Mercaptopurina

La mercaptopurina es un análogo de las purinas que actúa como antagonista de las purinas. Es un profármaco inactivo: las células deben captarlo y convertirlo, paso a paso, en nucleótidos de tioguanina antes de que se vuelva citotóxico. Se parece a las bases púricas naturales adenina e hipoxantina, y normalmente existe resistencia cruzada entre la mercaptopurina y la tioguanina.

Mecanismo de acción

• Activación: dentro de la célula, la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa convierte la mercaptopurina en monofosfato de tioinosina (TIMP). Los pasos posteriores, catalizados por la inosina monofosfato deshidrogenasa y la guanina monofosfato sintetasa, conducen a los nucleótidos de tioguanina (TGN).
• Bloqueo de la síntesis de purinas: los metabolitos inhiben la síntesis de novo de purinas y la interconversión de los nucleótidos de purina. El TIMP y su forma metilada inhiben ambos la fosforribosil pirofosfato amidotransferasa, una enzima importante en la síntesis de novo de purinas.
• Incorporación a los ácidos nucleicos: los nucleótidos de tioguanina se incorporan a los ácidos nucleicos, lo que contribuye al efecto citotóxico. En experimentos con el fármaco marcado radiactivamente, la mercaptopurina se recuperó del ADN en forma de desoxitioguanosina.
• Causa de la muerte celular: no se sabe exactamente cuál de los efectos bioquímicos de la mercaptopurina y de sus metabolitos es el principal responsable de la muerte de la célula.
• Inactivación: la S-metilación por la tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) da lugar a metilmercaptopurina inactiva, y la xantina oxidasa convierte la mercaptopurina en ácido 6-tioúrico inactivo. Por eso la actividad de la TPMT y los inhibidores de la xantina oxidasa son importantes para la dosificación.

Farmacocinética

• Absorción: la biodisponibilidad oral varía mucho de una persona a otra, probablemente por el metabolismo de primer paso; en 7 pacientes pediátricos que recibieron 75 mg/m² fue en promedio del 16 % (intervalo 5–37 %). En 60 adultos sanos, 50 mg de la suspensión oral equivalieron al comprimido de 50 mg en cuanto al AUC, pero no en cuanto a la concentración máxima: la Cmax media con la suspensión fue un 39 % mayor (IC del 90 %: 22–58 %), con menos variación entre los sujetos. Los alimentos pueden reducir ligeramente la exposición, lo que es poco probable que sea clínicamente significativo.
• Distribución: el volumen de distribución supera el agua corporal total, y la unión a proteínas plasmáticas es baja (alrededor del 19 % en el intervalo de concentraciones estudiado). Pasa poca mercaptopurina al líquido cefalorraquídeo.
• Metabolismo: hepático. La xantina oxidasa es la principal enzima catabólica y produce ácido 6-tioúrico inactivo, que se excreta en la orina; la S-metilación por la TPMT es una segunda vía.
• Eliminación: semivida del fármaco original 90 ± 30 minutos; los metabolitos activos duran más (unas 5 horas). El aclaramiento corporal aparente es de 4.832 ± 2.562 ml/min/m². El metabolismo es la principal vía de eliminación, y alrededor del 7 % de una dosis oral se excreta sin cambios en 12 horas.
• Poblaciones especiales: la farmacocinética no se ha estudiado formalmente en la insuficiencia renal o hepática (véase Administración y posología). Las variantes hereditarias de TPMT y NUDT15 modifican la sensibilidad al fármaco (véase Precauciones especiales).

• Suspensión oral (Xaluprine, autorizada por procedimiento centralizado): tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en adultos, adolescentes y niños.
• Comprimidos de 50 mg (autorizados a nivel nacional; ficha técnica española de Mercaptopurina Aspen): tratamiento de la leucemia aguda en adultos, adolescentes y niños. La ficha técnica indica que puede utilizarse en la leucemia linfoblástica aguda y en la leucemia mieloide aguda M3 (leucemia promielocítica aguda).

