Mesna

Mesna (2-merkaptoetanosulfonian sodu, masa cząsteczkowa 164,18) jest syntetycznym związkiem sulfhydrylowym stosowanym jako środek odtruwający w leczeniu cytotoksycznym. Rozległe badania farmakologiczne i toksykologiczne wykazały, że nie ma ona własnej aktywności farmakodynamicznej i charakteryzuje się niską toksycznością. Jej obojętność przy podaniu ogólnoustrojowym oraz jej działanie odtruwające w drogach moczowych wynikają z jej farmakokinetyki.

Mechanizm działania

• Cykl redoks: podobnie jak fizjologiczny układ cysteina–cystyna, mesna jest szybko utleniana do głównego metabolitu, disiarczku dimesny. Dimesna pozostaje w krwiobiegu i jest szybko usuwana przez nerki.
• Reaktywacja w nerce: w kanalikach nerkowych dimesna jest ponownie redukowana do wolnej mesny.
• Odtruwanie w moczu: wolna mesna reaguje chemicznie z urotoksycznymi metabolitami oksazafosforyn (akroleiną i 4-hydroksyifosfamidem lub 4-hydroksycyklofosfamidem). Najpierw wiąże 4-hydroksymetabolit, tworząc nieurotoksyczny związek 4-sulfoetylotio, a ponadto wiąże wiązania podwójne akroleiny i innych urotoksycznych metabolitów.
• Brak utraty działania cytostatycznego: w kilku modelach ksenoprzeszczepów nowotworów ludzkich i nowotworów gryzoni mesna podawana z ifosfamidem (przy stosunkach dawek do 20-krotności, pojedynczych lub wielokrotnych) nie zaburzała skuteczności przeciwnowotworowej.

Farmakokinetyka

• Utlenianie: mesna, mająca wolną grupę tiolową, łatwo i szybko ulega samoutlenianiu do swojego jedynego metabolitu, dimesny.
• Dystrybucja: dimesna pozostaje w przestrzeni wewnątrznaczyniowej i jest szybko transportowana do nerek. Wiązanie mesny z białkami jest umiarkowane (69–75%).
• Redukcja w nerkach: w nabłonku kanalików nerkowych dimesna jest redukowana do wolnego tiolu, który następnie reaguje w moczu z toksycznymi metabolitami oksazafosforyn. Około 30% dawki dożylnej staje się dostępne w moczu jako wolny tiol (mesna).
• Eliminacja: niemal wyłącznie przez nerki, rozpoczyna się natychmiast po podaniu i jest prawie zakończona po około 8 godzinach. Po dożylnej dawce 800 mg okresy półtrwania mesny i dimesny we krwi wynosiły 0,36 godziny i 1,17 godziny, a klirens osoczowy mesny wynosił 1,23 l/h/kg. Około 32% i 33% dawki pojawiło się w moczu w ciągu 24 godzin jako odpowiednio mesna i dimesna, w większości w ciągu 4 godzin.
• Dlaczego dawki się powtarza: przy dawkach ifosfamidu 2–4 g/m² końcowy okres półtrwania ifosfamidu wynosi 4–8 godzin, dlatego potrzebne są powtarzane dawki mesny, aby utrzymać odpowiednie stężenia w pęcherzu moczowym, gdy toksyczne metabolity są usuwane.

• Zapobieganie toksyczności urotelialnej, w tym krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego, mikrohematurii i makrohematurii, u pacjentów leczonych oksazafosforynami (ifosfamid, cyklofosfamid, trofosfamid) w dawkach uznawanych za urotoksyczne. SmPC opisuje ją również jako środek korygujący zapalenie pęcherza moczowego w leczeniu cytostatycznym.

• Znana nadwrażliwość na mesnę, na jakikolwiek związek zawierający grupę tiolową lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Najczęstsze reakcje (ponad 10%) to ból głowy, reakcje w miejscu infuzji, ból brzucha lub kolka, uczucie pustki w głowie, letarg lub senność, gorączka, wysypka, biegunka, nudności, nagłe zaczerwienienie skóry i objawy grypopodobne. Najcięższe to toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, anafilaksja oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Mesnę stosuje się z oksazafosforynami lub w chemioterapii skojarzonej, dlatego często trudno odróżnić jej reakcje od reakcji leków cytotoksycznych. Podane poniżej częstości zgodne są z hiszpańską SmPC; w grupie „Częstość nieznana” wymieniono reakcje zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu.

