Mercaptopurina

A mercaptopurina é um análogo das purinas que atua como antagonista das purinas. É um pró-fármaco inativo: as células têm de a captar e convertê-la, passo a passo, em nucleótidos de tioguanina antes de se tornar citotóxica. Assemelha-se às bases púricas naturais adenina e hipoxantina, e geralmente existe resistência cruzada entre a mercaptopurina e a tioguanina.

Mecanismo de ação

• Ativação: dentro da célula, a hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase converte a mercaptopurina em monofosfato de tioinosina (TIMP). Os passos seguintes, catalisados pela inosina monofosfato desidrogenase e pela guanina monofosfato sintetase, conduzem aos nucleótidos de tioguanina (TGN).
• Bloqueio da síntese das purinas: os metabolitos inibem a síntese de novo das purinas e a interconversão dos nucleótidos de purina. O TIMP e a sua forma metilada inibem ambos a fosforribosil pirofosfato amidotransferase, uma enzima importante na síntese de novo das purinas.
• Incorporação nos ácidos nucleicos: os nucleótidos de tioguanina são incorporados nos ácidos nucleicos, o que contribui para o efeito citotóxico. Em experiências com o fármaco marcado radioativamente, a mercaptopurina foi recuperada do ADN sob a forma de desoxitioguanosina.
• Causa da morte celular: não se sabe exatamente qual dos efeitos bioquímicos da mercaptopurina e dos seus metabolitos é o principal responsável pela morte da célula.
• Inativação: a S-metilação pela tiopurina S-metiltransferase (TPMT) dá origem a metilmercaptopurina inativa, e a xantina oxidase converte a mercaptopurina em ácido 6-tioúrico inativo. É por isso que a atividade da TPMT e os inibidores da xantina oxidase são importantes para a dosagem.

Farmacocinética

• Absorção: a biodisponibilidade oral varia muito de pessoa para pessoa, provavelmente devido ao metabolismo de primeira passagem; em 7 doentes pediátricos que receberam 75 mg/m², foi em média de 16% (intervalo 5–37%). Em 60 adultos saudáveis, 50 mg da suspensão oral foram equivalentes ao comprimido de 50 mg quanto à AUC, mas não quanto à concentração máxima: a Cmax média com a suspensão foi 39% superior (IC de 90% 22–58%), com menor variação entre os indivíduos. Os alimentos podem reduzir ligeiramente a exposição, o que é pouco provável que seja clinicamente significativo.
• Distribuição: o volume de distribuição excede a água corporal total, e a ligação às proteínas plasmáticas é baixa (cerca de 19% no intervalo de concentrações estudado). Pouca mercaptopurina passa para o líquido cefalorraquidiano.
• Metabolismo: hepático. A xantina oxidase é a principal enzima catabólica e produz ácido 6-tioúrico inativo, que é excretado na urina; a S-metilação pela TPMT é uma segunda via.
• Eliminação: semivida do fármaco original 90 ± 30 minutos; os metabolitos ativos duram mais tempo (cerca de 5 horas). A depuração corporal aparente é de 4832 ± 2562 ml/min/m². O metabolismo é a principal via de eliminação, e cerca de 7% de uma dose oral é excretada inalterada em 12 horas.
• Populações especiais: a farmacocinética não foi estudada formalmente na compromissão renal ou hepática (ver Administração e posologia). As variantes hereditárias de TPMT e NUDT15 alteram a sensibilidade ao fármaco (ver Advertências e precauções especiais).

• Suspensão oral (Xaluprine, com autorização centralizada): tratamento da leucemia linfoblástica aguda (LLA) em adultos, adolescentes e crianças.
• Comprimidos de 50 mg (com autorização nacional; RCM espanhol de Mercaptopurina Aspen): tratamento da leucemia aguda em adultos, adolescentes e crianças. O RCM refere que podem ser utilizados na leucemia linfoblástica aguda e na leucemia mieloide aguda M3 (leucemia promielocítica aguda).

