Mesna

Mesna (Natrium-2-mercaptoethansulfonat, Molekulargewicht 164,18) ist eine synthetische Sulfhydrylverbindung, die als Entgiftungsmittel in der zytotoxischen Therapie eingesetzt wird. Umfangreiche pharmakologische und toxikologische Studien haben gezeigt, dass Mesna keine eigene pharmakodynamische Aktivität und eine geringe Toxizität besitzt. Die Inertheit bei systemischer Gabe und die entgiftende Wirkung in den Harnwegen ergeben sich beide aus der Pharmakokinetik von Mesna.

Wirkmechanismus

• Redoxzyklus: Wie das physiologische Cystein-Cystin-System wird Mesna rasch zum Hauptmetaboliten, dem Disulfid Dimesna, oxidiert. Dimesna verbleibt im Blutkreislauf und wird von den Nieren rasch ausgeschieden.
• Reaktivierung in der Niere: In den Nierentubuli wird Dimesna wieder zu freiem Mesna reduziert.
• Entgiftung im Urin: Freies Mesna reagiert chemisch mit den urotoxischen Metaboliten der Oxazaphosphorine (Acrolein und 4-Hydroxyifosfamid oder 4-Hydroxycyclophosphamid). Es bindet zunächst den 4-Hydroxy-Metaboliten und bildet dabei eine nicht urotoxische 4-Sulfoethylthio-Verbindung, und es bindet außerdem die Doppelbindungen von Acrolein und anderen urotoxischen Metaboliten.
• Kein Verlust der zytostatischen Wirkung: In mehreren Xenograft-Modellen menschlicher Tumoren und Tumormodellen an Nagetieren hat Mesna, zusammen mit Ifosfamid gegeben (bei Dosisverhältnissen bis zum 20-Fachen, als Einzel- oder Mehrfachgabe), die antitumorale Wirksamkeit nicht beeinträchtigt.

Pharmakokinetik

• Oxidation: Aufgrund der freien Thiolgruppe oxidiert Mesna leicht und rasch spontan zu Dimesna, dem einzigen Metaboliten.
• Verteilung: Dimesna verbleibt im intravasalen Kompartiment und wird rasch zu den Nieren transportiert. Die Proteinbindung von Mesna ist mäßig (69–75 %).
• Renale Reduktion: Im Nierentubulusepithel wird Dimesna zum freien Thiol reduziert, das dann im Urin mit toxischen Oxazaphosphorin-Metaboliten reagiert. Etwa 30 % einer intravenösen Dosis stehen im Urin als freies Thiol (Mesna) zur Verfügung.
• Elimination: Fast ausschließlich renal; sie beginnt unmittelbar nach der Gabe und ist nach etwa 8 Stunden nahezu abgeschlossen. Nach einer intravenösen Dosis von 800 mg betrugen die Halbwertszeiten von Mesna und Dimesna im Blut 0,36 Stunden und 1,17 Stunden, und die Plasma-Clearance von Mesna betrug 1,23 l/Std./kg. Etwa 32 % und 33 % der Dosis erschienen innerhalb von 24 Stunden als Mesna bzw. Dimesna im Urin, zum größten Teil innerhalb von 4 Stunden.
• Warum wiederholte Dosen: Bei Ifosfamid-Dosen von 2–4 g/m² beträgt die terminale Halbwertszeit von Ifosfamid 4–8 Stunden; daher sind wiederholte Mesna-Dosen nötig, um in der Blase ausreichende Spiegel aufrechtzuerhalten, während die toxischen Metaboliten ausgeschieden werden.

• Prävention der urothelialen Toxizität, einschließlich hämorrhagischer Zystitis, Mikrohämaturie und Makrohämaturie, bei Patienten, die mit Oxazaphosphorinen (Ifosfamid, Cyclophosphamid, Trofosfamid) in Dosen behandelt werden, die als urotoxisch gelten. Die Fachinformation bezeichnet Mesna außerdem als Zystitis-Korrektor in der zytostatischen Therapie.

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Mesna, gegen eine Verbindung mit Thiolgruppe oder gegen einen der sonstigen Bestandteile.

