Mesna

Mesna (natrium-2-mercaptoethaansulfonaat, molecuulgewicht 164,18) is een synthetische sulfhydrylverbinding die wordt gebruikt als ontgiftingsmiddel bij cytotoxische therapie. Uitgebreide farmacologische en toxicologische studies hebben aangetoond dat mesna geen eigen farmacodynamische activiteit heeft en een lage toxiciteit. De inertheid bij systemische toediening en het ontgiftende effect in de urinewegen volgen beide uit de farmacokinetiek van mesna.

Werkingsmechanisme

• Redoxcyclus: net als het fysiologische cysteïne–cystinesysteem wordt mesna snel geoxideerd tot de belangrijkste metaboliet, het disulfide dimesna. Dimesna blijft in de bloedbaan en wordt snel door de nieren uitgescheiden.
• Reactivering in de nier: in de niertubuli wordt dimesna weer gereduceerd tot vrij mesna.
• Ontgifting in de urine: vrij mesna reageert chemisch met de urotoxische metabolieten van de oxazafosforinen (acroleïne en 4-hydroxyifosfamide of 4-hydroxycyclofosfamide). Het bindt eerst de 4-hydroxymetaboliet, waarbij een niet-urotoxische 4-sulfoethylthioverbinding ontstaat, en het bindt ook de dubbele bindingen van acroleïne en andere urotoxische metabolieten.
• Geen verlies van cytostatische werking: in verschillende xenograftmodellen van menselijke tumoren en tumormodellen bij knaagdieren heeft mesna, gegeven samen met ifosfamide (bij dosisverhoudingen tot 20 maal, enkelvoudig of meervoudig), de antitumorwerkzaamheid niet verstoord.

Farmacokinetiek

• Oxidatie: mesna, dat een vrije thiolgroep heeft, oxideert gemakkelijk en snel spontaan tot de enige metaboliet, dimesna.
• Verdeling: dimesna blijft in het intravasculaire compartiment en wordt snel naar de nieren getransporteerd. De eiwitbinding van mesna is matig (69–75%).
• Renale reductie: in het niertubulusepitheel wordt dimesna gereduceerd tot vrij thiol, dat vervolgens in de urine reageert met toxische oxazafosforinemetabolieten. Ongeveer 30% van een intraveneuze dosis komt in de urine beschikbaar als vrij thiol (mesna).
• Eliminatie: vrijwel uitsluitend renaal, begint direct na toediening en is na ongeveer 8 uur bijna voltooid. Na een intraveneuze dosis van 800 mg waren de halfwaardetijden in het bloed van mesna en dimesna 0,36 uur en 1,17 uur, en de plasmaklaring van mesna was 1,23 l/uur/kg. Ongeveer 32% en 33% van de dosis verscheen binnen 24 uur in de urine als mesna respectievelijk dimesna, grotendeels binnen 4 uur.
• Waarom herhaalde doses: bij ifosfamidedoses van 2–4 g/m² is de terminale halfwaardetijd van ifosfamide 4–8 uur, dus herhaalde doses mesna zijn nodig om voldoende spiegels in de blaas te houden terwijl de toxische metabolieten worden uitgescheiden.

• Preventie van urotheliale toxiciteit, waaronder hemorragische cystitis, microhematurie en macrohematurie, bij patiënten die worden behandeld met oxazafosforinen (ifosfamide, cyclofosfamide, trofosfamide) in doses die als urotoxisch worden beschouwd. De SmPC beschrijft mesna ook als correctiemiddel voor cystitis bij cytostatische therapie.

• Bekende overgevoeligheid voor mesna, voor elke verbinding die een thiolgroep bevat of voor een van de hulpstoffen.

