Mesna

Il mesna (2-mercaptoetansolfonato di sodio, peso molecolare 164,18) è un composto sulfidrilico sintetico utilizzato come agente detossificante nella terapia citotossica. Ampi studi farmacologici e tossicologici hanno dimostrato che non possiede un’attività farmacodinamica propria e ha una bassa tossicità. La sua inerzia quando viene somministrato per via sistemica e il suo effetto detossificante nelle vie urinarie derivano entrambi dalla sua farmacocinetica.

Meccanismo d’azione

• Ciclo redox: come il sistema fisiologico cisteina–cistina, il mesna viene ossidato rapidamente al suo principale metabolita, il disolfuro dimesna. Il dimesna rimane nel circolo sanguigno e viene eliminato rapidamente dai reni.
• Riattivazione nel rene: nei tubuli renali il dimesna viene ridotto di nuovo a mesna libero.
• Detossificazione nelle urine: il mesna libero reagisce chimicamente con i metaboliti urotossici delle ossazafosforine (acroleina e 4-idrossiifosfamide o 4-idrossiciclofosfamide). Lega dapprima il metabolita 4-idrossilato, formando un composto 4-solfoetiltio non urotossico, e lega inoltre i doppi legami dell’acroleina e di altri metaboliti urotossici.
• Nessuna perdita dell’attività citostatica: in diversi modelli di xenotrapianto tumorale umano e di tumori di roditori, il mesna somministrato con ifosfamide (a rapporti di dose fino a 20 volte, singoli o multipli) non ha interferito con l’efficacia antitumorale.

Farmacocinetica

• Ossidazione: il mesna, con il suo gruppo tiolico libero, si autoossida facilmente e rapidamente al suo unico metabolita, il dimesna.
• Distribuzione: il dimesna rimane nel compartimento intravascolare e viene trasportato rapidamente ai reni. Il legame del mesna alle proteine è moderato (69–75%).
• Riduzione renale: nell’epitelio tubulare renale il dimesna viene ridotto a tiolo libero, che reagisce poi nelle urine con i metaboliti tossici delle ossazafosforine. Circa il 30% di una dose endovenosa diventa disponibile nelle urine come tiolo libero (mesna).
• Eliminazione: quasi esclusivamente renale, inizia subito dopo la somministrazione ed è quasi completa dopo circa 8 ore. Dopo una dose endovenosa di 800 mg, le emivite ematiche di mesna e dimesna erano di 0,36 ore e 1,17 ore, e la clearance plasmatica del mesna era di 1,23 l/h/kg. Circa il 32% e il 33% della dose è comparso nelle urine entro 24 ore come mesna e dimesna, rispettivamente, per lo più entro 4 ore.
• Perché ripetere le dosi: a dosi di ifosfamide di 2–4 g/m² l’emivita terminale dell’ifosfamide è di 4–8 ore, perciò sono necessarie dosi ripetute di mesna per mantenere livelli adeguati nella vescica mentre i metaboliti tossici vengono eliminati.

• Prevenzione della tossicità uroteliale, compresa la cistite emorragica, la microematuria e la macroematuria, nei pazienti trattati con ossazafosforine (ifosfamide, ciclofosfamide, trofosfamide) a dosi considerate urotossiche. L’RCP lo descrive anche come correttore della cistite nella terapia citostatica.

• Ipersensibilità nota al mesna, a qualsiasi composto contenente un gruppo tiolico o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni più frequenti (oltre il 10%) sono cefalea, reazioni nel sito di infusione, dolore addominale o coliche, sensazione di testa leggera, letargia o sonnolenza, febbre, eruzione cutanea, diarrea, nausea, vampate di calore e sintomi simil-influenzali. Le più gravi sono necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, anafilassi e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Il mesna viene usato con le ossazafosforine o con una chemioterapia di associazione, perciò spesso è difficile distinguere le sue reazioni da quelle dei medicinali citotossici. Le frequenze riportate di seguito seguono l’RCP spagnolo; il gruppo «Non nota» elenca le reazioni segnalate dopo la commercializzazione.

Molto comuni (≥1/10): cefalea, sensazione di testa leggera, letargia o sonnolenza, vampate di calore, dolore addominale o coliche, nausea, diarrea, eruzione cutanea, reazioni nel sito di infusione (compresi prurito ed eruzione cutanea nel sito), piressia, sintomi simil-influenzali.

Comuni (≥1/100, <1/10): linfoadenopatia; appetito ridotto, sensazione di disidratazione; insonnia, incubi; capogiro, parestesia, iperestesia, sincope, ipoestesia, disturbo dell’attenzione; congiuntivite, fotofobia, visione offuscata; palpitazioni; congestione nasale, tosse, dolore pleuritico, secchezza delle fauci, broncospasmo, dispnea, fastidio laringeo, epistassi; irritazione delle mucose, flatulenza, vomito, dolore urente retrosternale o epigastrico, stipsi, sanguinamento gengivale; aumento delle transaminasi; prurito, iperidrosi; artralgia, dorsalgia, mialgia, dolore a un arto, dolore alla mandibola; disuria; dolore, eritema, orticaria e gonfiore nel sito di infusione; brividi, affaticamento, dolore toracico, malessere.

