Mercaptopurina

La mercaptopurina è un analogo delle purine che agisce come antagonista delle purine. È un profarmaco inattivo: le cellule devono assumerla e convertirla, passo dopo passo, in nucleotidi della tioguanina prima che diventi citotossica. Assomiglia alle basi puriniche naturali adenina e ipoxantina, e di norma esiste resistenza crociata tra mercaptopurina e tioguanina.

Meccanismo d’azione

• Attivazione: all’interno della cellula, l’ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi converte la mercaptopurina in tioinosina monofosfato (TIMP). Le fasi successive, catalizzate dall’inosina monofosfato deidrogenasi e dalla guanina monofosfato sintetasi, portano ai nucleotidi della tioguanina (TGN).
• Blocco della sintesi delle purine: i metaboliti inibiscono la sintesi de novo delle purine e l’interconversione dei nucleotidi purinici. Il TIMP e la sua forma metilata inibiscono entrambi la fosforibosil pirofosfato amidotransferasi, un enzima importante nella sintesi de novo delle purine.
• Incorporazione negli acidi nucleici: i nucleotidi della tioguanina vengono incorporati negli acidi nucleici, il che contribuisce all’effetto citotossico. In esperimenti con il farmaco marcato con radioisotopi, la mercaptopurina è stata recuperata dal DNA come desossitioguanosina.
• Causa della morte cellulare: non è noto con esattezza quale degli effetti biochimici della mercaptopurina e dei suoi metaboliti sia il principale responsabile della morte della cellula.
• Inattivazione: la S-metilazione da parte della tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) dà metilmercaptopurina inattiva, e la xantina ossidasi converte la mercaptopurina in acido 6-tiourico inattivo. Per questo l’attività della TPMT e gli inibitori della xantina ossidasi sono importanti per il dosaggio.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la biodisponibilità orale varia molto da un individuo all’altro, probabilmente a causa del metabolismo di primo passaggio; in 7 pazienti pediatrici che hanno ricevuto 75 mg/m² è stata in media del 16% (intervallo 5–37%). In 60 adulti sani, 50 mg di sospensione orale sono risultati equivalenti alla compressa da 50 mg per l’AUC ma non per la concentrazione di picco: la Cmax media con la sospensione era superiore del 39% (IC al 90% 22–58%), con minore variabilità tra i soggetti. Il cibo può ridurre leggermente l’esposizione, il che difficilmente è clinicamente significativo.
• Distribuzione: il volume di distribuzione supera l’acqua corporea totale, e il legame con le proteine plasmatiche è basso (circa il 19% nell’intervallo di concentrazioni studiato). Poca mercaptopurina passa nel liquido cerebrospinale.
• Metabolismo: epatico. La xantina ossidasi è il principale enzima catabolico e produce acido 6-tiourico inattivo, che viene escreto nelle urine; la S-metilazione da parte della TPMT è una seconda via.
• Eliminazione: emivita del farmaco progenitore 90 ± 30 minuti; i metaboliti attivi durano più a lungo (circa 5 ore). La clearance corporea apparente è di 4.832 ± 2.562 ml/min/m². Il metabolismo è la principale via di eliminazione e circa il 7% di una dose orale viene escreto immodificato entro 12 ore.
• Popolazioni speciali: la farmacocinetica non è stata studiata formalmente nell’insufficienza renale o epatica (vedere Somministrazione e posologia). Le varianti ereditarie di TPMT e NUDT15 modificano la sensibilità al farmaco (vedere Avvertenze speciali).

• Sospensione orale (Xaluprine, autorizzata a livello centrale): trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) in adulti, adolescenti e bambini.
• Compresse da 50 mg (autorizzate a livello nazionale; RCP spagnolo di Mercaptopurina Aspen): trattamento della leucemia acuta in adulti, adolescenti e bambini. L’RCP afferma che possono essere usate nella leucemia linfoblastica acuta e nella leucemia mieloide acuta M3 (leucemia promielocitica acuta).