Os dois RCM formulam a indicação de forma diferente, pelo que se aplica o RCM do produto utilizado.

• Hipersensibilidade à mercaptopurina ou a qualquer um dos excipientes.
• Utilização concomitante com a vacina contra a febre amarela.

A principal reação adversa é a supressão da medula óssea, que conduz a leucopenia e trombocitopenia. Ambos os RCM referem que falta documentação clínica atual, pelo que as categorias de frequência são estimativas e podem variar com a dose e com outros medicamentos administrados em conjunto. Os grupos abaixo seguem o RCM de Xaluprine.

Muito frequentes (≥1/10): supressão da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): anemia, anorexia, diarreia, vómitos, náuseas, estase biliar, hepatotoxicidade; pancreatite em doentes tratados por doença inflamatória intestinal (uma utilização não autorizada).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): infeções bacterianas e virais, infeções associadas a neutropenia, artralgia, erupção cutânea, febre medicamentosa, ulceração oral, necrose hepática.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): doenças linfoproliferativas e outras neoplasias (melanoma e cancros da pele não melanoma, sarcomas de Kaposi e sarcomas que não de Kaposi, cancro do colo do útero in situ), edema facial, pancreatite, alopecia, oligospermia transitória.

Muito raros (<1/10 000): leucemia secundária e mielodisplasia, ulceração intestinal.

Desconhecido: linfoma de células T hepatosplénico (notificado em doentes com doença inflamatória intestinal), hipoglicemia (em crianças), pelagra, estomatite, queilite, hipertensão portal, hiperplasia nodular regenerativa e síndrome de obstrução sinusoidal (notificados na doença inflamatória intestinal), reação de fotossensibilidade, eritema nodoso, inflamação das mucosas, diminuição dos fatores de coagulação.

A supressão da medula óssea pode ser grave, e as contagens sanguíneas continuam a diminuir após a suspensão do tratamento. A hepatotoxicidade é geralmente reversível se o tratamento for interrompido suficientemente cedo, mas ocorreram lesões hepáticas fatais. O RCM descreve ainda infeções graves ou atípicas e neoplasias malignas secundárias.

• Vacina contra a febre amarela: contraindicada, devido ao risco de doença fatal em doentes imunocomprometidos. Não se recomendam outras vacinas vivas em pessoas imunocomprometidas.
• Alopurinol, oxipurinol, tiopurinol e outros inibidores da xantina oxidase: retardam a degradação da mercaptopurina. Com alopurinol é administrado apenas um quarto da dose habitual de mercaptopurina; os outros inibidores da xantina oxidase devem ser evitados.
• Inibidores da TPMT (olsalazina, mesalazina, sulfassalazina): podem agravar a mielossupressão em doentes com deficiência de TPMT.
• Outros medicamentos mielossupressores: pode ser necessário reduzir a dose de mercaptopurina.
• Varfarina e outros anticoagulantes orais: foi notificada inibição do efeito anticoagulante da varfarina; o INR deve ser monitorizado mais de perto.
• Antiepiléticos: os agentes citotóxicos podem reduzir a absorção intestinal da fenitoína, e os níveis de outros antiepiléticos também podem alterar-se. Os níveis séricos devem ser monitorizados de perto e as doses ajustadas conforme necessário.
• Leite e produtos lácteos: contêm xantina oxidase, que metaboliza a mercaptopurina e poderia reduzir os seus níveis plasmáticos. A suspensão deve ser tomada pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois do leite ou dos produtos lácteos.
• Alimentos: podem reduzir ligeiramente a exposição, o que é pouco provável que tenha importância clínica; o medicamento pode ser tomado com alimentos ou em jejum, mas o método deve manter-se igual de dia para dia.
• A secção 4.5 do RCM enumera outras interações; deve ser consultada antes de combinar a mercaptopurina com outros medicamentos.

