Месна

Месна (натрия 2-меркаптоэтансульфонат, молекулярная масса 164,18) — синтетическое сульфгидрильное соединение, применяемое в качестве детоксицирующего средства при цитотоксической терапии. Обширные фармакологические и токсикологические исследования показали, что она не обладает собственной фармакодинамической активностью и малотоксична. Её инертность при системном введении и её детоксицирующее действие в мочевыводящих путях обусловлены её фармакокинетикой.

Механизм действия

• Окислительно-восстановительный цикл: как и физиологическая система цистеин–цистин, месна быстро окисляется до основного метаболита — дисульфида димесны. Димесна остаётся в кровотоке и быстро выводится почками.
• Реактивация в почке: в почечных канальцах димесна вновь восстанавливается до свободной месны.
• Обезвреживание в моче: свободная месна химически реагирует с уротоксичными метаболитами оксазафосфоринов (акролеином и 4-гидроксиифосфамидом или 4-гидроксициклофосфамидом). Сначала она связывает 4-гидроксиметаболит, образуя неуротоксичное 4-сульфоэтилтиосоединение, а также связывает двойные связи акролеина и других уротоксичных метаболитов.
• Отсутствие потери цитостатической активности: в нескольких моделях ксенотрансплантатов опухолей человека и опухолей грызунов месна, вводимая вместе с ифосфамидом (при соотношении доз до 20 раз, однократно или многократно), не влияла на противоопухолевую эффективность.

Фармакокинетика

• Окисление: месна, имеющая свободную тиоловую группу, легко и быстро самоокисляется до своего единственного метаболита — димесны.
• Распределение: димесна остаётся во внутрисосудистом пространстве и быстро переносится в почки. Связывание месны с белками умеренное (69–75 %).
• Почечное восстановление: в эпителии почечных канальцев димесна восстанавливается до свободного тиола, который затем реагирует в моче с токсичными метаболитами оксазафосфоринов. Около 30 % внутривенной дозы становится доступной в моче в виде свободного тиола (месны).
• Выведение: почти исключительно почками; начинается сразу после введения и почти завершается примерно через 8 часов. После внутривенной дозы 800 мг периоды полувыведения месны и димесны из крови составили 0,36 часа и 1,17 часа, а плазменный клиренс месны — 1,23 л/ч/кг. Около 32 % и 33 % дозы появились в моче в течение 24 часов в виде месны и димесны соответственно, в основном в течение 4 часов.
• Почему дозы повторяют: при дозах ифосфамида 2–4 г/м² терминальный период полувыведения ифосфамида составляет 4–8 часов, поэтому необходимы повторные дозы месны, чтобы поддерживать достаточные концентрации в мочевом пузыре, пока токсичные метаболиты выводятся.

• Профилактика уротелиальной токсичности, включая геморрагический цистит, микрогематурию и макрогематурию, у пациентов, получающих оксазафосфорины (ифосфамид, циклофосфамид, трофосфамид) в дозах, считающихся уротоксичными. SmPC также описывает её как корректор цистита при цитостатической терапии.

• Известная гиперчувствительность к месне, к любому соединению, содержащему тиоловую группу, или к любому из вспомогательных веществ.

Наиболее частые реакции (более 10 %) — головная боль, реакции в месте инфузии, боль в животе или колики, ощущение лёгкости в голове, вялость или сонливость, лихорадка, сыпь, диарея, тошнота, приливы и гриппоподобные симптомы. Наиболее серьёзные — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, анафилаксия и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Месну применяют вместе с оксазафосфоринами или в составе комбинированной химиотерапии, поэтому часто трудно отличить её реакции от реакций цитотоксических препаратов. Приведённые ниже частоты соответствуют испанской SmPC; в группе «Частота неизвестна» перечислены реакции, о которых сообщалось после выхода препарата на рынок.

Очень частые (≥1/10): головная боль, ощущение лёгкости в голове, вялость или сонливость, приливы, боль в животе или колики, тошнота, диарея, сыпь, реакции в месте инфузии (включая зуд и сыпь в этом месте), пирексия, гриппоподобные симптомы.

Частые (≥1/100 до <1/10): лимфаденопатия; снижение аппетита, ощущение обезвоживания; бессонница, кошмарные сновидения; головокружение, парестезия, гиперестезия, обморок, гипестезия, нарушение внимания; конъюнктивит, фотофобия, нечёткость зрения; сердцебиение; заложенность носа, кашель, плевритическая боль, сухость во рту, бронхоспазм, одышка, дискомфорт в гортани, носовое кровотечение; раздражение слизистых оболочек, метеоризм, рвота, жгучая загрудинная или эпигастральная боль, запор, кровоточивость дёсен; повышение активности трансаминаз; зуд, гипергидроз; артралгия, боль в спине, миалгия, боль в конечностях, боль в челюсти; дизурия; боль, эритема, крапивница и отёк в месте инфузии; озноб, утомляемость, боль в груди, недомогание.

