Месна

Месна (натрію 2-меркаптоетансульфонат, молекулярна маса 164,18) — синтетична сульфгідрильна сполука, що застосовується як детоксикувальний засіб під час цитотоксичної терапії. Обширні фармакологічні та токсикологічні дослідження показали, що вона не має власної фармакодинамічної активності та має низьку токсичність. Її інертність за системного введення та її детоксикувальна дія в сечовивідних шляхах зумовлені її фармакокінетикою.

Механізм дії

• Окисно-відновний цикл: як і фізіологічна система цистеїн–цистин, месна швидко окиснюється до основного метаболіту — дисульфіду димесни. Димесна залишається в кровотоці та швидко виводиться нирками.
• Реактивація в нирці: у ниркових канальцях димесна знову відновлюється до вільної месни.
• Знешкодження в сечі: вільна месна хімічно взаємодіє з уротоксичними метаболітами оксазафосфоринів (акролеїном і 4-гідроксіїфосфамідом або 4-гідроксициклофосфамідом). Спочатку вона зв’язує 4-гідроксиметаболіт, утворюючи неуротоксичну 4-сульфоетилтіосполуку, а також зв’язує подвійні зв’язки акролеїну та інших уротоксичних метаболітів.
• Відсутність втрати цитостатичної активності: у кількох моделях ксенотрансплантатів пухлин людини та пухлин гризунів месна, яку вводили разом з іфосфамідом (за співвідношення доз до 20 разів, одноразово або багаторазово), не впливала на протипухлинну ефективність.

Фармакокінетика

• Окиснення: месна, маючи вільну тіолову групу, легко й швидко самоокиснюється до свого єдиного метаболіту — димесни.
• Розподіл: димесна залишається у внутрішньосудинному просторі та швидко транспортується до нирок. Зв’язування месни з білками помірне (69–75 %).
• Ниркове відновлення: в епітелії ниркових канальців димесна відновлюється до вільного тіолу, який потім реагує в сечі з токсичними метаболітами оксазафосфоринів. Близько 30 % внутрішньовенної дози стає доступною в сечі у вигляді вільного тіолу (месни).
• Виведення: майже виключно нирками; починається одразу після введення й майже завершується приблизно через 8 годин. Після внутрішньовенної дози 800 мг періоди напіввиведення месни та димесни з крові становили 0,36 години та 1,17 години, а плазмовий кліренс месни — 1,23 л/год/кг. Близько 32 % і 33 % дози з’явилися в сечі протягом 24 годин у вигляді месни та димесни відповідно, переважно протягом 4 годин.
• Чому дози повторюють: за доз іфосфаміду 2–4 г/м² термінальний період напіввиведення іфосфаміду становить 4–8 годин, тому потрібні повторні дози месни, щоб підтримувати достатні концентрації в сечовому міхурі, поки виводяться токсичні метаболіти.

• Профілактика уротеліальної токсичності, зокрема геморагічного циститу, мікрогематурії та макрогематурії, у пацієнтів, які отримують оксазафосфорини (іфосфамід, циклофосфамід, трофосфамід) у дозах, що вважаються уротоксичними. SmPC також описує її як коректор циститу під час цитостатичної терапії.

• Відома гіперчутливість до месни, до будь-якої сполуки, що містить тіолову групу, або до будь-якої з допоміжних речовин.

Найчастіші реакції (понад 10 %) — головний біль, реакції в місці інфузії, біль у животі або коліки, відчуття легкості в голові, млявість або сонливість, гарячка, висип, діарея, нудота, припливи та грипоподібні симптоми. Найтяжчі — токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, анафілаксія та лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS). Месну застосовують разом з оксазафосфоринами або в складі комбінованої хіміотерапії, тому часто важко відрізнити її реакції від реакцій цитотоксичних препаратів. Наведені нижче частоти відповідають іспанській SmPC; у групі «Частота невідома» перелічено реакції, про які повідомлялося після виходу препарату на ринок.

Дуже часті (≥1/10): головний біль, відчуття легкості в голові, млявість або сонливість, припливи, біль у животі або коліки, нудота, діарея, висип, реакції в місці інфузії (зокрема свербіж і висип у цьому місці), пірексія, грипоподібні симптоми.

Часті (≥1/100 до <1/10): лімфаденопатія; зниження апетиту, відчуття зневоднення; безсоння, жахіття; запаморочення, парестезія, гіперестезія, синкопе, гіпестезія, порушення уваги; кон’юнктивіт, фотофобія, нечіткість зору; серцебиття; закладеність носа, кашель, плевритичний біль, сухість у роті, бронхоспазм, задишка, дискомфорт у гортані, носова кровотеча; подразнення слизових оболонок, метеоризм, блювання, пекучий загруднинний або епігастральний біль, запор, кровоточивість ясен; підвищення активності трансаміназ; свербіж, гіпергідроз; артралгія, біль у спині, міалгія, біль у кінцівках, біль у щелепі; дизурія; біль, еритема, кропив’янка та набряк у місці інфузії; озноб, втома, біль у грудях, нездужання.