De meest voorkomende reacties (meer dan 10%) zijn hoofdpijn, reacties op de infusieplaats, buikpijn of koliek, licht gevoel in het hoofd, lethargie of slaperigheid, koorts, uitslag, diarree, misselijkheid, blozen en griepachtige verschijnselen. De ernstigste zijn toxische epidermale necrolyse, syndroom van Stevens-Johnson, anafylaxie en geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Mesna wordt gebruikt met oxazafosforinen of met combinatiechemotherapie, dus het is vaak moeilijk om de reacties van mesna te onderscheiden van die van de cytotoxische geneesmiddelen. De onderstaande frequenties volgen de Spaanse SmPC; de groep ‘Niet bekend’ somt reacties op die na het in de handel brengen zijn gemeld.

Zeer vaak (≥1/10): hoofdpijn, licht gevoel in het hoofd, lethargie of slaperigheid, blozen, buikpijn of koliek, misselijkheid, diarree, uitslag, reacties op de infusieplaats (waaronder jeuk en uitslag op de plaats), pyrexie, griepachtige verschijnselen.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): lymfadenopathie; verminderde eetlust, gevoel van uitdroging; slapeloosheid, nachtmerries; duizeligheid, paresthesie, hyperesthesie, syncope, hypo-esthesie, aandachtsstoornis; conjunctivitis, fotofobie, wazig zien; palpitaties; neusverstopping, hoesten, pleuritische pijn, droge mond, bronchospasme, dyspneu, ongemak in het strottenhoofd, epistaxis; slijmvliesirritatie, flatulentie, braken, brandende retrosternale of epigastrische pijn, obstipatie, tandvleesbloeding; verhoogde transaminasen; pruritus, hyperhidrose; artralgie, rugpijn, myalgie, pijn in extremiteit, kaakpijn; dysurie; pijn, erytheem, urticaria en zwelling op de infusieplaats; koude rillingen, vermoeidheid, pijn op de borst, malaise.

Soms en zelden: in deze categorieën zijn geen reacties vermeld.

Niet bekend: pancytopenie, leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie, eosinofilie; anafylaxie, overgevoeligheid; convulsie; periorbitaal oedeem; abnormaal elektrocardiogram, tachycardie; hypotensie, hypertensie; hypoxie, ademnood, verminderde zuurstofsaturatie, tachypneu, hemoptoë; stomatitis, slechte smaak; hepatitis, verhoogde gamma-glutamyltransferase en alkalische fosfatase; toxische epidermale necrolyse, syndroom van Stevens-Johnson, erythema multiforme, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen, zweren of blaren van huid en slijmvliezen, angio-oedeem, vast geneesmiddelenexantheem, uitslag op aan licht blootgestelde huidgebieden, urticaria, brandend gevoel, erytheem; acuut nierfalen; gezichtsoedeem en perifeer oedeem, asthenie, reacties op de infusieplaats zoals tromboflebitis en irritatie; laboratoriumtekenen van gedissemineerde intravasculaire stolling, verlengde protrombinetijd en geactiveerde partiële tromboplastinetijd.

Sommige patiënten reageren bij de eerste blootstelling en anderen na de tweede of derde, en het volledige beeld ontwikkelt zich meestal over enkele uren. Sommigen hebben na de eerste episode geen verdere reacties, terwijl anderen erger worden bij herhaalde doses.

• Oxazafosforinen (ifosfamide, cyclofosfamide, trofosfamide): mesna heeft geen invloed op hun systemische effecten. In klinische studies verminderden overdoseringen van mesna hun acute of subacute toxiciteit, leukocytenactiviteit of immunosuppressieve werkzaamheid niet, en dierstudies bij verschillende tumoren toonden geen verstoring van hun antineoplastische werking.
• Andere cytostatica: mesna heeft geen invloed op de antineoplastische werkzaamheid van doxorubicine, carmustine (BCNU), methotrexaat of vincristine.
• Digitalisglycosiden: hun therapeutische effect wordt niet beïnvloed.
• Laboratoriumtests: mesna kan sommige urine- en enzymbepalingen verstoren (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Mesna wordt intraveneus gegeven samen met het oxazafosforine. De dosis hangt af van de dosis van het oxazafosforine die de patiënt krijgt, en er moet voldoende mesna worden gegeven om de patiënt adequaat te beschermen tegen de urotoxische effecten daarvan. De oplossing moet vóór gebruik worden geïnspecteerd: parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring, en een oplossing die verkleurd of troebel is of zichtbare deeltjes bevat, mag niet worden gebruikt.

