Mesna

La mesna (2-mercaptoetanosulfonato de sodio, peso molecular 164,18) es un compuesto sulfhidrilo sintético que se utiliza como agente desintoxicante en el tratamiento citotóxico. Amplios estudios farmacológicos y toxicológicos demostraron que carece de actividad farmacodinámica propia y que tiene baja toxicidad. Su inercia cuando se administra por vía sistémica y su efecto desintoxicante en las vías urinarias se derivan ambos de su farmacocinética.

Mecanismo de acción

• Ciclo redox: al igual que el sistema fisiológico cisteína–cistina, la mesna se oxida rápidamente a su principal metabolito, el disulfuro dimesna. La dimesna permanece en el torrente sanguíneo y los riñones la eliminan con rapidez.
• Reactivación en el riñón: en los túbulos renales la dimesna se reduce de nuevo a mesna libre.
• Desintoxicación en la orina: la mesna libre reacciona químicamente con los metabolitos urotóxicos de las oxazafosforinas (acroleína y 4-hidroxiifosfamida o 4-hidroxiciclofosfamida). Primero se une al metabolito 4-hidroxilado, formando un compuesto 4-sulfoetiltio no urotóxico, y también se une a los dobles enlaces de la acroleína y de otros metabolitos urotóxicos.
• Sin pérdida de actividad citostática: en varios modelos tumorales de xenoinjertos humanos y de roedores, la mesna administrada con ifosfamida (a proporciones de dosis de hasta 20 veces, únicas o múltiples) no interfirió con la eficacia antitumoral.

Farmacocinética

• Oxidación: la mesna, con su grupo tiol libre, se autooxida con facilidad y rapidez a su único metabolito, la dimesna.
• Distribución: la dimesna permanece en el compartimento intravascular y se transporta con rapidez a los riñones. La unión de la mesna a proteínas es moderada (69–75 %).
• Reducción renal: en el epitelio tubular renal la dimesna se reduce a tiol libre, que reacciona después en la orina con los metabolitos tóxicos de las oxazafosforinas. Alrededor del 30 % de una dosis intravenosa queda disponible en la orina como tiol libre (mesna).
• Eliminación: casi exclusivamente renal, comienza inmediatamente después de la administración y es casi completa a las 8 horas aproximadamente. Tras una dosis intravenosa de 800 mg, las semividas sanguíneas de la mesna y la dimesna fueron de 0,36 horas y 1,17 horas, y el aclaramiento plasmático de la mesna fue de 1,23 l/h/kg. Alrededor del 32 % y el 33 % de la dosis apareció en la orina en 24 horas como mesna y dimesna, respectivamente, en su mayor parte en las primeras 4 horas.
• Por qué se repiten las dosis: con dosis de ifosfamida de 2–4 g/m² la semivida terminal de la ifosfamida es de 4–8 horas, por lo que se necesitan dosis repetidas de mesna para mantener niveles adecuados en la vejiga mientras se eliminan los metabolitos tóxicos.

• Prevención de la toxicidad uroepitelial, incluidas la cistitis hemorrágica, la microhematuria y la macrohematuria, en pacientes tratados con oxazafosforinas (ifosfamida, ciclofosfamida, trofosfamida) a dosis consideradas urotóxicas. La ficha técnica también la describe como corrector de la cistitis en el tratamiento citostático.

• Hipersensibilidad conocida a la mesna, a cualquier compuesto que contenga un grupo tiol o a alguno de los excipientes.

Las reacciones más frecuentes (más del 10 %) son cefalea, reacciones en el lugar de la perfusión, dolor abdominal o cólico, aturdimiento, letargo o somnolencia, fiebre, erupción cutánea, diarrea, náuseas, rubor y síntomas pseudogripales. Las más graves son la necrólisis epidérmica tóxica, el síndrome de Stevens-Johnson, la anafilaxia y la reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). La mesna se utiliza con oxazafosforinas o con quimioterapia combinada, por lo que a menudo resulta difícil distinguir sus reacciones de las de los medicamentos citotóxicos. Las frecuencias que se indican a continuación siguen la ficha técnica española; el grupo «Frecuencia no conocida» recoge reacciones notificadas tras la comercialización.

Muy frecuentes (≥1/10): cefalea, aturdimiento, letargo o somnolencia, rubor, dolor abdominal o cólico, náuseas, diarrea, erupción cutánea, reacciones en el lugar de la perfusión (incluidos prurito y erupción en el lugar), pirexia, síntomas pseudogripales.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): linfadenopatía; disminución del apetito, sensación de deshidratación; insomnio, pesadillas; mareo, parestesia, hiperestesia, síncope, hipoestesia, alteración de la atención; conjuntivitis, fotofobia, visión borrosa; palpitaciones; congestión nasal, tos, dolor pleurítico, sequedad de boca, broncoespasmo, disnea, molestias laríngeas, epistaxis; irritación de la mucosa, flatulencia, vómitos, dolor ardiente subesternal o epigástrico, estreñimiento, hemorragia gingival; aumento de las transaminasas; prurito, hiperhidrosis; artralgia, dolor de espalda, mialgia, dolor en las extremidades, dolor mandibular; disuria; dolor, eritema, urticaria e hinchazón en el lugar de la perfusión; escalofríos, fatiga, dolor torácico, malestar general.