I due RCP formulano l’indicazione in modo diverso, quindi vale l’RCP del prodotto in uso.

• Ipersensibilità alla mercaptopurina o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Uso concomitante con il vaccino contro la febbre gialla.

La principale reazione avversa è la soppressione del midollo osseo che porta a leucopenia e trombocitopenia. Entrambi gli RCP rilevano che manca una documentazione clinica attuale, per cui le categorie di frequenza sono stime e possono variare con la dose e con gli altri medicinali somministrati insieme. I gruppi seguenti seguono l’RCP di Xaluprine.

Molto comuni (≥1/10): soppressione del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): anemia, anoressia, diarrea, vomito, nausea, stasi biliare, epatotossicità; pancreatite nei pazienti trattati per malattia infiammatoria intestinale (un uso non autorizzato).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): infezioni batteriche e virali, infezioni associate a neutropenia, artralgia, eruzione cutanea, febbre da farmaci, ulcerazione orale, necrosi epatica.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): disturbi linfoproliferativi e altre neoplasie (melanoma e tumori cutanei non melanoma, sarcomi di Kaposi e sarcomi diversi dal sarcoma di Kaposi, carcinoma in situ della cervice uterina), edema del viso, pancreatite, alopecia, oligospermia transitoria.

Molto rari (<1/10.000): leucemia secondaria e mielodisplasia, ulcerazione intestinale.

Non nota: linfoma epatosplenico a cellule T (segnalato in pazienti con malattia infiammatoria intestinale), ipoglicemia (nei bambini), pellagra, stomatite, cheilite, ipertensione portale, iperplasia nodulare rigenerativa e sindrome da ostruzione sinusoidale (segnalate nella malattia infiammatoria intestinale), reazione di fotosensibilità, eritema nodoso, infiammazione delle mucose, riduzione dei fattori della coagulazione.

La soppressione del midollo osseo può essere grave e l’emocromo continua a peggiorare dopo la sospensione del trattamento. L’epatotossicità è di solito reversibile se il trattamento viene interrotto abbastanza presto, ma si sono verificati casi di danno epatico fatale. L’RCP descrive inoltre infezioni gravi o atipiche e neoplasie maligne secondarie.

• Vaccino contro la febbre gialla: controindicato, a causa del rischio di malattia fatale nei pazienti immunocompromessi. Altri vaccini vivi non sono raccomandati nelle persone immunocompromesse.
• Allopurinolo, ossipurinolo, tiopurinolo e altri inibitori della xantina ossidasi: rallentano la degradazione della mercaptopurina. Con l’allopurinolo si somministra solo un quarto della dose abituale di mercaptopurina; gli altri inibitori della xantina ossidasi devono essere evitati.
• Inibitori della TPMT (olsalazina, mesalazina, sulfasalazina): possono peggiorare la mielosoppressione nei pazienti con deficit di TPMT.
• Altri medicinali mielosoppressivi: potrebbe essere necessario ridurre la dose di mercaptopurina.
• Warfarin e altri anticoagulanti orali: è stata segnalata l’inibizione dell’effetto anticoagulante del warfarin; l’INR deve essere monitorato più attentamente.
• Antiepilettici: gli agenti citotossici possono ridurre l’assorbimento intestinale della fenitoina, e anche i livelli di altri antiepilettici possono cambiare. I livelli sierici devono essere monitorati attentamente e le dosi aggiustate se necessario.
• Latte e latticini: contengono xantina ossidasi, che metabolizza la mercaptopurina e potrebbe ridurne i livelli plasmatici. La sospensione deve essere assunta almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il latte o i latticini.
• Cibo: può ridurre leggermente l’esposizione, il che difficilmente ha rilevanza clinica; il medicinale può essere assunto con il cibo o a stomaco vuoto, ma il metodo deve rimanere lo stesso da un giorno all’altro.
• La sezione 4.5 dell’RCP elenca ulteriori interazioni; va consultata prima di associare la mercaptopurina ad altri medicinali.