O tratamento deve ser supervisionado por um médico (no caso de Xaluprine, ou por outros profissionais de saúde) com experiência no tratamento de doentes com LLA; o RCM dos comprimidos acrescenta a leucemia promielocítica aguda. A dose é regida pela hematotoxicidade, que deve ser cuidadosamente monitorizada, e ajustada a cada doente de acordo com o protocolo de tratamento.

Suspensão oral (Xaluprine 20 mg/ml)

• Dose: consoante a fase do tratamento, as doses iniciais ou alvo variam geralmente entre 25 e 75 mg/m² de superfície corporal (SC) por dia, mas devem ser mais baixas em doentes com atividade enzimática reduzida ou ausente de TPMT ou NUDT15. O RCM inclui tabelas que convertem a SC na dose em mg e no volume em ml para os níveis de 25, 50 e 75 mg/m².
• Administração da dose: agitar vigorosamente o frasco durante pelo menos 30 segundos antes de doseá-lo. São fornecidas uma seringa oral de 1 ml e uma de 5 ml, e o profissional de saúde indica ao doente ou ao cuidador qual deve utilizar. Deve beber-se água após cada dose.
• Hora do dia: a mercaptopurina apresenta variação diurna na farmacocinética e na eficácia, e a administração à noite em comparação com a administração de manhã pode reduzir o risco de recidiva, pelo que a dose diária é tomada à noite.
• Alimentos e lacticínios: a dose pode ser tomada com alimentos ou em jejum, mas o método deve ser padronizado. Deve ser tomada pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois do leite ou dos produtos lácteos.

Comprimidos (50 mg, Mercaptopurina Aspen)

• Dose: em adultos e crianças, a dose inicial habitual é de 2,5 mg/kg de peso corporal por dia ou de 50–75 mg/m² de SC por dia. A dose e a duração dependem da natureza e da dosagem dos outros medicamentos citotóxicos administrados em conjunto, e devem ser consultadas as recomendações de tratamento atuais para os regimes de associação. As doses iniciais ou alvo devem ser mais baixas em doentes com atividade de TPMT ausente ou reduzida.
• Alimentos e lacticínios: os comprimidos podem ser tomados com alimentos ou em jejum, mas o método deve ser padronizado, e as doses não devem ser tomadas com leite ou outros produtos lácteos.

Ajustes de dose e monitorização

• Deficiência de TPMT: os doentes com atividade de TPMT hereditariamente baixa ou nula têm um risco aumentado de toxicidade grave com as doses convencionais e geralmente necessitam de uma redução substancial da dose. A genotipagem ou a fenotipagem da TPMT pode identificá-los, mas os testes não podem substituir a monitorização do hemograma. A melhor dose inicial para os doentes homozigóticos deficientes não foi estabelecida.
• Variantes de NUDT15: os doentes com uma variante hereditária de NUDT15 têm um risco aumentado de toxicidade grave e geralmente necessitam de uma dose mais baixa, em particular os homozigóticos. Pode considerar-se a genotipagem das variantes de NUDT15 antes de iniciar o tratamento; em qualquer caso é necessária uma monitorização rigorosa do hemograma.
• Alopurinol: é administrado apenas um quarto da dose habitual.
• Outros medicamentos mielossupressores: pode ser necessária uma dose mais baixa de mercaptopurina.
• Mudança entre comprimidos e suspensão: as duas formas não são bioequivalentes quanto à concentração máxima, pelo que o hemograma deve ser monitorizado mais intensivamente ao mudar de forma.

Populações especiais

• Idosos: não há estudos específicos. A função renal e hepática deve ser monitorizada e deve considerar-se uma dose mais baixa se alguma delas estiver comprometida.
• Compromisso renal: não estudado formalmente, pelo que não há recomendação posológica específica. Devem considerar-se doses iniciais reduzidas, com monitorização rigorosa das reações adversas dependentes da dose.
• Compromisso hepático: não estudado formalmente, pelo que não há recomendação posológica específica. Devem considerar-se doses iniciais reduzidas, com monitorização rigorosa das reações adversas dependentes da dose.
• Crianças e adolescentes: ambos os produtos estão indicados desde a infância; as doses são calculadas por metro quadrado de SC (nos comprimidos também por quilograma) como acima.