Bardzo częste (≥1/10): ból głowy, uczucie pustki w głowie, letarg lub senność, nagłe zaczerwienienie skóry, ból brzucha lub kolka, nudności, biegunka, wysypka, reakcje w miejscu infuzji (w tym świąd i wysypka w tym miejscu), gorączka, objawy grypopodobne.

Częste (≥1/100 do <1/10): limfadenopatia; zmniejszenie apetytu, uczucie odwodnienia; bezsenność, koszmary senne; zawroty głowy, parestezje, przeczulica, omdlenie, niedoczulica, zaburzenia uwagi; zapalenie spojówek, światłowstręt, nieostre widzenie; kołatanie serca; niedrożność nosa, kaszel, ból opłucnowy, suchość w jamie ustnej, skurcz oskrzeli, duszność, dyskomfort w krtani, krwawienie z nosa; podrażnienie błon śluzowych, wzdęcia, wymioty, piekący ból zamostkowy lub w nadbrzuszu, zaparcie, krwawienie z dziąseł; zwiększona aktywność aminotransferaz; świąd, nadmierne pocenie się; bóle stawów, ból pleców, ból mięśni, ból kończyny, ból szczęki; dyzuria; ból, rumień, pokrzywka i obrzęk w miejscu infuzji; dreszcze, zmęczenie, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie.

Niezbyt częste i rzadkie: w tych kategoriach nie wymieniono żadnych reakcji.

Częstość nieznana: pancytopenia, leukopenia, limfopenia, małopłytkowość, eozynofilia; anafilaksja, nadwrażliwość; drgawki; obrzęk okołooczodołowy; nieprawidłowy zapis elektrokardiograficzny, tachykardia; niedociśnienie, nadciśnienie; hipoksja, zaburzenia oddychania, zmniejszone wysycenie krwi tlenem, tachypnoe, krwioplucie; zapalenie jamy ustnej, nieprzyjemny smak; zapalenie wątroby, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy i fosfatazy zasadowej; toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, owrzodzenia lub pęcherze skóry i błon śluzowych, obrzęk naczynioruchowy, utrwalona wysypka polekowa, wysypka na obszarach skóry narażonych na światło, pokrzywka, uczucie pieczenia, rumień; ostra niewydolność nerek; obrzęk twarzy i obrzęki obwodowe, osłabienie, reakcje w miejscu infuzji, takie jak zakrzepowe zapalenie żył i podrażnienie; laboratoryjne cechy rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego, wydłużony czas protrombinowy i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji.

U niektórych pacjentów reakcja występuje po pierwszej ekspozycji, u innych po drugiej lub trzeciej, a pełny obraz rozwija się zwykle w ciągu kilku godzin. U niektórych po pierwszym epizodzie nie występują dalsze reakcje, natomiast u innych nasilają się one przy kolejnych dawkach.

• Oksazafosforyny (ifosfamid, cyklofosfamid, trofosfamid): mesna nie wpływa na ich działanie ogólnoustrojowe. W badaniach klinicznych przedawkowanie mesny nie zmniejszało ich toksyczności ostrej ani podostrej, aktywności leukocytów ani skuteczności immunosupresyjnej, a badania na zwierzętach z różnymi nowotworami nie wykazały zaburzenia ich działania przeciwnowotworowego.
• Inne cytostatyki: mesna nie wpływa na skuteczność przeciwnowotworową doksorubicyny, karmustyny (BCNU), metotreksatu ani winkrystyny.
• Glikozydy naparstnicy: ich działanie lecznicze nie ulega zmianie.
• Badania laboratoryjne: mesna może zakłócać niektóre badania moczu i oznaczenia enzymów (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Mesnę podaje się dożylnie razem z oksazafosforyną. Dawka zależy od dawki oksazafosforyny, jaką otrzymuje pacjent, a mesny należy podać tyle, aby odpowiednio chronić pacjenta przed urotoksycznym działaniem oksazafosforyny. Roztwór należy obejrzeć przed użyciem: leki pozajelitowe sprawdza się pod kątem cząstek i przebarwień, a roztworu przebarwionego, mętnego lub zawierającego widoczne cząstki nie wolno używać.

