informação específica. Os ensaios clínicos incluíram doentes com 65 anos sem reações adversas específicas da idade. Em geral, a dose para um doente idoso é escolhida com cuidado, tendo em conta a maior frequência de função hepática, renal ou cardíaca diminuída e de doenças ou terapêuticas concomitantes; a razão entre a oxazafosforina e a mesna mantém-se inalterada.
• Compromisso renal e hepático: o RCM não dá uma recomendação posológica separada.

Reações de hipersensibilidade

• Os doentes com doenças autoimunes tratados com ciclofosfamida e mesna parecem ter mais reações de hipersensibilidade (reações cutâneas e mucosas, incluindo as síndromes de Lyell e de Stevens-Johnson, tumefação local, conjuntivite e, raramente, hipotensão com taquicardia e respiração rápida). Nestes doentes, a uroproteção com mesna só deve ser utilizada após uma avaliação do risco-benefício e com supervisão médica cuidadosa.
• Foi notificada hipersensibilidade à mesna administrada como uroprotetor em doentes tratados por doenças autoimunes sistémicas graves e por neoplasias malignas. As reações cutâneas e mucosas podem ser graves, algumas compatíveis com a síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica ou eritema multiforme. Podem ser acompanhadas de febre, tensão arterial baixa (por vezes resistente aos líquidos), sinais de insuficiência renal aguda, problemas respiratórios, alterações do hemograma e da coagulação, enzimas hepáticas elevadas, náuseas, vómitos, dores articulares e musculares, estomatite e conjuntivite. Algumas foram anafilaxia, e foi também notificada febre com hipotensão sem sinais cutâneos.
• As reações ocorreram geralmente durante ou após o primeiro tratamento ou após várias semanas de exposição, e por vezes só após meses. As reações podem recorrer numa reexposição, por vezes de forma mais grave, mas nem sempre. Um teste cutâneo tardio foi positivo em alguns doentes, mas um teste negativo não exclui a hipersensibilidade.
• Os médicos devem saber que estas reações podem agravar-se numa reexposição e ser fatais, e que podem ser confundidas com sépsis ou, na doença autoimune, com um surto da doença subjacente.

Outros compostos tiólicos

A mesna é um tiol. Os medicamentos tiólicos partilham alguns padrões de reações adversas, incluindo um potencial para reações cutâneas graves; o RCM refere a amifostina, a penicilamina e o captopril. Não é claro se uma reação a um tiol aumenta o risco com outro, mas essa possibilidade deve ser considerada.

A cistite hemorrágica nem sempre é prevenida

A mesna não previne a cistite hemorrágica em todos os doentes, pelo que são necessários controlos adequados. O débito urinário tem de ser mantido adequado, conforme exigido para o tratamento com oxazafosforina.

Interferência com os testes laboratoriais

• A mesna pode causar resultados falsos positivos de corpos cetónicos em testes de urina baseados no nitroprussiato de sódio, incluindo as tiras-teste. A adição de ácido acético glacial permite distinguir um falso positivo (cor vermelho-cereja que esmorece) de um verdadeiro positivo (cor vermelho-violeta que se intensifica).
• Podem também ocorrer falsos positivos nos testes de urina para o ácido ascórbico com o reagente de Tillman.
• Em voluntários saudáveis, a creatina fosfoquinase sérica estava mais baixa 24 horas após uma dose do que antes dela, o que pode indicar interferência com os ensaios enzimáticos desta enzima dependentes de tióis.

Sódio

A solução contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por ml.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Não existem dados suficientes sobre a mesna em mulheres grávidas ou a amamentar, e o médico deve ponderar os riscos e os benefícios para cada doente.
• A gravidez e a amamentação são contraindicações ao tratamento citostático, pelo que é improvável que a mesna seja utilizada nestas circunstâncias. Se uma doente receber terapêutica com uma oxazafosforina durante a gravidez, deve receber mesna. As mães não devem amamentar durante o tratamento com estes medicamentos.
• Os estudos em animais não mostraram evidência de efeitos embriotóxicos ou teratogénicos da mesna.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

Reações como desmaio, sensação de cabeça leve, letargia ou sonolência, tonturas e visão turva podem afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Cada doente deve ser avaliado individualmente.

Não conservar acima de 30 °C e manter as ampolas na embalagem exterior. A solução é acondicionada sob atmosfera protetora, pelo que deve ser utilizada logo que a ampola seja aberta. Não é necessária refrigeração nem manuseamento em cadeia de frio.

3 anos por abrir. Depois de aberta uma ampola, a solução deve ser administrada de imediato.

Apenas mediante receita médica (Rx). A mesna é administrada por via intravenosa com ifosfamida, ciclofosfamida ou trofosfamida durante a terapêutica citostática, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra. O RCM espanhol refere-se ao Uromitexan 100 mg/ml (Baxter S.L.), fornecido em ampolas de vidro de 4 ml ou 10 ml em embalagens de 5 ou 10; pode não estar comercializada a totalidade das apresentações. Uromitexan é também o nome comercial nos registos francês e irlandês, e aplica-se o RCM nacional do produto em uso.