Las dos fichas técnicas formulan la indicación de forma distinta, por lo que rige la ficha técnica del producto utilizado.

• Hipersensibilidad a la mercaptopurina o a alguno de los excipientes.
• Uso concomitante con la vacuna de la fiebre amarilla.

La principal reacción adversa es la supresión de la médula ósea, que conduce a leucopenia y trombocitopenia. Ambas fichas técnicas señalan que falta documentación clínica actual, por lo que las categorías de frecuencia son estimaciones y pueden variar con la dosis y con otros medicamentos administrados conjuntamente. Los grupos siguientes siguen la ficha técnica de Xaluprine.

Muy frecuentes (≥1/10): supresión de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): anemia, anorexia, diarrea, vómitos, náuseas, estasis biliar, hepatotoxicidad; pancreatitis en pacientes tratados por enfermedad inflamatoria intestinal (un uso no autorizado).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): infecciones bacterianas y víricas, infecciones asociadas a neutropenia, artralgia, erupción cutánea, fiebre medicamentosa, ulceración oral, necrosis hepática.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): trastornos linfoproliferativos y otras neoplasias (melanoma y cánceres de piel distintos del melanoma, sarcomas de Kaposi y sarcomas distintos del de Kaposi, cáncer de cuello uterino in situ), edema facial, pancreatitis, alopecia, oligospermia transitoria.

Muy raros (<1/10.000): leucemia secundaria y mielodisplasia, ulceración intestinal.

Frecuencia no conocida: linfoma hepatoesplénico de linfocitos T (notificado en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal), hipoglucemia (en niños), pelagra, estomatitis, queilitis, hipertensión portal, hiperplasia nodular regenerativa y síndrome de obstrucción sinusoidal (notificados en la enfermedad inflamatoria intestinal), reacción de fotosensibilidad, eritema nudoso, inflamación de la mucosa, disminución de los factores de coagulación.

La supresión de la médula ósea puede ser grave, y los recuentos sanguíneos siguen descendiendo después de suspender el tratamiento. La hepatotoxicidad suele ser reversible si el tratamiento se suspende a tiempo, pero se han producido lesiones hepáticas mortales. La ficha técnica describe además infecciones graves o atípicas y neoplasias malignas secundarias.

• Vacuna de la fiebre amarilla: contraindicada, por el riesgo de enfermedad mortal en pacientes inmunodeprimidos. No se recomiendan otras vacunas vivas en personas inmunodeprimidas.
• Alopurinol, oxipurinol, tiopurinol y otros inhibidores de la xantina oxidasa: retrasan la degradación de la mercaptopurina. Con alopurinol solo se administra una cuarta parte de la dosis habitual de mercaptopurina; deben evitarse otros inhibidores de la xantina oxidasa.
• Inhibidores de la TPMT (olsalazina, mesalazina, sulfasalazina): pueden agravar la mielosupresión en pacientes con deficiencia de TPMT.
• Otros medicamentos mielosupresores: puede ser necesario reducir la dosis de mercaptopurina.
• Warfarina y otros anticoagulantes orales: se ha notificado inhibición del efecto anticoagulante de la warfarina; el INR debe controlarse más estrechamente.
• Antiepilépticos: los agentes citotóxicos pueden reducir la absorción intestinal de la fenitoína, y también pueden cambiar los niveles de otros antiepilépticos. Deben controlarse estrechamente los niveles séricos y ajustarse las dosis según sea necesario.
• Leche y productos lácteos: contienen xantina oxidasa, que metaboliza la mercaptopurina y podría reducir sus niveles plasmáticos. La suspensión debe tomarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de la leche o los productos lácteos.
• Alimentos: pueden reducir ligeramente la exposición, lo que es poco probable que importe clínicamente; el medicamento puede tomarse con alimentos o con el estómago vacío, pero el método debe mantenerse igual de un día para otro.
• La sección 4.5 de la ficha técnica enumera otras interacciones; debe consultarse antes de combinar la mercaptopurina con otros medicamentos.