Il trattamento deve essere supervisionato da un medico (per Xaluprine, o da altri operatori sanitari) esperto nella gestione dei pazienti con LLA; l’RCP delle compresse aggiunge la leucemia promielocitica acuta. La dose è governata dall’ematotossicità, che deve essere monitorata attentamente, e adattata al singolo paziente secondo il protocollo di trattamento.

Sospensione orale (Xaluprine 20 mg/ml)

• Dose: a seconda della fase del trattamento, le dosi iniziali o target variano in genere tra 25 e 75 mg/m² di superficie corporea (SC) al giorno, ma devono essere più basse nei pazienti con attività enzimatica ridotta o assente di TPMT o NUDT15. L’RCP contiene tabelle che convertono la SC nella dose in mg e nel volume in ml per i livelli di 25, 50 e 75 mg/m².
• Somministrazione della dose: agitare vigorosamente il flacone per almeno 30 secondi prima di dosare. Vengono fornite una siringa orale da 1 ml e una da 5 ml, e l’operatore sanitario indica al paziente o a chi lo assiste quale utilizzare. Dopo ogni dose si deve bere acqua.
• Momento della giornata: la mercaptopurina mostra una variazione diurna della farmacocinetica e dell’efficacia, e la somministrazione serale rispetto a quella mattutina può ridurre il rischio di recidiva, per cui la dose giornaliera viene assunta la sera.
• Cibo e latticini: la dose può essere assunta con il cibo o a stomaco vuoto, ma il metodo deve essere standardizzato. Deve essere assunta almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il latte o i latticini.

Compresse (50 mg, Mercaptopurina Aspen)

• Dose: per adulti e bambini la dose iniziale abituale è di 2,5 mg/kg di peso corporeo al giorno oppure di 50–75 mg/m² di SC al giorno. La dose e la durata dipendono dalla natura e dal dosaggio degli altri medicinali citotossici somministrati insieme, e occorre consultare le attuali raccomandazioni terapeutiche per gli schemi di associazione. Le dosi iniziali o target devono essere più basse nei pazienti con attività di TPMT assente o ridotta.
• Cibo e latticini: le compresse possono essere assunte con il cibo o a stomaco vuoto, ma il metodo deve essere standardizzato, e le dosi non devono essere assunte con latte o altri latticini.

Aggiustamenti della dose e monitoraggio

• Deficit di TPMT: i pazienti con attività ereditaria di TPMT scarsa o assente hanno un rischio aumentato di tossicità grave con le dosi convenzionali e in genere necessitano di una sostanziale riduzione della dose. La genotipizzazione o fenotipizzazione della TPMT può identificarli, ma i test non possono sostituire il monitoraggio dell’emocromo. La dose iniziale migliore per i pazienti omozigoti deficitari non è stata stabilita.
• Varianti di NUDT15: i pazienti con una variante ereditaria di NUDT15 hanno un rischio aumentato di tossicità grave e in genere necessitano di una dose più bassa, in particolare gli omozigoti. Prima di iniziare si può considerare la genotipizzazione delle varianti di NUDT15; in ogni caso è necessario un attento monitoraggio dell’emocromo.
• Allopurinolo: si somministra solo un quarto della dose abituale.
• Altri medicinali mielosoppressivi: può essere necessaria una dose più bassa di mercaptopurina.
• Passaggio tra compresse e sospensione: le due forme non sono bioequivalenti per la concentrazione di picco, quindi l’emocromo deve essere monitorato più intensamente quando si cambia forma.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessuno studio specifico. La funzione renale ed epatica deve essere monitorata e va considerata una dose più bassa se una delle due è compromessa.
• Compromissione renale: non studiata formalmente, quindi nessuna raccomandazione specifica sulla dose. Devono essere considerate dosi iniziali ridotte, con un attento monitoraggio delle reazioni avverse dose-correlate.
• Compromissione epatica: non studiata formalmente, quindi nessuna raccomandazione specifica sulla dose. Devono essere considerate dosi iniziali ridotte, con un attento monitoraggio delle reazioni avverse dose-correlate.
• Bambini e adolescenti: entrambi i prodotti sono indicati fin dall’infanzia; le dosi sono calcolate per metro quadrato di SC (per le compresse anche per chilogrammo) come sopra.