Die häufigsten Reaktionen (mehr als 10 %) sind Kopfschmerzen, Reaktionen an der Infusionsstelle, Bauchschmerzen oder Koliken, Benommenheit, Lethargie oder Schläfrigkeit, Fieber, Hautausschlag, Diarrhö, Übelkeit, Flush und grippeähnliche Symptome. Die schwerwiegendsten sind toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Anaphylaxie und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS). Mesna wird zusammen mit Oxazaphosphorinen oder in einer Kombinationschemotherapie angewendet, sodass sich die Reaktionen von Mesna oft nur schwer von denen der zytotoxischen Arzneimittel unterscheiden lassen. Die nachstehenden Häufigkeiten folgen der spanischen Fachinformation; die Gruppe „Nicht bekannt“ führt Reaktionen auf, die nach der Markteinführung berichtet wurden.

Sehr häufig (≥1/10): Kopfschmerzen, Benommenheit, Lethargie oder Schläfrigkeit, Flush, Bauchschmerzen oder Koliken, Übelkeit, Diarrhö, Hautausschlag, Reaktionen an der Infusionsstelle (einschließlich Juckreiz und Hautausschlag an der Stelle), Pyrexie, grippeähnliche Symptome.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Lymphadenopathie; verminderter Appetit, Gefühl der Dehydratation; Schlaflosigkeit, Albträume; Schwindel, Parästhesie, Hyperästhesie, Synkope, Hypästhesie, Aufmerksamkeitsstörung; Konjunktivitis, Photophobie, verschwommenes Sehen; Palpitationen; verstopfte Nase, Husten, pleuritischer Schmerz, Mundtrockenheit, Bronchospasmus, Dyspnoe, Beschwerden im Kehlkopf, Epistaxis; Schleimhautreizung, Flatulenz, Erbrechen, brennender substernaler oder epigastrischer Schmerz, Obstipation, Zahnfleischbluten; erhöhte Transaminasen; Pruritus, Hyperhidrose; Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Kieferschmerzen; Dysurie; Schmerzen, Erythem, Urtikaria und Schwellung an der Infusionsstelle; Schüttelfrost, Fatigue, Brustschmerzen, Unwohlsein.

Gelegentlich und selten: Für diese Kategorien sind keine Reaktionen aufgeführt.

Nicht bekannt: Panzytopenie, Leukopenie, Lymphopenie, Thrombozytopenie, Eosinophilie; Anaphylaxie, Überempfindlichkeit; Krampfanfall; periorbitales Ödem; abnormales Elektrokardiogramm, Tachykardie; Hypotonie, Hypertonie; Hypoxie, Atemnot, verminderte Sauerstoffsättigung, Tachypnoe, Hämoptyse; Stomatitis, schlechter Geschmack; Hepatitis, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase und alkalische Phosphatase; toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, Geschwüre oder Blasen der Haut und Schleimhäute, Angioödem, fixes Arzneimittelexanthem, photodistribuierter Ausschlag, Urtikaria, Brennen, Erythem; akutes Nierenversagen; Gesichts- und periphere Ödeme, Asthenie, Reaktionen an der Infusionsstelle wie Thrombophlebitis und Reizung; Laborzeichen einer disseminierten intravasalen Gerinnung, verlängerte Prothrombinzeit und aktivierte partielle Thromboplastinzeit.

Manche Patienten reagieren bei der ersten Exposition, andere nach der zweiten oder dritten, und das Vollbild entwickelt sich meist über mehrere Stunden. Bei einigen treten nach der ersten Episode keine weiteren Reaktionen auf, während sich bei anderen die Reaktionen mit wiederholten Dosen verschlimmern.

• Oxazaphosphorine (Ifosfamid, Cyclophosphamid, Trofosfamid): Mesna beeinflusst deren systemische Wirkungen nicht. In klinischen Studien verringerten Überdosierungen von Mesna weder deren akute oder subakute Toxizität noch die Leukozytenaktivität oder die immunsuppressive Wirksamkeit, und Tierstudien an verschiedenen Tumoren zeigten keine Beeinträchtigung ihrer antineoplastischen Wirkung.
• Andere Zytostatika: Mesna beeinflusst die antineoplastische Wirksamkeit von Doxorubicin, Carmustin (BCNU), Methotrexat oder Vincristin nicht.
• Digitalisglykoside: Ihre therapeutische Wirkung wird nicht beeinflusst.
• Laboruntersuchungen: Mesna kann einige Urin- und Enzymtests beeinträchtigen (siehe Besondere Hinweise).