Non comuni e rari: in queste categorie non è elencata alcuna reazione.

Non nota: pancitopenia, leucopenia, linfopenia, trombocitopenia, eosinofilia; anafilassi, ipersensibilità; convulsione; edema periorbitale; elettrocardiogramma anormale, tachicardia; ipotensione, ipertensione; ipossia, distress respiratorio, saturazione dell’ossigeno ridotta, tachipnea, emottisi; stomatite, gusto cattivo; epatite, aumento della gamma-glutamiltransferasi e della fosfatasi alcalina; necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, ulcere o vescicole della cute e delle mucose, angioedema, eruzione fissa da farmaco, eruzione fotodistribuita, orticaria, sensazione di bruciore, eritema; insufficienza renale acuta; edema del viso e periferico, astenia, reazioni nel sito di infusione come tromboflebite e irritazione; segni di laboratorio di coagulazione intravascolare disseminata, tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale attivata prolungati.

Alcuni pazienti reagiscono alla prima esposizione e altri dopo la seconda o la terza, e il quadro completo di solito si sviluppa nell’arco di diverse ore. Alcuni non hanno altre reazioni dopo il primo episodio, mentre altri peggiorano con dosi ripetute.

• Ossazafosforine (ifosfamide, ciclofosfamide, trofosfamide): il mesna non influisce sui loro effetti sistemici. Negli studi clinici, i sovradosaggi di mesna non hanno ridotto la loro tossicità acuta o subacuta, l’attività leucocitaria né l’efficacia immunosoppressiva, e gli studi sugli animali in vari tumori non hanno mostrato interferenze con la loro attività antineoplastica.
• Altri citostatici: il mesna non influisce sull’efficacia antineoplastica di doxorubicina, carmustina (BCNU), metotrexato o vincristina.
• Glicosidi digitalici: il loro effetto terapeutico non è influenzato.
• Esami di laboratorio: il mesna può interferire con alcuni test sulle urine e sugli enzimi (vedere Avvertenze speciali).

Il mesna viene somministrato per via endovenosa insieme all’ossazafosforina. La dose dipende dalla dose di ossazafosforina che il paziente riceve, e occorre somministrare mesna a sufficienza per proteggere adeguatamente il paziente dagli effetti urotossici di quest’ultima. La soluzione deve essere ispezionata prima dell’uso: i medicinali parenterali vengono controllati per la presenza di particelle e di alterazioni del colore, e una soluzione scolorita, torbida o contenente particelle visibili non deve essere utilizzata.

Dose raccomandata

• Schema per una dose in bolo di ifosfamide o ciclofosfamide: il mesna viene somministrato contemporaneamente mediante iniezione endovenosa in 15–30 minuti, al 20% (p/p) della dose di ossazafosforina. La stessa dose viene ripetuta 4 e 8 ore dopo, per cui la dose totale di mesna è il 60% (p/p) della dose di ossazafosforina. Lo schema viene ripetuto ogni volta che si somministra l’agente citotossico.
• Esempio: per 2 g di ifosfamide o ciclofosfamide, si somministrano 400 mg di mesna a 0, 4 e 8 ore.
• Dose di ossazafosforina modificata: anche la dose di mesna viene modificata, in modo da mantenere il rapporto tra i due medicinali.
• Durata: finché dura il trattamento con l’ossazafosforina, più il tempo necessario perché i livelli urinari dei suoi metaboliti scendano a livelli non tossici. Questo di solito avviene entro 8–12 ore dalla fine del trattamento con l’ossazafosforina, ma dipende dal suo schema.
• Liquidi e monitoraggio: la diuresi deve essere mantenuta a 100 ml/ora, come richiesto per il trattamento con ossazafosforina, e le urine devono essere monitorate per ematuria e proteinuria per tutto il periodo.

Popolazioni speciali

• Bambini: i bambini urinano più spesso degli adulti, perciò l’intervallo tra le dosi potrebbe dover essere più breve e/o il numero di dosi più alto. La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici (di età inferiore a 16 anni) non sono state stabilite in studi clinici, sebbene la letteratura medica descriva l’uso nei bambini.
• Anziani: nessuna informazione specifica. Gli studi clinici hanno incluso pazienti di 65 anni senza reazioni avverse specifiche per l’età. In generale, la dose per un paziente anziano viene scelta con cautela, tenendo conto della maggiore frequenza di funzionalità epatica, renale o cardiaca ridotta e di malattie o terapie concomitanti; il rapporto ossazafosforina-mesna resta invariato.
• Compromissione renale ed epatica: l’RCP non fornisce una raccomandazione posologica separata.