El tratamiento debe ser supervisado por un médico (en el caso de Xaluprine, o por otros profesionales sanitarios) con experiencia en el manejo de pacientes con LLA; la ficha técnica de los comprimidos añade la leucemia promielocítica aguda. La dosis se rige por la hematotoxicidad, que debe vigilarse con cuidado, y se ajusta a cada paciente según el protocolo de tratamiento.

Suspensión oral (Xaluprine 20 mg/ml)

• Dosis: según la fase del tratamiento, las dosis iniciales u objetivo suelen variar entre 25 y 75 mg/m² de superficie corporal (SC) al día, pero deben ser más bajas en los pacientes con actividad enzimática reducida o ausente de TPMT o NUDT15. La ficha técnica incluye tablas que convierten la SC en la dosis en mg y el volumen en ml para los niveles de 25, 50 y 75 mg/m².
• Administración de la dosis: agitar el frasco vigorosamente durante al menos 30 segundos antes de dosificar. Se suministran una jeringa oral de 1 ml y otra de 5 ml, y el profesional sanitario indica al paciente o al cuidador cuál debe utilizar. Debe beberse agua después de cada dosis.
• Hora del día: la mercaptopurina muestra variación diurna en la farmacocinética y la eficacia, y la administración por la noche en comparación con la administración por la mañana puede reducir el riesgo de recaída, por lo que la dosis diaria se toma por la noche.
• Alimentos y productos lácteos: la dosis puede tomarse con alimentos o con el estómago vacío, pero el método debe estandarizarse. Debe tomarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de la leche o los productos lácteos.

Comprimidos (50 mg, Mercaptopurina Aspen)

• Dosis: en adultos y niños, la dosis inicial habitual es de 2,5 mg/kg de peso corporal al día o de 50–75 mg/m² de SC al día. La dosis y la duración dependen de la naturaleza y la dosificación de los demás medicamentos citotóxicos administrados conjuntamente, y deben consultarse las recomendaciones de tratamiento vigentes para los regímenes de combinación. Las dosis iniciales u objetivo deben ser más bajas en los pacientes con actividad de TPMT ausente o reducida.
• Alimentos y productos lácteos: los comprimidos pueden tomarse con alimentos o con el estómago vacío, pero el método debe estandarizarse, y las dosis no deben tomarse con leche ni con otros productos lácteos.

Ajustes de dosis y seguimiento

• Deficiencia de TPMT: los pacientes con actividad hereditaria de TPMT escasa o nula tienen un mayor riesgo de toxicidad grave con las dosis convencionales y, por lo general, necesitan una reducción sustancial de la dosis. El genotipado o el fenotipado de la TPMT puede identificarlos, pero las pruebas no pueden sustituir al control del hemograma. No se ha establecido la mejor dosis inicial para los pacientes homocigotos deficientes.
• Variantes de NUDT15: los pacientes con una variante hereditaria de NUDT15 tienen un mayor riesgo de toxicidad grave y, por lo general, necesitan una dosis más baja, en particular los homocigotos. Puede considerarse el genotipado de las variantes de NUDT15 antes de iniciar el tratamiento; en cualquier caso es necesario un control estrecho del hemograma.
• Alopurinol: solo se administra una cuarta parte de la dosis habitual.
• Otros medicamentos mielosupresores: puede ser necesaria una dosis más baja de mercaptopurina.
• Cambio entre comprimidos y suspensión: las dos formas no son bioequivalentes en cuanto a la concentración máxima, por lo que debe controlarse más intensamente el hemograma al cambiar de forma.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no hay estudios específicos. Deben controlarse la función renal y la hepática, y considerarse una dosis más baja si alguna de ellas está alterada.
• Insuficiencia renal: no se ha estudiado formalmente, por lo que no hay una recomendación específica de dosis. Deben considerarse dosis iniciales reducidas, con un control estrecho de las reacciones adversas dependientes de la dosis.
• Insuficiencia hepática: no se ha estudiado formalmente, por lo que no hay una recomendación específica de dosis. Deben considerarse dosis iniciales reducidas, con un control estrecho de las reacciones adversas dependientes de la dosis.
• Niños y adolescentes: ambos medicamentos están indicados desde la infancia; las dosis se calculan por metro cuadrado de SC (los comprimidos también por kilogramo) como se ha indicado anteriormente.