Aanbevolen dosis

• Schema voor een bolus ifosfamide of cyclofosfamide: mesna wordt tegelijkertijd gegeven als intraveneuze injectie gedurende 15–30 minuten, in een dosis van 20% (m/m) van de dosis van het oxazafosforine. Dezelfde dosis wordt 4 en 8 uur later herhaald, zodat de totale dosis mesna 60% (m/m) van de dosis van het oxazafosforine is. Het schema wordt herhaald telkens wanneer het cytotoxische middel wordt gegeven.
• Voorbeeld: voor 2 g ifosfamide of cyclofosfamide wordt 400 mg mesna gegeven na 0, 4 en 8 uur.
• Gewijzigde dosis oxazafosforine: de dosis mesna wordt ook gewijzigd, zodat de verhouding tussen de twee geneesmiddelen behouden blijft.
• Duur: zolang de behandeling met het oxazafosforine duurt, plus de tijd die nodig is om de urinespiegels van de metabolieten ervan te laten dalen tot niet-toxische niveaus. Dit gebeurt meestal binnen 8–12 uur na het einde van de behandeling met het oxazafosforine, maar hangt af van het schema ervan.
• Vocht en controle: de urineproductie moet op 100 ml/uur worden gehouden, zoals vereist bij behandeling met oxazafosforinen, en de urine moet gedurende de hele tijd worden gecontroleerd op hematurie en proteïnurie.

Speciale populaties

• Kinderen: kinderen plassen vaker dan volwassenen, dus het interval tussen de doses moet mogelijk korter en/of het aantal doses hoger zijn. De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten (jonger dan 16 jaar) zijn in klinische studies niet vastgesteld, hoewel de medische literatuur het gebruik bij kinderen beschrijft.
• Ouderen: geen specifieke informatie. In klinische studies waren patiënten van 65 jaar opgenomen zonder leeftijdsspecifieke bijwerkingen. In het algemeen wordt de dosis voor een oudere patiënt met voorzichtigheid gekozen, gezien de vaker verminderde lever-, nier- of hartfunctie en bijkomende ziekten of behandelingen; de verhouding oxazafosforine tot mesna blijft ongewijzigd.
• Nier- en leverfunctiestoornis: de SmPC geeft geen aparte doseringsaanbeveling.

Overgevoeligheidsreacties

• Patiënten met auto-immuunziekten die cyclofosfamide en mesna krijgen, lijken meer overgevoeligheidsreacties te hebben (huid- en slijmvliesreacties, waaronder het syndroom van Lyell en het syndroom van Stevens-Johnson, plaatselijke zwelling, conjunctivitis en zelden hypotensie met tachycardie en snelle ademhaling). Bij hen mag uroprotectie met mesna alleen worden gebruikt na een afweging van risico’s en voordelen en onder zorgvuldig medisch toezicht.
• Overgevoeligheid voor mesna dat als uroprotector werd gegeven, is gemeld bij patiënten die werden behandeld voor ernstige systemische auto-immuunaandoeningen en voor maligniteiten. Huid- en slijmvliesreacties kunnen ernstig zijn, sommige verenigbaar met het syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse of erythema multiforme. Ze kunnen gepaard gaan met koorts, lage bloeddruk (soms niet reagerend op vocht), tekenen van acuut nierfalen, ademhalingsproblemen, veranderingen in bloedbeeld en stolling, verhoogde leverenzymen, misselijkheid, braken, gewrichts- en spierpijn, stomatitis en conjunctivitis. Sommige waren anafylaxie, en koorts met hypotensie zonder huidverschijnselen is ook gemeld.
• Reacties traden meestal op tijdens of na de eerste behandeling of na enkele weken blootstelling, en soms pas na maanden. Reacties kunnen bij hernieuwde blootstelling terugkeren, soms ernstiger, maar niet altijd. Een vertraagde huidtest was bij sommige patiënten positief, maar een negatieve test sluit overgevoeligheid niet uit.
• Artsen moeten weten dat dergelijke reacties bij hernieuwde blootstelling kunnen verergeren en fataal kunnen zijn, en dat ze kunnen worden aangezien voor sepsis of, bij auto-immuunziekte, voor een opflakkering van de onderliggende ziekte.