Poco frecuentes y raros: no se indica ninguna reacción en estas categorías.

Frecuencia no conocida: pancitopenia, leucopenia, linfopenia, trombocitopenia, eosinofilia; anafilaxia, hipersensibilidad; convulsión; edema periorbitario; electrocardiograma anormal, taquicardia; hipotensión, hipertensión; hipoxia, dificultad respiratoria, disminución de la saturación de oxígeno, taquipnea, hemoptisis; estomatitis, mal sabor de boca; hepatitis, aumento de la gamma-glutamiltransferasa y de la fosfatasa alcalina; necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos, úlceras o ampollas de la piel y de las mucosas, angioedema, erupción medicamentosa fija, erupción fotodistribuida, urticaria, sensación de ardor, eritema; insuficiencia renal aguda; edema facial y periférico, astenia, reacciones en el lugar de la perfusión como tromboflebitis e irritación; signos analíticos de coagulación intravascular diseminada, prolongación del tiempo de protrombina y del tiempo de tromboplastina parcial activada.

Algunos pacientes reaccionan en la primera exposición y otros tras la segunda o la tercera, y el cuadro completo suele desarrollarse a lo largo de varias horas. Algunos no presentan más reacciones tras el primer episodio, mientras que otros empeoran con dosis repetidas.

• Oxazafosforinas (ifosfamida, ciclofosfamida, trofosfamida): la mesna no afecta a sus efectos sistémicos. En los ensayos clínicos, las sobredosis de mesna no redujeron su toxicidad aguda o subaguda, la actividad leucocitaria ni la eficacia inmunosupresora, y los estudios en animales con diversos tumores no mostraron interferencia con su actividad antineoplásica.
• Otros citostáticos: la mesna no afecta a la eficacia antineoplásica de la doxorubicina, la carmustina (BCNU), el metotrexato ni la vincristina.
• Glucósidos digitálicos: su efecto terapéutico no se ve afectado.
• Pruebas de laboratorio: la mesna puede interferir con algunas determinaciones de orina y de enzimas (véase Precauciones especiales).

La mesna se administra por vía intravenosa junto con la oxazafosforina. La dosis depende de la dosis de oxazafosforina que recibe el paciente, y debe administrarse suficiente mesna para proteger adecuadamente al paciente de sus efectos urotóxicos. La solución debe inspeccionarse antes de su uso: los medicamentos parenterales se revisan para detectar partículas y cambios de coloración, y no debe utilizarse una solución con cambio de color, turbia o con partículas visibles.

Dosis recomendada

• Pauta para un bolo de ifosfamida o ciclofosfamida: la mesna se administra al mismo tiempo mediante inyección intravenosa durante 15–30 minutos, al 20 % (p/p) de la dosis de la oxazafosforina. La misma dosis se repite 4 y 8 horas después, de modo que la dosis total de mesna es el 60 % (p/p) de la dosis de la oxazafosforina. La pauta se repite cada vez que se administra el agente citotóxico.
• Ejemplo: para 2 g de ifosfamida o ciclofosfamida, se administran 400 mg de mesna a las 0, 4 y 8 horas.
• Dosis modificada de oxazafosforina: la dosis de mesna también se modifica, de modo que se mantenga la proporción entre ambos medicamentos.
• Duración: tanto como dure el tratamiento con la oxazafosforina, más el tiempo necesario para que los niveles urinarios de sus metabolitos desciendan a niveles no tóxicos. Esto suele ocurrir en las 8–12 horas siguientes a la finalización del tratamiento con la oxazafosforina, pero depende de su pauta.
• Líquidos y vigilancia: la diuresis debe mantenerse en 100 ml/hora, como se requiere para el tratamiento con oxazafosforinas, y se debe vigilar la orina para detectar hematuria y proteinuria durante todo el tratamiento.

Poblaciones especiales

• Niños: los niños orinan con más frecuencia que los adultos, por lo que puede ser necesario acortar el intervalo entre dosis y/o aumentar el número de dosis. No se han establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos (menores de 16 años) en estudios clínicos, aunque la bibliografía médica describe su uso en niños.
• Pacientes de edad avanzada: no hay información específica. Los ensayos clínicos incluyeron pacientes de 65 años sin reacciones adversas específicas de la edad. En general, la dosis para un paciente de más edad se elige con precaución, teniendo en cuenta la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca y de enfermedades o tratamientos concomitantes; la proporción entre la oxazafosforina y la mesna no cambia.
• Insuficiencia renal y hepática: la ficha técnica no incluye una recomendación posológica independiente.