Reazioni di ipersensibilità

• I pazienti con malattie autoimmuni trattati con ciclofosfamide e mesna sembrano presentare più reazioni di ipersensibilità (reazioni cutanee e mucose, comprese le sindromi di Lyell e di Stevens-Johnson, gonfiore locale, congiuntivite e, raramente, ipotensione con tachicardia e respirazione rapida). In essi l’uroprotezione con mesna deve essere utilizzata solo dopo una valutazione del rapporto rischio-beneficio e con un’attenta sorveglianza medica.
• Ipersensibilità al mesna somministrato come uroprotettore è stata segnalata in pazienti trattati per gravi disturbi autoimmuni sistemici e per neoplasie maligne. Le reazioni cutanee e mucose possono essere gravi, alcune compatibili con sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o eritema multiforme. Possono essere accompagnate da febbre, bassa pressione arteriosa (talvolta resistente ai liquidi), segni di insufficienza renale acuta, problemi respiratori, alterazioni dell’emocromo e della coagulazione, enzimi epatici aumentati, nausea, vomito, dolori articolari e muscolari, stomatite e congiuntivite. Alcune sono state anafilassi, ed è stata segnalata anche febbre con ipotensione senza segni cutanei.
• Le reazioni si sono verificate di solito durante o dopo il primo trattamento o dopo diverse settimane di esposizione, e talvolta solo dopo mesi. Le reazioni possono ripresentarsi alla riesposizione, talvolta in forma più grave, ma non sempre. Un test cutaneo ritardato è risultato positivo in alcuni pazienti, ma un test negativo non esclude l’ipersensibilità.
• I medici devono sapere che tali reazioni possono peggiorare alla riesposizione e possono essere fatali, e che possono essere scambiate per sepsi o, nelle malattie autoimmuni, per una riacutizzazione della malattia di base.

Altri composti tiolici

Il mesna è un tiolo. I medicinali tiolici condividono alcuni profili di reazioni avverse, compreso un potenziale di reazioni cutanee gravi; l’RCP cita amifostina, penicillamina e captopril. Non è chiaro se una reazione a un tiolo aumenti il rischio con un altro, ma questa possibilità va considerata.

La cistite emorragica non è sempre prevenuta

Il mesna non previene la cistite emorragica in tutti i pazienti, perciò sono necessari controlli adeguati. La diuresi deve essere mantenuta adeguata, come richiesto per il trattamento con ossazafosforina.

Interferenza con gli esami di laboratorio

• Il mesna può causare risultati falsi positivi per i corpi chetonici nei test delle urine basati sul nitroprussiato di sodio, comprese le strisce reattive. L’aggiunta di acido acetico glaciale permette di distinguere un falso positivo (colore rosso ciliegia che sbiadisce) da un vero positivo (colore rosso-viola che si intensifica).
• Falsi positivi possono verificarsi anche nei test delle urine per l’acido ascorbico con il reagente di Tillman.
• In volontari sani, la creatina fosfochinasi sierica era più bassa 24 ore dopo una dose rispetto a prima, il che può indicare un’interferenza con i dosaggi enzimatici di questo enzima dipendenti dai tioli.

Sodio

La soluzione contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Non vi sono dati sufficienti sul mesna in donne in gravidanza o in allattamento, e il medico deve valutare i rischi e i benefici per ciascuna paziente.
• La gravidanza e l’allattamento sono controindicazioni al trattamento citostatico, perciò è improbabile che il mesna venga usato in tali circostanze. Se una paziente riceve comunque una terapia con ossazafosforina durante la gravidanza, deve ricevere il mesna. Le madri non devono allattare durante il trattamento con questi medicinali.
• Gli studi sugli animali non hanno mostrato evidenza di effetti embriotossici o teratogeni del mesna.

Effetti sulla capacità di guidare

Reazioni come svenimento, sensazione di testa leggera, letargia o sonnolenza, capogiro e visione offuscata possono influire sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Ogni paziente deve essere valutato individualmente.

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C e tenere le fiale nella confezione esterna. La soluzione è confezionata in atmosfera protettiva, perciò deve essere usata non appena la fiala viene aperta. Non sono necessari refrigerazione né gestione in catena del freddo.

3 anni a confezione integra. Una volta aperta la fiala, somministrare subito la soluzione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Il mesna viene somministrato per via endovenosa con ifosfamide, ciclofosfamide o trofosfamide durante la terapia citostatica, perciò viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra. L’RCP spagnolo riguarda Uromitexan 100 mg/ml (Baxter S.L.), fornito in fiale di vetro da 4 ml o 10 ml in confezioni da 5 o 10; non è detto che tutte le confezioni siano commercializzate. Uromitexan è anche il nome commerciale nei registri francese e irlandese, e si applica l’RCP nazionale del prodotto in uso.