Mesna wird intravenös zusammen mit dem Oxazaphosphorin gegeben. Die Dosis richtet sich nach der Dosis des Oxazaphosphorins, die der Patient erhält, und es muss genug Mesna gegeben werden, um den Patienten ausreichend vor dessen urotoxischen Wirkungen zu schützen. Die Lösung sollte vor der Anwendung geprüft werden: Parenterale Arzneimittel werden auf Partikel und Verfärbung kontrolliert, und eine Lösung, die verfärbt oder trüb ist oder sichtbare Partikel enthält, darf nicht verwendet werden.

Empfohlene Dosis

• Schema bei einer Bolusgabe von Ifosfamid oder Cyclophosphamid: Mesna wird gleichzeitig als intravenöse Injektion über 15–30 Minuten in einer Dosis von 20 % (m/m) der Oxazaphosphorin-Dosis gegeben. Dieselbe Dosis wird 4 und 8 Stunden später wiederholt, sodass die Gesamtdosis von Mesna 60 % (m/m) der Oxazaphosphorin-Dosis beträgt. Das Schema wird bei jeder Gabe des zytotoxischen Wirkstoffs wiederholt.
• Beispiel: Bei 2 g Ifosfamid oder Cyclophosphamid werden 400 mg Mesna nach 0, 4 und 8 Stunden gegeben.
• Geänderte Dosis des Oxazaphosphorins: Die Mesna-Dosis wird ebenfalls geändert, sodass das Verhältnis zwischen den beiden Arzneimitteln erhalten bleibt.
• Dauer: So lange wie die Behandlung mit dem Oxazaphosphorin, zuzüglich der Zeit, die benötigt wird, bis die Harnspiegel seiner Metaboliten auf nicht toxische Werte gefallen sind. Das geschieht meist innerhalb von 8–12 Stunden nach Ende der Behandlung mit dem Oxazaphosphorin, hängt aber von dessen Schema ab.
• Flüssigkeit und Überwachung: Die Urinausscheidung sollte, wie für die Behandlung mit Oxazaphosphorinen erforderlich, bei 100 ml/Std. gehalten und der Urin während der gesamten Zeit auf Hämaturie und Proteinurie überwacht werden.

Besondere Patientengruppen

• Kinder: Kinder lassen häufiger Wasser als Erwachsene, sodass das Intervall zwischen den Dosen möglicherweise kürzer und/oder die Anzahl der Dosen höher sein muss. Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten (unter 16 Jahren) sind in klinischen Studien nicht erwiesen, obwohl die medizinische Literatur die Anwendung bei Kindern beschreibt.
• Ältere Patienten: Keine spezifischen Angaben. In klinischen Studien waren Patienten im Alter von 65 Jahren eingeschlossen, ohne altersspezifische Nebenwirkungen. Im Allgemeinen wird die Dosis für einen älteren Patienten mit Vorsicht gewählt, da eingeschränkte Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie Begleiterkrankungen oder Begleittherapien häufiger vorkommen; das Verhältnis von Oxazaphosphorin zu Mesna bleibt unverändert.
• Nieren- und Leberfunktionsstörung: Die Fachinformation enthält keine gesonderte Dosisempfehlung.

Überempfindlichkeitsreaktionen

• Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die Cyclophosphamid und Mesna erhalten, scheinen mehr Überempfindlichkeitsreaktionen zu haben (Haut- und Schleimhautreaktionen einschließlich Lyell- und Stevens-Johnson-Syndrom, lokale Schwellung, Konjunktivitis und selten Hypotonie mit Tachykardie und beschleunigter Atmung). Bei ihnen sollte die Uroprotektion mit Mesna nur nach einer Nutzen-Risiko-Bewertung und unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung erfolgen.
• Überempfindlichkeit gegen Mesna, das als Uroprotektor gegeben wurde, ist bei Patienten berichtet worden, die wegen schwerer systemischer Autoimmunerkrankungen und wegen maligner Erkrankungen behandelt wurden. Haut- und Schleimhautreaktionen können schwer sein, einige mit dem Bild eines Stevens-Johnson-Syndroms, einer toxischen epidermalen Nekrolyse oder eines Erythema multiforme vereinbar. Sie können mit Fieber, niedrigem Blutdruck (teils flüssigkeitsrefraktär), Zeichen eines akuten Nierenversagens, Atembeschwerden, Veränderungen des Blutbilds und der Blutgerinnung, erhöhten Leberenzymen, Übelkeit, Erbrechen, Gelenk- und Muskelschmerzen, Stomatitis und Konjunktivitis einhergehen. Bei einigen handelte es sich um Anaphylaxien, und über Fieber mit Hypotonie ohne Hautzeichen wurde ebenfalls berichtet.
• Reaktionen traten meist während oder nach der ersten Behandlung oder nach mehreren Wochen der Exposition auf, manchmal erst nach Monaten. Reaktionen können bei erneuter Exposition wiederkehren, manchmal schwerer, aber nicht immer. Ein verzögerter Hauttest war bei einigen Patienten positiv, aber ein negativer Test schließt eine Überempfindlichkeit nicht aus.
• Ärzte sollten wissen, dass sich solche Reaktionen bei erneuter Exposition verschlimmern und tödlich sein können und dass sie mit einer Sepsis oder, bei Autoimmunerkrankungen, mit einem Schub der Grunderkrankung verwechselt werden können.