Reacciones de hipersensibilidad

• Los pacientes con enfermedades autoinmunes tratados con ciclofosfamida y mesna parecen presentar más reacciones de hipersensibilidad (reacciones cutáneas y de las mucosas, incluidos los síndromes de Lyell y de Stevens-Johnson, hinchazón local, conjuntivitis y, raramente, hipotensión con taquicardia y respiración rápida). En ellos, la uroprotección con mesna solo debe utilizarse tras una evaluación del riesgo-beneficio y con una cuidadosa supervisión médica.
• Se ha notificado hipersensibilidad a la mesna administrada como uroprotector en pacientes tratados por trastornos autoinmunes sistémicos graves y por neoplasias malignas. Las reacciones cutáneas y de las mucosas pueden ser graves, algunas compatibles con síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o eritema multiforme. Pueden acompañarse de fiebre, tensión arterial baja (a veces resistente a los líquidos), signos de insuficiencia renal aguda, problemas respiratorios, alteraciones del hemograma y de la coagulación, enzimas hepáticas elevadas, náuseas, vómitos, dolor articular y muscular, estomatitis y conjuntivitis. Algunas fueron anafilaxia, y también se ha notificado fiebre con hipotensión sin signos cutáneos.
• Las reacciones se produjeron por lo general durante o después del primer tratamiento o tras varias semanas de exposición, y a veces solo después de meses. Las reacciones pueden reaparecer con una nueva exposición, a veces de forma más grave, pero no siempre. En algunos pacientes una prueba cutánea retardada fue positiva, pero una prueba negativa no excluye la hipersensibilidad.
• Los médicos deben saber que estas reacciones pueden empeorar con una nueva exposición y ser mortales, y que pueden confundirse con una sepsis o, en las enfermedades autoinmunes, con un brote de la enfermedad subyacente.

Otros compuestos tiólicos

La mesna es un tiol. Los medicamentos tiólicos comparten algunos patrones de reacciones adversas, entre ellos un potencial de reacciones cutáneas graves; la ficha técnica cita la amifostina, la penicilamina y el captopril. No está claro si una reacción a un tiol aumenta el riesgo con otro, pero debe tenerse en cuenta esa posibilidad.

La cistitis hemorrágica no siempre se previene

La mesna no previene la cistitis hemorrágica en todos los pacientes, por lo que son necesarios controles adecuados. La diuresis debe mantenerse adecuada, como se requiere para el tratamiento con oxazafosforinas.

Interferencia con las pruebas de laboratorio

• La mesna puede causar resultados falsos positivos de cuerpos cetónicos en las pruebas de orina basadas en nitroprusiato de sodio, incluidas las tiras reactivas. La adición de ácido acético glacial permite distinguir un falso positivo (color rojo cereza que se desvanece) de un verdadero positivo (color rojo violáceo que se intensifica).
• También pueden producirse falsos positivos en las pruebas de orina para el ácido ascórbico con el reactivo de Tillman.
• En voluntarios sanos, la creatina fosfocinasa sérica fue menor 24 horas después de una dosis que antes de ella, lo que puede indicar interferencia con las determinaciones enzimáticas de esta enzima que dependen de tioles.

Sodio

La solución contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por ml.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• No hay datos suficientes sobre la mesna en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, y el médico debe sopesar los riesgos y los beneficios en cada paciente.
• El embarazo y la lactancia son contraindicaciones del tratamiento citostático, por lo que es improbable que se utilice mesna en estas circunstancias. Si una paciente recibe tratamiento con una oxazafosforina durante el embarazo, debe recibir mesna. Las madres no deben dar el pecho mientras reciben tratamiento con estos medicamentos.
• Los estudios en animales no mostraron indicios de efectos embriotóxicos o teratógenos de la mesna.

Efectos sobre la capacidad para conducir

Reacciones como el desmayo, el aturdimiento, el letargo o la somnolencia, el mareo y la visión borrosa pueden afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Cada paciente debe evaluarse de forma individual.

No conservar a temperatura superior a 30 °C y mantener las ampollas en el embalaje exterior. La solución se envasa bajo atmósfera protectora, por lo que debe utilizarse en cuanto se abra la ampolla. No se requiere refrigeración ni manipulación en cadena de frío.

3 años sin abrir. Una vez abierta una ampolla, debe administrarse la solución de inmediato.

Solo con receta médica (Rx). La mesna se administra por vía intravenosa con ifosfamida, ciclofosfamida o trofosfamida durante el tratamiento citostático, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que la administra. La ficha técnica española corresponde a Uromitexan 100 mg/ml (Baxter S.L.), que se presenta en ampollas de vidrio de 4 ml o 10 ml en cajas de 5 o 10; es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase. Uromitexan es también el nombre comercial en los registros francés e irlandés, y se aplica la ficha técnica nacional del producto en uso.