Нечастые и редкие: в этих категориях реакции не указаны.

Частота неизвестна: панцитопения, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения, эозинофилия; анафилаксия, гиперчувствительность; судороги; периорбитальный отёк; отклонения на электрокардиограмме, тахикардия; артериальная гипотензия, артериальная гипертензия; гипоксия, респираторный дистресс, снижение насыщения крови кислородом, тахипноэ, кровохарканье; стоматит, неприятный вкус во рту; гепатит, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы; токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, многоформная эритема, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, язвы или волдыри на коже и слизистых оболочках, ангионевротический отёк, фиксированная лекарственная сыпь, сыпь на участках кожи, открытых для света, крапивница, ощущение жжения, эритема; острая почечная недостаточность; отёк лица и периферические отёки, астения, реакции в месте инфузии, такие как тромбофлебит и раздражение; лабораторные признаки диссеминированного внутрисосудистого свёртывания, удлинение протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени.

У одних пациентов реакция развивается при первом контакте с препаратом, у других — после второго или третьего, а полная картина обычно формируется в течение нескольких часов. У некоторых после первого эпизода дальнейших реакций не бывает, тогда как у других состояние ухудшается при повторных введениях.

• Оксазафосфорины (ифосфамид, циклофосфамид, трофосфамид): месна не влияет на их системное действие. В клинических исследованиях передозировка месны не снижала их острую или подострую токсичность, активность лейкоцитов или иммуносупрессивную эффективность, а исследования на животных при различных опухолях не выявили влияния на их противоопухолевую активность.
• Другие цитостатики: месна не влияет на противоопухолевую эффективность доксорубицина, кармустина (BCNU), метотрексата или винкристина.
• Гликозиды наперстянки: их терапевтическое действие не изменяется.
• Лабораторные тесты: месна может искажать результаты некоторых анализов мочи и ферментных тестов (см. «Особые указания»).

Месну вводят внутривенно вместе с оксазафосфорином. Доза зависит от дозы оксазафосфорина, которую получает пациент, и месны должно быть введено достаточно, чтобы надлежащим образом защитить пациента от его уротоксического действия. Перед применением раствор следует осмотреть: парентеральные препараты проверяют на наличие частиц и изменение цвета, и раствор с изменённым цветом, мутный или содержащий видимые частицы использовать нельзя.

Рекомендуемая доза

• Схема при болюсном введении ифосфамида или циклофосфамида: месну вводят одновременно путём внутривенной инъекции в течение 15–30 минут в дозе, составляющей 20 % (по массе) от дозы оксазафосфорина. Ту же дозу повторяют через 4 и 8 часов, так что общая доза месны составляет 60 % (по массе) от дозы оксазафосфорина. Схему повторяют каждый раз при введении цитотоксического средства.
• Пример: на 2 г ифосфамида или циклофосфамида месну 400 мг вводят в 0, 4 и 8 часов.
• Изменение дозы оксазафосфорина: дозу месны также изменяют, чтобы сохранить соотношение между двумя препаратами.
• Продолжительность: столько же, сколько длится лечение оксазафосфорином, плюс время, необходимое для снижения концентраций его метаболитов в моче до нетоксичных. Обычно это происходит в течение 8–12 часов после окончания лечения оксазафосфорином, но зависит от его схемы.
• Жидкость и контроль: диурез следует поддерживать на уровне 100 мл/ч, как требуется при лечении оксазафосфорином, а мочу в течение всего времени контролировать на гематурию и протеинурию.

Особые группы пациентов

• Дети: дети мочатся чаще, чем взрослые, поэтому интервал между дозами, возможно, придётся сократить и/или увеличить число доз. Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов (младше 16 лет) в клинических исследованиях не установлены, хотя в медицинской литературе описано применение у детей.
• Пожилые пациенты: специальных сведений нет. В клинические исследования были включены пациенты в возрасте 65 лет; нежелательных реакций, специфичных для возраста, не отмечено. В целом дозу для пожилого пациента подбирают с осторожностью, учитывая более частое снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или терапию; соотношение оксазафосфорина и месны остаётся неизменным.
• Почечная и печёночная недостаточность: SmPC не содержит отдельных рекомендаций по дозе.