Andere Thiolverbindungen

Mesna ist ein Thiol. Thiol-Arzneimittel haben einige Muster von Nebenwirkungen gemeinsam, darunter ein Potenzial für schwere Hautreaktionen; die Fachinformation nennt Amifostin, Penicillamin und Captopril. Es ist unklar, ob eine Reaktion auf ein Thiol das Risiko bei einem anderen erhöht, doch sollte diese Möglichkeit bedacht werden.

Hämorrhagische Zystitis wird nicht immer verhindert

Mesna verhindert nicht bei jedem Patienten eine hämorrhagische Zystitis, daher sind geeignete Kontrollen erforderlich. Die Urinausscheidung muss, wie für die Behandlung mit Oxazaphosphorinen erforderlich, ausreichend gehalten werden.

Störung von Laboruntersuchungen

• Mesna kann bei Urintests auf Basis von Natriumnitroprussid, einschließlich Teststreifen, falsch positive Ketonkörper-Ergebnisse verursachen. Durch Zugabe von Eisessig lässt sich ein falsch positives Ergebnis (kirschrote Farbe, die verblasst) von einem richtig positiven (rotviolette Farbe, die sich vertieft) unterscheiden.
• Falsch positive Ergebnisse können auch bei Urintests auf Ascorbinsäure mit Tillmans Reagenz auftreten.
• Bei gesunden Probanden war die Serum-Creatinphosphokinase 24 Stunden nach einer Dosis niedriger als davor, was auf eine Störung thiolabhängiger enzymatischer Bestimmungen dieses Enzyms hindeuten kann.

Natrium

Die Lösung enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Zu Mesna liegen bei schwangeren oder stillenden Frauen nicht genügend Daten vor, und der Arzt sollte Risiken und Nutzen für jede Patientin abwägen.
• Schwangerschaft und Stillzeit sind Gegenanzeigen für eine zytostatische Behandlung, sodass Mesna unter diesen Umständen wahrscheinlich nicht angewendet wird. Erhält eine Patientin dennoch während der Schwangerschaft eine Therapie mit einem Oxazaphosphorin, sollte sie Mesna erhalten. Mütter sollten während der Behandlung mit diesen Arzneimitteln nicht stillen.
• Tierstudien ergaben keine Hinweise auf embryotoxische oder teratogene Wirkungen von Mesna.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Reaktionen wie Ohnmacht, Benommenheit, Lethargie oder Schläfrigkeit, Schwindel und verschwommenes Sehen können die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Jeder Patient sollte individuell beurteilt werden.

Nicht über 30 °C lagern und die Ampullen im Umkarton aufbewahren. Die Lösung ist unter Schutzatmosphäre abgepackt und sollte daher verwendet werden, sobald die Ampulle geöffnet ist. Eine Kühlung oder Handhabung in der Kühlkette ist nicht erforderlich.

3 Jahre ungeöffnet. Nach dem Öffnen einer Ampulle ist die Lösung sofort zu verabreichen.

Nur auf Rezept (Rx). Mesna wird während einer zytostatischen Therapie intravenös zusammen mit Ifosfamid, Cyclophosphamid oder Trofosfamid gegeben und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht. Die spanische Fachinformation betrifft Uromitexan 100 mg/ml (Baxter S.L.), geliefert als Glasampullen zu 4 ml oder 10 ml in Packungen zu 5 oder 10; möglicherweise sind nicht alle Packungsgrößen im Handel. Uromitexan ist auch der Markenname in den französischen und irischen Arzneimittelregistern, und es gilt die nationale Fachinformation des jeweils verwendeten Produkts.