Supresión de la médula ósea y control hematológico

La mercaptopurina provoca supresión de la médula ósea, que conduce a leucopenia y trombocitopenia y, con menor frecuencia, a anemia. Los recuentos sanguíneos deben controlarse con cuidado durante todo el tratamiento. Los recuentos de leucocitos y plaquetas siguen descendiendo después de interrumpir el tratamiento, por lo que, ante el primer signo de un descenso anormalmente grande, el tratamiento debe interrumpirse de inmediato. La supresión es reversible si la mercaptopurina se retira con suficiente antelación. La ficha técnica de los comprimidos añade que, como la mercaptopurina es un potente mielosupresor, deben realizarse hemogramas completos a diario durante la inducción de la remisión.

Variantes de TPMT y NUDT15

• TPMT: los pacientes con una variante hereditaria de TPMT que causa deficiencia o ausencia de la enzima son muy sensibles al efecto mielosupresor y propensos a una depresión rápida de la médula ósea tras el inicio del tratamiento. El problema puede ser peor con los medicamentos inhibidores de la TPMT. Las pruebas no identifican a todos los pacientes con riesgo de toxicidad grave, por lo que es necesario un control estrecho del hemograma. Se ha notificado una posible relación entre la disminución de la actividad de la TPMT y las leucemias secundarias y la mielodisplasia con otros citotóxicos.
• NUDT15: los pacientes con una variante hereditaria de NUDT15 tienen un mayor riesgo de toxicidad grave, como leucopenia precoz y alopecia, con las dosis convencionales. La ficha técnica indica que la frecuencia de la variante c.415C>T de NUDT15 es de aproximadamente el 10 % en asiáticos orientales, el 4 % en hispanos, el 0,2 % en europeos y el 0 % en africanos.

Hígado y riñón

• Hígado: la mercaptopurina es hepatotóxica. Las pruebas de función hepática deben controlarse semanalmente durante el tratamiento, con mayor frecuencia en pacientes con hepatopatía u otro tratamiento hepatotóxico, y el paciente debe suspender el medicamento de inmediato si aparece ictericia.
• Ácido úrico: durante la inducción de la remisión, cuando las células se destruyen con rapidez, deben controlarse el ácido úrico en sangre y orina, porque la hiperuricemia o la hiperuricosuria pueden provocar nefropatía por ácido úrico. La hidratación y la alcalinización de la orina pueden reducir las complicaciones renales.

Infecciones, vacunas e inmunosupresión

Las vacunas vivas pueden causar infección en personas inmunodeprimidas y no se recomiendan; los pacientes en remisión no deben recibirlas hasta que puedan responder a la vacuna. Los pacientes tratados son más susceptibles a las infecciones víricas, fúngicas y bacterianas, incluidas las infecciones graves o atípicas y la reactivación vírica. Antes de iniciar el tratamiento debe tenerse en cuenta la exposición previa al virus de la varicela zóster, y debe considerarse la serología de la hepatitis B. Se ha notificado sepsis neutropénica en pacientes con LLA.

Neoplasias malignas y síndrome de activación macrofágica

• La inmunosupresión, incluida la que produce la mercaptopurina, aumenta el riesgo de trastornos linfoproliferativos y otras neoplasias malignas, en particular cánceres de piel, sarcomas y cáncer de cuello uterino in situ. El riesgo guarda relación con el grado y la duración de la inmunosupresión. Los regímenes con varios inmunosupresores deben usarse con precaución, y la mercaptopurina es potencialmente carcinógena.
• Se ha notificado linfoma hepatoesplénico de linfocitos T, agresivo y por lo general mortal, en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (un uso no autorizado) tratados con azatioprina o mercaptopurina.
• El síndrome de activación macrofágica es un trastorno potencialmente mortal que puede aparecer en enfermedades autoinmunes. Si se produce o se sospecha, la evaluación y el tratamiento deben iniciarse pronto y debe suspenderse la mercaptopurina.

