Mesna

Le mesna (2-mercaptoéthanesulfonate de sodium, poids moléculaire 164,18) est un composé sulfhydryle de synthèse utilisé comme agent détoxifiant lors des traitements cytotoxiques. De vastes études pharmacologiques et toxicologiques ont montré qu’il n’a pas d’activité pharmacodynamique propre et qu’il est peu toxique. Son inertie lorsqu’il est administré par voie générale et son effet détoxifiant dans les voies urinaires découlent tous deux de sa pharmacocinétique.

Mécanisme d’action

• Cycle d’oxydoréduction : comme le système physiologique cystéine–cystine, le mesna est rapidement oxydé en son principal métabolite, le disulfure dimesna. Le dimesna reste dans la circulation sanguine et est rapidement éliminé par les reins.
• Réactivation dans le rein : dans les tubules rénaux, le dimesna est de nouveau réduit en mesna libre.
• Détoxification dans l’urine : le mesna libre réagit chimiquement avec les métabolites urotoxiques des oxazaphosphorines (acroléine et 4-hydroxyifosfamide ou 4-hydroxycyclophosphamide). Il se fixe d’abord au métabolite 4-hydroxylé, en formant un composé 4-sulfoéthylthio non urotoxique, et il se fixe également aux doubles liaisons de l’acroléine et d’autres métabolites urotoxiques.
• Absence de perte d’activité cytostatique : dans plusieurs modèles de xénogreffes tumorales humaines et de tumeurs de rongeurs, le mesna administré avec l’ifosfamide (à des rapports de doses allant jusqu’à 20 fois, en dose unique ou répétée) n’a pas interféré avec l’efficacité antitumorale.

Pharmacocinétique

• Oxydation : le mesna, avec son groupe thiol libre, s’auto-oxyde facilement et rapidement en son seul métabolite, le dimesna.
• Distribution : le dimesna reste dans le compartiment intravasculaire et est rapidement transporté vers les reins. La liaison du mesna aux protéines est modérée (69–75 %).
• Réduction rénale : dans l’épithélium tubulaire rénal, le dimesna est réduit en thiol libre, qui réagit ensuite dans l’urine avec les métabolites toxiques des oxazaphosphorines. Environ 30 % d’une dose intraveineuse deviennent disponibles dans l’urine sous forme de thiol libre (mesna).
• Élimination : presque exclusivement rénale, elle commence immédiatement après l’administration et est presque complète après environ 8 heures. Après une dose intraveineuse de 800 mg, les demi-vies sanguines du mesna et du dimesna étaient de 0,36 heure et de 1,17 heure, et la clairance plasmatique du mesna était de 1,23 l/h/kg. Environ 32 % et 33 % de la dose sont apparus dans l’urine en 24 heures sous forme de mesna et de dimesna respectivement, pour la plus grande part dans les 4 heures.
• Pourquoi répéter les doses : à des doses d’ifosfamide de 2–4 g/m², la demi-vie terminale de l’ifosfamide est de 4–8 heures ; des doses répétées de mesna sont donc nécessaires pour maintenir des concentrations adéquates dans la vessie pendant l’élimination des métabolites toxiques.

• Prévention de la toxicité urothéliale, y compris la cystite hémorragique, la microhématurie et la macrohématurie, chez les patients traités par des oxazaphosphorines (ifosfamide, cyclophosphamide, trofosfamide) à des doses considérées comme urotoxiques. Le RCP le décrit aussi comme un correcteur de la cystite lors d’un traitement cytostatique.

• Hypersensibilité connue au mesna, à tout composé contenant un groupe thiol ou à l’un des excipients.

Les réactions les plus fréquentes (plus de 10 %) sont les céphalées, les réactions au site de perfusion, les douleurs abdominales ou coliques, la sensation de tête vide, la léthargie ou la somnolence, la fièvre, l’éruption cutanée, la diarrhée, les nausées, les bouffées vasomotrices et les symptômes pseudo-grippaux. Les plus graves sont la nécrolyse épidermique toxique, le syndrome de Stevens-Johnson, l’anaphylaxie et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS). Le mesna est utilisé avec des oxazaphosphorines ou dans le cadre d’une chimiothérapie combinée ; il est donc souvent difficile de distinguer ses réactions de celles des médicaments cytotoxiques. Les fréquences ci-dessous suivent le RCP espagnol ; le groupe « Fréquence indéterminée » regroupe les réactions rapportées après la commercialisation.

Très fréquents (≥1/10) : céphalées, sensation de tête vide, léthargie ou somnolence, bouffées vasomotrices, douleurs abdominales ou coliques, nausées, diarrhée, éruption cutanée, réactions au site de perfusion (y compris prurit et éruption au site), pyrexie, symptômes pseudo-grippaux.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : lymphadénopathie ; diminution de l’appétit, sensation de déshydratation ; insomnie, cauchemars ; vertiges, paresthésie, hyperesthésie, syncope, hypoesthésie, trouble de l’attention ; conjonctivite, photophobie, vision trouble ; palpitations ; congestion nasale, toux, douleur pleurétique, sécheresse buccale, bronchospasme, dyspnée, gêne laryngée, épistaxis ; irritation des muqueuses, flatulence, vomissements, douleur à type de brûlure rétrosternale ou épigastrique, constipation, saignement gingival ; augmentation des transaminases ; prurit, hyperhidrose ; arthralgie, dorsalgie, myalgie, douleur dans les membres, douleur de la mâchoire ; dysurie ; douleur, érythème, urticaire et gonflement au site de perfusion ; frissons, fatigue, douleur thoracique, malaise.