Zalecana dawka

• Schemat dla dawki bolusowej ifosfamidu lub cyklofosfamidu: mesnę podaje się jednocześnie we wstrzyknięciu dożylnym w ciągu 15–30 minut w dawce 20% (m/m) dawki oksazafosforyny. Tę samą dawkę powtarza się po 4 i 8 godzinach, tak że całkowita dawka mesny wynosi 60% (m/m) dawki oksazafosforyny. Schemat powtarza się za każdym razem, gdy podawany jest lek cytotoksyczny.
• Przykład: przy 2 g ifosfamidu lub cyklofosfamidu mesnę w dawce 400 mg podaje się po 0, 4 i 8 godzinach.
• Zmieniona dawka oksazafosforyny: dawkę mesny również się zmienia, aby zachować stosunek między obydwoma lekami.
• Czas trwania: tak długo, jak trwa leczenie oksazafosforyną, plus czas potrzebny, aby stężenia jej metabolitów w moczu spadły do poziomów nietoksycznych. Zwykle następuje to w ciągu 8–12 godzin po zakończeniu leczenia oksazafosforyną, ale zależy od schematu jej podawania.
• Płyny i monitorowanie: diurezę należy utrzymywać na poziomie 100 ml/h, zgodnie z wymaganiami leczenia oksazafosforyną, a mocz kontrolować przez cały czas pod kątem krwiomoczu i białkomoczu.

Szczególne grupy pacjentów

• Dzieci: dzieci oddają mocz częściej niż dorośli, dlatego odstęp między dawkami może wymagać skrócenia i/lub liczba dawek zwiększenia. Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów pediatrycznych (w wieku poniżej 16 lat) nie zostały ustalone w badaniach klinicznych, chociaż literatura medyczna opisuje stosowanie u dzieci.
• Osoby w podeszłym wieku: brak szczególnych informacji. W badaniach klinicznych uczestniczyli pacjenci w wieku 65 lat, bez działań niepożądanych swoistych dla wieku. Ogólnie dawkę dla starszego pacjenta dobiera się ostrożnie, uwzględniając częstsze zmniejszenie czynności wątroby, nerek lub serca oraz choroby lub terapie współistniejące; stosunek oksazafosforyny do mesny pozostaje niezmieniony.
• Zaburzenia czynności nerek i wątroby: SmPC nie podaje oddzielnego zalecenia dotyczącego dawki.

Reakcje nadwrażliwości

• U pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi otrzymujących cyklofosfamid i mesnę wydaje się występować więcej reakcji nadwrażliwości (reakcje skórne i śluzówkowe, w tym zespoły Lyella i Stevensa-Johnsona, miejscowy obrzęk, zapalenie spojówek, a rzadko niedociśnienie z tachykardią i przyspieszonym oddechem). U nich uroprotekcję mesną należy stosować wyłącznie po ocenie stosunku ryzyka do korzyści i pod ścisłym nadzorem lekarskim.
• Nadwrażliwość na mesnę podawaną jako środek uroprotekcyjny zgłaszano u pacjentów leczonych z powodu ciężkich ogólnoustrojowych chorób autoimmunologicznych i nowotworów złośliwych. Reakcje skórne i śluzówkowe mogą być ciężkie, niektóre zgodne z zespołem Stevensa-Johnsona, toksycznym martwiczym oddzielaniem się naskórka lub rumieniem wielopostaciowym. Mogą im towarzyszyć gorączka, niskie ciśnienie krwi (czasem oporne na płyny), objawy ostrej niewydolności nerek, problemy z oddychaniem, zmiany w morfologii krwi i krzepnięciu, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, nudności, wymioty, bóle stawów i mięśni, zapalenie jamy ustnej i zapalenie spojówek. Niektóre z nich były anafilaksją, zgłaszano też gorączkę z niedociśnieniem bez objawów skórnych.
• Reakcje występowały zwykle w trakcie lub po pierwszym leczeniu albo po kilku tygodniach ekspozycji, a czasem dopiero po miesiącach. Reakcje mogą nawracać po ponownej ekspozycji, czasem w cięższej postaci, ale nie zawsze. U niektórych pacjentów opóźniony test skórny był dodatni, ale ujemny wynik testu nie wyklucza nadwrażliwości.
• Lekarze powinni wiedzieć, że takie reakcje mogą nasilać się po ponownej ekspozycji i mogą być śmiertelne oraz że można je pomylić z sepsą lub, w chorobie autoimmunologicznej, z zaostrzeniem choroby podstawowej.