Soppressione del midollo osseo e monitoraggio ematologico

La mercaptopurina causa soppressione del midollo osseo, con leucopenia e trombocitopenia e, meno spesso, anemia. L’emocromo deve essere monitorato attentamente per tutta la durata del trattamento. La conta dei leucociti e delle piastrine continua a diminuire dopo la sospensione del trattamento, per cui al primo segno di un calo anormalmente ampio il trattamento deve essere interrotto immediatamente. La soppressione è reversibile se la mercaptopurina viene sospesa abbastanza presto. L’RCP delle compresse aggiunge che, poiché la mercaptopurina è un potente mielosoppressore, durante l’induzione della remissione occorre eseguire quotidianamente un emocromo completo.

Varianti di TPMT e NUDT15

• TPMT: i pazienti con una variante ereditaria di TPMT che causa carenza o assenza dell’enzima sono molto sensibili all’effetto mielosoppressivo e inclini a una rapida depressione del midollo osseo dopo l’inizio. Il problema può essere peggiore con i medicinali che inibiscono la TPMT. I test non identificano tutti i pazienti a rischio di tossicità grave, per cui è necessario un attento monitoraggio dell’emocromo. Con altri citotossici è stato segnalato un possibile legame tra ridotta attività della TPMT e leucemie secondarie e mielodisplasia.
• NUDT15: i pazienti con una variante ereditaria di NUDT15 hanno un rischio aumentato di tossicità grave, come leucopenia precoce e alopecia, con le dosi convenzionali. L’RCP indica la frequenza della variante c.415C>T di NUDT15 pari a circa il 10% negli asiatici orientali, il 4% negli ispanici, lo 0,2% negli europei e lo 0% negli africani.

Fegato e rene

• Fegato: la mercaptopurina è epatotossica. I test di funzionalità epatica devono essere controllati settimanalmente durante il trattamento, più spesso nei pazienti con malattia epatica o altra terapia epatotossica, e il paziente deve interrompere immediatamente il medicinale se compare ittero.
• Acido urico: durante l’induzione della remissione, quando le cellule si distruggono rapidamente, l’acido urico nel sangue e nelle urine deve essere monitorato perché l’iperuricemia o l’iperuricosuria possono portare a nefropatia da acido urico. L’idratazione e l’alcalinizzazione delle urine possono ridurre le complicanze renali.

Infezioni, vaccini e immunosoppressione

I vaccini vivi possono causare infezione nelle persone immunocompromesse e non sono raccomandati; i pazienti in remissione non devono riceverli finché non sono in grado di rispondere al vaccino. I pazienti trattati sono più suscettibili alle infezioni virali, fungine e batteriche, comprese le infezioni gravi o atipiche e la riattivazione virale. Prima di iniziare si deve considerare la precedente esposizione al virus varicella-zoster e si deve valutare la sierologia per l’epatite B. Nei pazienti con LLA è stata segnalata sepsi neutropenica.

Neoplasie maligne e sindrome da attivazione macrofagica

• L’immunosoppressione, anche con mercaptopurina, aumenta il rischio di disturbi linfoproliferativi e di altre neoplasie maligne, in particolare tumori cutanei, sarcomi e carcinoma in situ della cervice uterina. Il rischio è correlato al grado e alla durata dell’immunosoppressione. Gli schemi con più immunosoppressori devono essere usati con cautela, e la mercaptopurina è potenzialmente cancerogena.
• Il linfoma epatosplenico a cellule T, aggressivo e di solito fatale, è stato segnalato in pazienti con malattia infiammatoria intestinale (un uso non autorizzato) trattati con azatioprina o mercaptopurina.
• La sindrome da attivazione macrofagica è un disturbo potenzialmente letale che può svilupparsi nelle malattie autoimmuni. Se si verifica o è sospettata, la valutazione e il trattamento devono iniziare precocemente e la mercaptopurina deve essere sospesa.