Peu fréquents et rares : aucune réaction n’est répertoriée dans ces catégories.

Fréquence indéterminée : pancytopénie, leucopénie, lymphopénie, thrombocytopénie, éosinophilie ; anaphylaxie, hypersensibilité ; convulsion ; œdème périorbitaire ; électrocardiogramme anormal, tachycardie ; hypotension, hypertension ; hypoxie, détresse respiratoire, diminution de la saturation en oxygène, tachypnée, hémoptysie ; stomatite, mauvais goût ; hépatite, augmentation de la gamma-glutamyltransférase et des phosphatases alcalines ; nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, ulcères ou bulles de la peau et des muqueuses, angio-œdème, éruption médicamenteuse fixe, éruption photodistribuée, urticaire, sensation de brûlure, érythème ; insuffisance rénale aiguë ; œdème du visage et œdèmes périphériques, asthénie, réactions au site de perfusion telles que thrombophlébite et irritation ; signes biologiques de coagulation intravasculaire disséminée, allongement du temps de prothrombine et du temps de thromboplastine partielle activée.

Certains patients réagissent dès la première exposition et d’autres après la deuxième ou la troisième, et le tableau complet se développe généralement en plusieurs heures. Certains n’ont plus de réaction après le premier épisode, tandis que d’autres s’aggravent avec les doses répétées.

• Oxazaphosphorines (ifosfamide, cyclophosphamide, trofosfamide) : le mesna n’affecte pas leurs effets systémiques. Dans les essais cliniques, les surdosages de mesna n’ont pas réduit leur toxicité aiguë ou subaiguë, l’activité leucocytaire ni l’efficacité immunosuppressive, et les études chez l’animal portant sur diverses tumeurs n’ont montré aucune interférence avec leur activité antinéoplasique.
• Autres cytostatiques : le mesna n’affecte pas l’efficacité antinéoplasique de la doxorubicine, de la carmustine (BCNU), du méthotrexate ou de la vincristine.
• Glycosides digitaliques : leur effet thérapeutique n’est pas modifié.
• Examens de laboratoire : le mesna peut interférer avec certains dosages urinaires et enzymatiques (voir Précautions particulières).

Le mesna est administré par voie intraveineuse en association avec l’oxazaphosphorine. La dose dépend de la dose d’oxazaphosphorine reçue par le patient, et il faut administrer suffisamment de mesna pour protéger convenablement le patient des effets urotoxiques de celle-ci. La solution doit être inspectée avant utilisation : les médicaments parentéraux sont contrôlés pour détecter des particules et une décoloration, et une solution décolorée, trouble ou contenant des particules visibles ne doit pas être utilisée.

Dose recommandée

• Schéma pour une dose en bolus d’ifosfamide ou de cyclophosphamide : le mesna est administré en même temps par injection intraveineuse en 15–30 minutes, à 20 % (m/m) de la dose d’oxazaphosphorine. La même dose est répétée 4 et 8 heures plus tard, de sorte que la dose totale de mesna est de 60 % (m/m) de la dose d’oxazaphosphorine. Le schéma est répété chaque fois que l’agent cytotoxique est administré.
• Exemple : pour 2 g d’ifosfamide ou de cyclophosphamide, 400 mg de mesna sont administrés à 0, 4 et 8 heures.
• Dose d’oxazaphosphorine modifiée : la dose de mesna est elle aussi modifiée, afin de conserver le rapport entre les deux médicaments.
• Durée : aussi longtemps que le traitement par l’oxazaphosphorine, plus le temps nécessaire pour que les concentrations urinaires de ses métabolites retombent à des niveaux non toxiques. Cela survient généralement dans les 8–12 heures suivant la fin du traitement par l’oxazaphosphorine, mais dépend de son schéma.
• Liquides et surveillance : la diurèse doit être maintenue à 100 ml/heure, comme l’exige le traitement par l’oxazaphosphorine, et l’urine surveillée tout au long du traitement afin de dépister une hématurie et une protéinurie.

Populations particulières

• Enfants : les enfants urinent plus souvent que les adultes ; l’intervalle entre les doses peut donc devoir être plus court et/ou le nombre de doses plus élevé. La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques (moins de 16 ans) n’ont pas été établies dans des études cliniques, bien que la littérature médicale décrive l’utilisation chez l’enfant.
• Sujets âgés : pas d’information spécifique. Les essais cliniques ont inclus des patients âgés de 65 ans sans effet indésirable propre à l’âge. En général, la dose chez un patient âgé est choisie avec prudence, compte tenu de la fréquence plus élevée d’une diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et des maladies ou traitements concomitants ; le rapport oxazaphosphorine/mesna reste inchangé.
• Insuffisance rénale et hépatique : le RCP ne donne pas de recommandation posologique distincte.