Реакции гиперчувствительности

• У пациентов с аутоиммунными заболеваниями, получающих циклофосфамид и месну, реакции гиперчувствительности, по-видимому, возникают чаще (кожные реакции и реакции со стороны слизистых оболочек, включая синдромы Лайелла и Стивенса — Джонсона, местный отёк, конъюнктивит и, редко, артериальная гипотензия с тахикардией и учащённым дыханием). У таких пациентов уропротекцию месной следует применять только после оценки соотношения риска и пользы и под тщательным медицинским наблюдением.
• Гиперчувствительность к месне, применяемой в качестве уропротектора, отмечена у пациентов, получавших лечение по поводу тяжёлых системных аутоиммунных заболеваний и злокачественных новообразований. Кожные реакции и реакции со стороны слизистых оболочек могут быть тяжёлыми, некоторые из них соответствовали синдрому Стивенса — Джонсона, токсическому эпидермальному некролизу или многоформной эритеме. Они могут сопровождаться лихорадкой, низким артериальным давлением (иногда не поддающимся коррекции введением жидкости), признаками острой почечной недостаточности, нарушениями дыхания, изменениями показателей крови и свёртывания, повышением активности печёночных ферментов, тошнотой, рвотой, болью в суставах и мышцах, стоматитом и конъюнктивитом. Часть этих реакций была анафилаксией, а также сообщалось о лихорадке с гипотензией без кожных проявлений.
• Реакции обычно возникали во время или после первого лечения либо после нескольких недель применения, а иногда лишь через несколько месяцев. При повторном воздействии реакции могут повторяться, иногда в более тяжёлой форме, но не всегда. У некоторых пациентов отсроченная кожная проба была положительной, однако отрицательная проба не исключает гиперчувствительности.
• Врачам следует знать, что такие реакции могут усиливаться при повторном воздействии и быть смертельными, а также что их можно принять за сепсис или, при аутоиммунных заболеваниях, за обострение основного заболевания.

Другие тиоловые соединения

Месна является тиолом. Тиоловые препараты имеют некоторые общие особенности нежелательных реакций, включая возможность тяжёлых кожных реакций; в SmPC названы амифостин, пеницилламин и каптоприл. Неясно, повышает ли реакция на один тиол риск при применении другого, но такую возможность следует учитывать.

Геморрагический цистит предотвращается не всегда

Месна не предотвращает геморрагический цистит у каждого пациента, поэтому необходим соответствующий контроль. Диурез должен поддерживаться на достаточном уровне, как требуется при лечении оксазафосфорином.

Влияние на результаты лабораторных тестов

• Месна может давать ложноположительные результаты на кетоновые тела в анализах мочи на основе нитропруссида натрия, в том числе на индикаторных полосках. Добавление ледяной уксусной кислоты позволяет отличить ложноположительный результат (вишнёво-красный цвет, который бледнеет) от истинно положительного (красно-фиолетовый цвет, который усиливается).
• Ложноположительные результаты возможны и в анализах мочи на аскорбиновую кислоту с реактивом Тильмана.
• У здоровых добровольцев сывороточная креатинфосфокиназа через 24 часа после дозы была ниже, чем до неё, что может указывать на влияние на тиолзависимые ферментативные методы определения этого фермента.

Натрий

Раствор содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на мл.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Данных о применении месны у беременных или кормящих женщин недостаточно, и врач должен взвесить риски и пользу для каждой пациентки.
• Беременность и грудное вскармливание являются противопоказаниями к цитостатической терапии, поэтому месну в этих обстоятельствах, вероятно, применять не будут. Если пациентка всё же получает терапию оксазафосфорином во время беременности, ей следует вводить месну. Матерям не следует кормить грудью во время лечения этими препаратами.
• Исследования на животных не выявили признаков эмбриотоксического или тератогенного действия месны.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Реакции, такие как обморок, ощущение лёгкости в голове, вялость или сонливость, головокружение и нечёткость зрения, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Каждого пациента следует оценивать индивидуально.

Не хранить при температуре выше 30 °C, ампулы хранить во внешней картонной упаковке. Раствор упакован в защитной атмосфере, поэтому его следует использовать сразу после вскрытия ампулы. Охлаждение и обращение в холодовой цепи не требуются.

3 года для невскрытых ампул. После вскрытия ампулы раствор необходимо ввести сразу.

Только по рецепту (Rx). Месну вводят внутривенно вместе с ифосфамидом, циклофосфамидом или трофосфамидом во время цитостатической терапии, поэтому она поставляется в больницу или клинику, где её вводят. Испанская SmPC относится к Uromitexan 100 мг/мл (Baxter S.L.), который поставляется в стеклянных ампулах по 4 мл или 10 мл в картонных упаковках по 5 или 10 штук; не все размеры упаковок могут находиться в обращении. Uromitexan также является торговым названием в французском и ирландском реестрах, и применяется национальная SmPC используемого препарата.