Esposizione al sole

I pazienti trattati sono più sensibili al sole. L’esposizione alla luce solare e ai raggi UV deve essere limitata, e si consigliano indumenti protettivi e una crema solare ad alta protezione.

Pellagra e ipoglicemia

• Gli analoghi delle purine possono interferire con la via della niacina e causare carenza di acido nicotinico (pellagra). Va considerata nei pazienti con un’eruzione cutanea pigmentata localizzata, gastroenterite o deficit neurologici compreso il deterioramento cognitivo; si inizia quindi la supplementazione con niacina o nicotinamide.
• È stata segnalata ipoglicemia sintomatica nei bambini con LLA, soprattutto di età inferiore a sei anni o con basso indice di massa corporea.

Manipolazione sicura della sospensione

I genitori e chi assiste il paziente devono evitare il contatto della sospensione con la pelle o le mucose. In caso di contatto, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le prove di teratogenicità nell’uomo sono equivoche. Uomini e donne sessualmente attivi devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno tre mesi (uomini) o sei mesi (donne) dopo l’ultima dose. Gli studi sugli animali mostrano effetti embriotossici ed embrioletali.
• Gravidanza: non deve essere somministrato a pazienti in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza senza un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio. Dopo l’esposizione materna o paterna sono stati segnalati parto prematuro, basso peso alla nascita, anomalie congenite e aborto spontaneo, mentre un rapporto epidemiologico più recente suggerisce che non vi sia un aumento del rischio. I neonati di madri esposte devono essere monitorati per disturbi ematologici e immunitari.
• Allattamento: la mercaptopurina è stata riscontrata nel colostro e nel latte materno di donne che assumevano azatioprina, quindi le donne che assumono Xaluprine non devono allattare.
• Fertilità: l’oligospermia transitoria è elencata come effetto indesiderato raro.

Eccipienti con effetti noti

• Sospensione orale: l’aspartame (E951) è una fonte di fenilalanina e può essere dannoso in caso di fenilchetonuria; non esistono dati sull’aspartame nei lattanti di età inferiore a 12 settimane. I paraidrossibenzoati di metile e di etile sodici possono causare reazioni allergiche (possibilmente ritardate). Il saccarosio non è adatto ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di saccarasi-isomaltasi, e l’uso a lungo termine aumenta il rischio di carie dentale, per cui è necessaria una buona igiene dentale.
• Compresse: ogni compressa contiene 59 mg di lattosio; per l’avvertenza associata vedere l’RCP delle compresse.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli

Non sono stati effettuati studi. Un effetto dannoso sulla guida di veicoli o sull’uso di macchinari non può essere previsto dalla farmacologia della sostanza attiva.

Sia la sospensione orale sia le compresse si conservano al di sotto di 25 °C, con il flacone tenuto ben chiuso (l’RCP delle compresse aggiunge: per proteggere dall’umidità). Non è necessaria la refrigerazione. Xaluprine viene fornito in un flacone di vetro ambrato da 100 ml con chiusura a prova di bambino, un adattatore per flacone e due siringhe dosatrici (1 ml e 5 ml).

• Sospensione orale: 18 mesi se non aperta; utilizzare entro 56 giorni dalla prima apertura.
• Compresse: 5 anni.

Solo con prescrizione medica (Rx). Xaluprine è soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B), e il trattamento è supervisionato da un medico o da un altro operatore sanitario esperto di LLA. Le compresse sono un medicinale soggetto a prescrizione autorizzato a livello nazionale, da usare sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della leucemia acuta. Entrambe le forme vengono assunte a casa, quindi sono fornite al paziente o alla clinica curante su prescrizione; nessuna delle due richiede consegna a catena del freddo.