Andere thiolverbindingen

Mesna is een thiol. Thiolgeneesmiddelen delen enkele bijwerkingspatronen, waaronder de mogelijkheid van ernstige huidreacties; de SmPC noemt amifostine, penicillamine en captopril. Het is onduidelijk of een reactie op het ene thiol het risico bij een ander verhoogt, maar met die mogelijkheid moet rekening worden gehouden.

Hemorragische cystitis wordt niet altijd voorkomen

Mesna voorkomt niet bij elke patiënt hemorragische cystitis, daarom zijn geschikte controles nodig. De urineproductie moet voldoende worden gehouden, zoals vereist bij behandeling met oxazafosforinen.

Interferentie met laboratoriumtests

• Mesna kan fout-positieve ketonlichaamresultaten veroorzaken bij urinetests op basis van natriumnitroprusside, waaronder teststrips. Toevoeging van ijsazijn onderscheidt een fout-positief resultaat (kersrode kleur die vervaagt) van een echt positief resultaat (roodpaarse kleur die dieper wordt).
• Fout-positieve resultaten kunnen ook voorkomen bij urinetests op ascorbinezuur met Tillmans reagens.
• Bij gezonde vrijwilligers was het serumcreatinefosfokinase 24 uur na een dosis lager dan ervoor, wat kan wijzen op interferentie met thiolafhankelijke enzymatische bepalingen van dit enzym.

Natrium

De oplossing bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per ml.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Er zijn onvoldoende gegevens over mesna bij zwangere of borstvoeding gevende vrouwen, en de arts moet de risico’s en voordelen voor elke patiënte afwegen.
• Zwangerschap en borstvoeding zijn contra-indicaties voor cytostatische behandeling, dus mesna wordt onder deze omstandigheden waarschijnlijk niet gebruikt. Als een patiënte tijdens de zwangerschap toch een behandeling met een oxazafosforine krijgt, moet zij mesna krijgen. Moeders mogen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met deze geneesmiddelen.
• Dierstudies toonden geen aanwijzingen voor embryotoxische of teratogene effecten van mesna.

Invloed op de rijvaardigheid

Reacties zoals flauwvallen, licht gevoel in het hoofd, lethargie of slaperigheid, duizeligheid en wazig zien kunnen de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden. Elke patiënt moet individueel worden beoordeeld.

Niet bewaren boven 30 °C en de ampullen in de buitenverpakking houden. De oplossing is verpakt onder een beschermende atmosfeer en moet daarom worden gebruikt zodra de ampul is geopend. Koeling of bewaring in de koude keten is niet vereist.

3 jaar ongeopend. Zodra een ampul is geopend, moet de oplossing direct worden toegediend.

Alleen op recept (Rx). Mesna wordt tijdens cytostatische therapie intraveneus gegeven samen met ifosfamide, cyclofosfamide of trofosfamide, en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient. De Spaanse SmPC betreft Uromitexan 100 mg/ml (Baxter S.L.), geleverd als glazen ampullen van 4 ml of 10 ml in dozen van 5 of 10; mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht. Uromitexan is ook de merknaam in de Franse en Ierse registers, en de nationale SmPC van het gebruikte product is van toepassing.