Supressão da medula óssea e monitorização do hemograma

A mercaptopurina causa supressão da medula óssea, que conduz a leucopenia e trombocitopenia e, menos frequentemente, a anemia. O hemograma deve ser cuidadosamente monitorizado ao longo de todo o tratamento. As contagens de leucócitos e de plaquetas continuam a diminuir depois de o tratamento ser interrompido, pelo que, ao primeiro sinal de uma diminuição anormalmente grande, o tratamento deve ser interrompido imediatamente. A supressão é reversível se a mercaptopurina for suspensa suficientemente cedo. O RCM dos comprimidos acrescenta que, como a mercaptopurina é um potente mielossupressor, devem ser efetuados hemogramas completos diariamente durante a indução da remissão.

Variantes de TPMT e NUDT15

• TPMT: os doentes com uma variante hereditária de TPMT que causa deficiência ou ausência da enzima são muito sensíveis ao efeito mielossupressor e propensos a depressão rápida da medula óssea após o início do tratamento. O problema pode ser pior com medicamentos inibidores da TPMT. Os testes não identificam todos os doentes em risco de toxicidade grave, pelo que é necessária uma monitorização rigorosa do hemograma. Foi notificada uma possível relação entre a diminuição da atividade da TPMT e leucemias secundárias e mielodisplasia com outros citotóxicos.
• NUDT15: os doentes com uma variante hereditária de NUDT15 têm um risco aumentado de toxicidade grave, como leucopenia precoce e alopecia, com as doses convencionais. O RCM indica a frequência da variante c.415C>T de NUDT15 como aproximadamente 10% nos asiáticos orientais, 4% nos hispânicos, 0,2% nos europeus e 0% nos africanos.

Fígado e rim

• Fígado: a mercaptopurina é hepatotóxica. Os testes de função hepática devem ser verificados semanalmente durante o tratamento, com maior frequência em doentes com doença hepática ou outra terapêutica hepatotóxica, e o doente deve parar o medicamento imediatamente se surgir icterícia.
• Ácido úrico: durante a indução da remissão, quando as células se destroem rapidamente, o ácido úrico no sangue e na urina deve ser monitorizado, porque a hiperuricemia ou a hiperuricosúria podem levar a nefropatia por ácido úrico. A hidratação e a alcalinização da urina podem reduzir as complicações renais.

Infeções, vacinas e imunossupressão

As vacinas vivas podem causar infeção em pessoas imunocomprometidas e não são recomendadas; os doentes em remissão não devem recebê-las até serem capazes de responder à vacina. Os doentes tratados são mais suscetíveis a infeções virais, fúngicas e bacterianas, incluindo infeção grave ou atípica e reativação viral. Antes do início do tratamento deve ter-se em conta a exposição prévia ao vírus varicela-zóster e deve considerar-se a serologia da hepatite B. Foi notificada sépsis neutropénica em doentes com LLA.

Neoplasias malignas e síndrome de ativação macrofágica

• A imunossupressão, incluindo com mercaptopurina, aumenta o risco de doenças linfoproliferativas e de outras neoplasias malignas, em especial cancros da pele, sarcomas e cancro do colo do útero in situ. O risco está relacionado com o grau e a duração da imunossupressão. Os regimes com vários imunossupressores devem ser utilizados com precaução, e a mercaptopurina é potencialmente carcinogénica.
• Foi notificado linfoma de células T hepatosplénico, agressivo e geralmente fatal, em doentes com doença inflamatória intestinal (uma utilização não autorizada) tratados com azatioprina ou mercaptopurina.
• A síndrome de ativação macrofágica é uma doença potencialmente fatal que pode desenvolver-se em doenças autoimunes. Se ocorrer ou se for suspeitada, a avaliação e o tratamento devem iniciar-se precocemente e a mercaptopurina deve ser suspensa.