Inne związki tiolowe

Mesna jest tiolem. Leki tiolowe mają niektóre wspólne wzorce działań niepożądanych, w tym potencjał ciężkich reakcji skórnych; SmPC wymienia amifostynę, penicylaminę i kaptopryl. Nie jest jasne, czy reakcja na jeden tiol zwiększa ryzyko w przypadku innego, ale należy brać pod uwagę taką możliwość.

Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego nie zawsze jest zapobiegane

Mesna nie zapobiega krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego u każdego pacjenta, dlatego potrzebne są odpowiednie kontrole. Diurezę należy utrzymywać na odpowiednim poziomie, zgodnie z wymaganiami leczenia oksazafosforyną.

Zakłócanie wyników badań laboratoryjnych

• Mesna może powodować fałszywie dodatnie wyniki dla ciał ketonowych w badaniach moczu opartych na nitroprusydku sodu, w tym w paskach testowych. Dodanie lodowatego kwasu octowego pozwala odróżnić wynik fałszywie dodatni (wiśniowoczerwony kolor, który blednie) od prawdziwie dodatniego (czerwonofioletowy kolor, który się pogłębia).
• Fałszywie dodatnie wyniki mogą też występować w badaniach moczu na kwas askorbinowy z odczynnikiem Tillmana.
• U zdrowych ochotników aktywność kinazy kreatynowej w surowicy była 24 godziny po dawce niższa niż przed nią, co może wskazywać na zakłócanie oznaczeń enzymatycznych tego enzymu zależnych od grup tiolowych.

Sód

Roztwór zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ml.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Brak wystarczających danych dotyczących mesny u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, a lekarz powinien rozważyć ryzyko i korzyści u każdej pacjentki.
• Ciąża i karmienie piersią są przeciwwskazaniami do leczenia cytostatycznego, dlatego mesna jest w tych okolicznościach mało prawdopodobna do zastosowania. Jeśli pacjentka mimo to otrzymuje terapię oksazafosforyną w ciąży, powinna otrzymać mesnę. Matki nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia tymi lekami.
• Badania na zwierzętach nie wykazały dowodów embriotoksycznego ani teratogennego działania mesny.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Reakcje takie jak omdlenie, uczucie pustki w głowie, letarg lub senność, zawroty głowy i nieostre widzenie mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Każdego pacjenta należy oceniać indywidualnie.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C i trzymać ampułki w opakowaniu zewnętrznym. Roztwór jest zapakowany w atmosferze ochronnej, dlatego należy go zużyć natychmiast po otwarciu ampułki. Nie jest wymagane chłodzenie ani postępowanie w łańcuchu chłodniczym.

3 lata w nieotwartym opakowaniu. Po otwarciu ampułki roztwór należy podać od razu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Mesnę podaje się dożylnie z ifosfamidem, cyklofosfamidem lub trofosfamidem podczas leczenia cytostatycznego, dlatego jest dostarczana do szpitala lub kliniki, które ją podają. Hiszpańska SmPC dotyczy produktu Uromitexan 100 mg/ml (Baxter S.L.), dostarczanego w szklanych ampułkach po 4 ml lub 10 ml w opakowaniach po 5 lub 10; nie wszystkie wielkości opakowań muszą być w obrocie. Uromitexan jest również nazwą handlową w rejestrach francuskim i irlandzkim, a zastosowanie ma krajowa SmPC używanego produktu.