Нечасті та рідкісні: у цих категоріях жодних реакцій не наведено.

Частота невідома: панцитопенія, лейкопенія, лімфопенія, тромбоцитопенія, еозинофілія; анафілаксія, гіперчутливість; судоми; періорбітальний набряк; патологічна електрокардіограма, тахікардія; артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія; гіпоксія, респіраторний дистрес, зниження насичення крові киснем, тахіпное, кровохаркання; стоматит, неприємний присмак; гепатит, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази та лужної фосфатази; токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема, лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами, виразки або пухирі на шкірі та слизових оболонках, ангіоневротичний набряк, фіксована лікарська висипка, висип на ділянках шкіри, відкритих для світла, кропив’янка, відчуття печіння, еритема; гостра ниркова недостатність; набряк обличчя та периферичні набряки, астенія, реакції в місці інфузії, такі як тромбофлебіт і подразнення; лабораторні ознаки дисемінованого внутрішньосудинного згортання, подовження протромбінового часу та активованого часткового тромбопластинового часу.

В одних пацієнтів реакція виникає під час першого контакту з препаратом, в інших — після другого чи третього, а повна картина зазвичай формується протягом кількох годин. У деяких після першого епізоду подальших реакцій не буває, тоді як в інших стан погіршується при повторних введеннях.

• Оксазафосфорини (іфосфамід, циклофосфамід, трофосфамід): месна не впливає на їхню системну дію. У клінічних дослідженнях передозування месни не зменшувало їхню гостру чи підгостру токсичність, активність лейкоцитів або імуносупресивну ефективність, а дослідження на тваринах за різних пухлин не виявили впливу на їхню протипухлинну активність.
• Інші цитостатики: месна не впливає на протипухлинну ефективність доксорубіцину, кармустину (BCNU), метотрексату чи вінкристину.
• Глікозиди наперстянки: їхня терапевтична дія не змінюється.
• Лабораторні тести: месна може спотворювати результати деяких аналізів сечі та ферментних тестів (див. «Особливі застереження»).

Месну вводять внутрішньовенно разом з оксазафосфорином. Доза залежить від дози оксазафосфорину, яку отримує пацієнт, і месни слід вводити достатньо, щоб належним чином захистити пацієнта від його уротоксичної дії. Перед застосуванням розчин слід оглянути: парентеральні препарати перевіряють на наявність часток і зміну кольору, а розчин зі зміненим кольором, каламутний або такий, що містить видимі частки, використовувати не можна.

Рекомендована доза

• Схема при болюсному введенні іфосфаміду або циклофосфаміду: месну вводять одночасно внутрішньовенною ін’єкцією протягом 15–30 хвилин у дозі, що становить 20 % (за масою) від дози оксазафосфорину. Ту саму дозу повторюють через 4 і 8 годин, тож загальна доза месни становить 60 % (за масою) від дози оксазафосфорину. Схему повторюють щоразу, коли вводять цитотоксичний засіб.
• Приклад: на 2 г іфосфаміду або циклофосфаміду месну 400 мг вводять у 0, 4 і 8 годин.
• Змінена доза оксазафосфорину: дозу месни також змінюють, щоб зберегти співвідношення між двома препаратами.
• Тривалість: стільки, скільки триває лікування оксазафосфорином, плюс час, потрібний для зниження концентрацій його метаболітів у сечі до нетоксичних. Зазвичай це відбувається протягом 8–12 годин після закінчення лікування оксазафосфорином, але залежить від його схеми.
• Рідина та контроль: діурез слід підтримувати на рівні 100 мл/год, як потрібно під час лікування оксазафосфорином, а сечу протягом усього часу контролювати на гематурію та протеїнурію.

Особливі групи пацієнтів

• Діти: діти сечовипускаються частіше за дорослих, тому інтервал між дозами, можливо, доведеться скоротити та/або збільшити кількість доз. Безпека й ефективність у педіатричних пацієнтів (віком до 16 років) у клінічних дослідженнях не встановлені, хоча в медичній літературі описано застосування в дітей.
• Пацієнти літнього віку: специфічної інформації немає. До клінічних досліджень було включено пацієнтів віком 65 років; побічних реакцій, специфічних для віку, не відзначено. Загалом дозу для пацієнта літнього віку добирають обережно, зважаючи на частіше зниження функції печінки, нирок або серця та супутні захворювання чи терапію; співвідношення оксазафосфорину та месни залишається незмінним.
• Порушення функції нирок і печінки: SmPC не містить окремих рекомендацій щодо дози.