Exposição solar

Os doentes tratados são mais sensíveis ao sol. A exposição à luz solar e à luz UV deve ser limitada, e aconselha-se vestuário de proteção e um protetor solar de alta proteção.

Pelagra e hipoglicemia

• Os análogos das purinas podem interferir com a via da niacina e causar deficiência de ácido nicotínico (pelagra). Deve ser considerada em doentes com uma erupção pigmentada localizada, gastroenterite ou défices neurológicos, incluindo deterioração cognitiva; inicia-se então a suplementação com niacina ou nicotinamida.
• Foi notificada hipoglicemia sintomática em crianças com LLA, sobretudo com menos de seis anos de idade ou com um baixo índice de massa corporal.

Manuseamento seguro da suspensão

Os pais e cuidadores devem evitar o contacto da suspensão com a pele ou as mucosas. Em caso de contacto, lavar imediatamente e com cuidado com água e sabão.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: a evidência de teratogenicidade em humanos é equívoca. Homens e mulheres sexualmente ativos devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos três meses (homens) ou seis meses (mulheres) após a última dose. Os estudos em animais mostram efeitos embriotóxicos e embriolétais.
• Gravidez: não deve ser administrado a doentes grávidas ou com probabilidade de engravidar sem uma avaliação cuidadosa do risco-benefício. Foram notificados parto prematuro, baixo peso à nascença, anomalias congénitas e aborto espontâneo após exposição materna ou paterna, enquanto um relatório epidemiológico mais recente sugere que não há aumento do risco. Os recém-nascidos de mães expostas devem ser monitorizados quanto a perturbações hematológicas e imunitárias.
• Amamentação: a mercaptopurina foi encontrada no colostro e no leite materno de mulheres que tomavam azatioprina, pelo que as mulheres que tomam Xaluprine não devem amamentar.
• Fertilidade: a oligospermia transitória está listada como efeito indesejável raro.

Excipientes com efeito conhecido

• Suspensão oral: o aspartamo (E951) é uma fonte de fenilalanina e pode ser prejudicial na fenilcetonúria; não existem dados sobre o aspartamo em lactentes com menos de 12 semanas. Os para-hidroxibenzoatos de metilo e de etilo sódicos podem causar reações alérgicas (possivelmente retardadas). A sacarose não é adequada para doentes com intolerância hereditária à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase, e a utilização a longo prazo aumenta o risco de cáries dentárias, pelo que é necessária uma boa higiene dentária.
• Comprimidos: cada comprimido contém 59 mg de lactose; ver o RCM dos comprimidos para o aviso associado.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

Não foram realizados estudos. Não é possível prever um efeito prejudicial na condução ou na utilização de máquinas a partir da farmacologia da substância ativa.

Tanto a suspensão oral como os comprimidos são conservados abaixo de 25 °C, com o frasco mantido bem fechado (o RCM dos comprimidos acrescenta: para proteger da humidade). Não é necessária refrigeração. Xaluprine é fornecido num frasco de vidro âmbar de 100 ml com fecho resistente à abertura por crianças, um adaptador para o frasco e duas seringas doseadoras (1 ml e 5 ml).

• Suspensão oral: 18 meses por abrir; utilizar no prazo de 56 dias após a primeira abertura.
• Comprimidos: 5 anos.

Apenas mediante receita médica (Rx). Xaluprine está sujeito a receita médica restrita (Anexo II B), e o tratamento é supervisionado por um médico ou outro profissional de saúde com experiência em LLA. Os comprimidos são um medicamento sujeito a receita médica com autorização nacional, a utilizar sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da leucemia aguda. Ambas as formas são tomadas em casa, pelo que são fornecidas ao doente ou à clínica que o trata mediante receita; nenhuma requer entrega em cadeia de frio.