Exposición solar

Los pacientes tratados son más sensibles al sol. Debe limitarse la exposición a la luz solar y a la luz UV, y se aconsejan ropa protectora y un protector solar de alta protección.

Pelagra e hipoglucemia

• Los análogos de las purinas pueden interferir en la vía de la niacina y causar deficiencia de ácido nicotínico (pelagra). Debe considerarse en pacientes con una erupción pigmentada localizada, gastroenteritis o déficits neurológicos, incluido el deterioro cognitivo; entonces se inicia un suplemento de niacina o nicotinamida.
• Se ha notificado hipoglucemia sintomática en niños con LLA, sobre todo menores de seis años o con un índice de masa corporal bajo.

Manipulación segura de la suspensión

Los padres y cuidadores deben evitar el contacto de la suspensión con la piel o las mucosas. Si se produce contacto, lavar inmediatamente y a fondo con agua y jabón.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: la evidencia de teratogenicidad en humanos es equívoca. Los hombres y las mujeres sexualmente activos deben utilizar anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante al menos tres meses (hombres) o seis meses (mujeres) después de la última dosis. Los estudios en animales muestran efectos embriotóxicos y embriolétales.
• Embarazo: no debe administrarse a pacientes embarazadas ni a las que puedan quedar embarazadas sin una valoración cuidadosa del riesgo y el beneficio. Se han notificado parto prematuro, bajo peso al nacer, anomalías congénitas y aborto espontáneo tras la exposición materna o paterna, mientras que un informe epidemiológico más reciente sugiere que no hay un mayor riesgo. Los recién nacidos de madres expuestas deben ser vigilados por si presentan alteraciones hematológicas e inmunitarias.
• Lactancia: se ha encontrado mercaptopurina en el calostro y en la leche materna de mujeres que tomaban azatioprina, por lo que las mujeres que toman Xaluprine no deben dar el pecho.
• Fertilidad: la oligospermia transitoria figura como efecto adverso raro.

Excipientes de efecto conocido

• Suspensión oral: el aspartamo (E951) es una fuente de fenilalanina y puede ser perjudicial en la fenilcetonuria; no hay datos sobre el aspartamo en lactantes menores de 12 semanas. Los parahidroxibenzoatos de metilo y de etilo sódicos pueden causar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas). La sacarosa no es adecuada para pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, y el uso a largo plazo aumenta el riesgo de caries dental, por lo que es necesaria una buena higiene dental.
• Comprimidos: cada comprimido contiene 59 mg de lactosa; véase la ficha técnica de los comprimidos para la advertencia asociada.

Efectos sobre la capacidad para conducir

No se han realizado estudios. No puede predecirse un efecto perjudicial sobre la conducción o el uso de máquinas a partir de la farmacología de la sustancia activa.

Tanto la suspensión oral como los comprimidos se conservan por debajo de 25 °C, manteniendo el frasco bien cerrado (la ficha técnica de los comprimidos añade: para protegerlos de la humedad). No es necesaria la refrigeración. Xaluprine se presenta en un frasco de vidrio ámbar de 100 ml con cierre a prueba de niños, un adaptador para el frasco y dos jeringas dosificadoras (1 ml y 5 ml).

• Suspensión oral: 18 meses sin abrir; utilizar en un plazo de 56 días tras la primera apertura.
• Comprimidos: 5 años.

Solo con receta médica (Rx). Xaluprine está sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B), y el tratamiento es supervisado por un médico u otro profesional sanitario con experiencia en la LLA. Los comprimidos son un medicamento con receta autorizado a nivel nacional, que debe utilizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la leucemia aguda. Ambas formas se toman en casa, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta; ninguna necesita transporte en cadena de frío.