Реакції гіперчутливості

• У пацієнтів з аутоімунними захворюваннями, які отримують циклофосфамід і месну, реакції гіперчутливості, схоже, виникають частіше (реакції з боку шкіри та слизових оболонок, зокрема синдроми Лайєлла та Стівенса — Джонсона, місцевий набряк, кон’юнктивіт і, рідко, артеріальна гіпотензія з тахікардією та прискореним диханням). У таких пацієнтів уропротекцію месною слід застосовувати лише після оцінки співвідношення ризику та користі та під ретельним медичним наглядом.
• Гіперчутливість до месни, яку застосовують як уропротектор, відзначали в пацієнтів, яких лікували від тяжких системних аутоімунних захворювань і злоякісних новоутворень. Реакції з боку шкіри та слизових оболонок можуть бути тяжкими, деякі з них відповідали синдрому Стівенса — Джонсона, токсичному епідермальному некролізу або мультиформній еритемі. Вони можуть супроводжуватися гарячкою, низьким артеріальним тиском (іноді нечутливим до введення рідини), ознаками гострої ниркової недостатності, порушеннями дихання, змінами показників крові та згортання, підвищенням активності печінкових ферментів, нудотою, блюванням, болем у суглобах і м’язах, стоматитом і кон’юнктивітом. Частина з них була анафілаксією, а також повідомлялося про гарячку з гіпотензією без шкірних проявів.
• Реакції зазвичай виникали під час або після першого лікування чи після кількох тижнів застосування, а іноді лише через місяці. Під час повторного впливу реакції можуть повторюватися, іноді в тяжчій формі, але не завжди. У деяких пацієнтів відстрочена шкірна проба була позитивною, проте негативна проба не виключає гіперчутливості.
• Лікарям слід знати, що такі реакції можуть посилюватися під час повторного впливу та бути смертельними, а також що їх можна сприйняти за сепсис або, при аутоімунних захворюваннях, за загострення основного захворювання.

Інші тіолові сполуки

Месна є тіолом. Тіолові препарати мають деякі спільні особливості побічних реакцій, зокрема можливість тяжких шкірних реакцій; у SmPC названо аміфостин, пеніциламін і каптоприл. Незрозуміло, чи підвищує реакція на один тіол ризик при застосуванні іншого, але таку можливість слід враховувати.

Геморагічний цистит запобігається не завжди

Месна не запобігає геморагічному циститу в кожного пацієнта, тому потрібен відповідний контроль. Діурез має підтримуватися на достатньому рівні, як потрібно під час лікування оксазафосфорином.

Вплив на результати лабораторних тестів

• Месна може давати хибнопозитивні результати щодо кетонових тіл в аналізах сечі на основі нітропрусиду натрію, зокрема на індикаторних смужках. Додавання льодяної оцтової кислоти дає змогу відрізнити хибнопозитивний результат (вишнево-червоний колір, який блякне) від істинно позитивного (червоно-фіолетовий колір, який посилюється).
• Хибнопозитивні результати можливі й в аналізах сечі на аскорбінову кислоту з реактивом Тільмана.
• У здорових добровольців сироваткова креатинфосфокіназа через 24 години після дози була нижчою, ніж до неї, що може вказувати на вплив на тіолозалежні ферментативні методи визначення цього ферменту.

Натрій

Розчин містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на мл.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Даних щодо застосування месни у вагітних жінок або жінок, які годують груддю, недостатньо, і лікар має зважити ризики та користь для кожної пацієнтки.
• Вагітність і годування груддю є протипоказаннями до цитостатичного лікування, тому месну за таких обставин, імовірно, не застосовуватимуть. Якщо пацієнтка все ж отримує терапію оксазафосфорином під час вагітності, їй слід вводити месну. Матерям не слід годувати груддю під час лікування цими препаратами.
• Дослідження на тваринах не виявили ознак ембріотоксичної чи тератогенної дії месни.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Такі реакції, як непритомність, відчуття легкості в голові, млявість або сонливість, запаморочення та нечіткість зору, можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами. Кожного пацієнта слід оцінювати індивідуально.

Не зберігати при температурі вище 30 °C, ампули зберігати в зовнішній картонній упаковці. Розчин упаковано в захисній атмосфері, тому його слід використати одразу після відкриття ампули. Охолодження та поводження в холодовому ланцюзі не потрібні.

3 роки для невідкритих ампул. Після відкриття ампули розчин необхідно ввести одразу.

Лише за рецептом (Rx). Месну вводять внутрішньовенно разом з іфосфамідом, циклофосфамідом або трофосфамідом під час цитостатичної терапії, тому вона постачається в лікарню чи клініку, де її вводять. Іспанська SmPC стосується Uromitexan 100 мг/мл (Baxter S.L.), який постачається в скляних ампулах по 4 мл або 10 мл у картонних упаковках по 5 або 10; не всі розміри упаковок можуть перебувати в обігу. Uromitexan також є торговою назвою у французькому та ірландському реєстрах, і застосовується національна SmPC використовуваного препарату.