Réactions d’hypersensibilité

• Les patients atteints de maladies auto-immunes recevant du cyclophosphamide et du mesna semblent présenter davantage de réactions d’hypersensibilité (réactions cutanées et muqueuses, y compris les syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson, gonflement local, conjonctivite et, rarement, hypotension avec tachycardie et respiration rapide). Chez eux, l’uroprotection par le mesna ne doit être utilisée qu’après une évaluation du rapport bénéfice-risque et sous une surveillance médicale attentive.
• Une hypersensibilité au mesna administré comme uroprotecteur a été rapportée chez des patients traités pour des maladies auto-immunes systémiques sévères et pour des affections malignes. Les réactions cutanées et muqueuses peuvent être sévères, certaines compatibles avec un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique ou un érythème polymorphe. Elles peuvent s’accompagner de fièvre, d’une pression artérielle basse (parfois résistante à l’administration de liquides), de signes d’insuffisance rénale aiguë, de troubles respiratoires, de modifications de la numération sanguine et de la coagulation, d’une élévation des enzymes hépatiques, de nausées, de vomissements, de douleurs articulaires et musculaires, de stomatite et de conjonctivite. Certaines étaient des anaphylaxies, et de la fièvre avec hypotension sans signes cutanés a également été rapportée.
• Les réactions sont généralement survenues pendant ou après le premier traitement, ou après plusieurs semaines d’exposition, et parfois seulement après des mois. Les réactions peuvent réapparaître lors d’une nouvelle exposition, parfois de façon plus sévère, mais pas toujours. Un test cutané tardif était positif chez certains patients, mais un test négatif n’exclut pas une hypersensibilité.
• Les médecins doivent savoir que de telles réactions peuvent s’aggraver lors d’une nouvelle exposition et être fatales, et qu’elles peuvent être confondues avec un sepsis ou, en cas de maladie auto-immune, avec une poussée de la maladie sous-jacente.

Autres composés thiolés

Le mesna est un thiol. Les médicaments thiolés partagent certains profils d’effets indésirables, notamment un risque de réactions cutanées sévères ; le RCP cite l’amifostine, la pénicillamine et le captopril. On ne sait pas si une réaction à un thiol augmente le risque avec un autre, mais cette possibilité doit être envisagée.

La cystite hémorragique n’est pas toujours prévenue

Le mesna ne prévient pas la cystite hémorragique chez tous les patients ; des contrôles adaptés sont donc nécessaires. La diurèse doit être maintenue à un niveau adéquat, comme l’exige le traitement par l’oxazaphosphorine.

Interférence avec les examens de laboratoire

• Le mesna peut provoquer des résultats faussement positifs pour les corps cétoniques dans les tests urinaires fondés sur le nitroprussiate de sodium, y compris les bandelettes. L’ajout d’acide acétique glacial permet de distinguer un faux positif (couleur rouge cerise qui s’estompe) d’un vrai positif (couleur rouge-violet qui s’intensifie).
• Des faux positifs peuvent également survenir dans les tests urinaires de l’acide ascorbique avec le réactif de Tillman.
• Chez des volontaires sains, la créatine phosphokinase sérique était plus basse 24 heures après une dose qu’avant celle-ci, ce qui peut indiquer une interférence avec les dosages enzymatiques de cette enzyme dépendant des thiols.

Sodium

La solution contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Les données sur le mesna chez les femmes enceintes ou allaitantes sont insuffisantes, et le médecin doit peser les risques et les bénéfices pour chaque patiente.
• La grossesse et l’allaitement sont des contre-indications au traitement cytostatique ; le mesna est donc peu susceptible d’être utilisé dans ces circonstances. Si une patiente reçoit malgré tout un traitement par une oxazaphosphorine pendant la grossesse, elle doit recevoir du mesna. Les mères ne doivent pas allaiter pendant le traitement par ces médicaments.
• Les études chez l’animal n’ont montré aucun signe d’effets embryotoxiques ou tératogènes du mesna.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules

Des réactions telles que l’évanouissement, la sensation de tête vide, la léthargie ou la somnolence, les vertiges et la vision trouble peuvent affecter l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Chaque patient doit être évalué individuellement.

Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C et conserver les ampoules dans l’emballage extérieur. La solution est conditionnée sous atmosphère protectrice et doit donc être utilisée dès l’ouverture de l’ampoule. Aucune réfrigération ni manipulation en chaîne du froid n’est nécessaire.

3 ans avant ouverture. Une fois l’ampoule ouverte, administrer la solution immédiatement.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le mesna est administré par voie intraveineuse avec l’ifosfamide, le cyclophosphamide ou le trofosfamide pendant un traitement cytostatique ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre. Le RCP espagnol concerne Uromitexan 100 mg/ml (Baxter S.L.), présenté en ampoules en verre de 4 ml ou 10 ml, en boîtes de 5 ou 10 ; toutes les présentations ne sont pas nécessairement commercialisées. Uromitexan est également le nom de marque figurant sur les registres français et irlandais, et le RCP national du produit utilisé s’applique.