Mercaptopurine

La mercaptopurine est un analogue des purines qui agit comme antagoniste des purines. C’est un promédicament inactif : les cellules doivent l’absorber et la transformer, étape par étape, en nucléotides de thioguanine avant qu’elle ne devienne cytotoxique. Elle ressemble aux bases puriques naturelles que sont l’adénine et l’hypoxanthine, et il existe habituellement une résistance croisée entre la mercaptopurine et la tioguanine.

Mécanisme d’action

• Activation : à l’intérieur de la cellule, l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase transforme la mercaptopurine en monophosphate de thioinosine (TIMP). Les étapes suivantes, catalysées par l’inosine monophosphate déshydrogénase et la guanine monophosphate synthétase, conduisent aux nucléotides de thioguanine (TGN).
• Blocage de la synthèse des purines : les métabolites inhibent la synthèse de novo des purines et l’interconversion des nucléotides puriques. Le TIMP et sa forme méthylée inhibent tous deux la phosphoribosyl pyrophosphate amidotransférase, une enzyme importante dans la synthèse de novo des purines.
• Incorporation dans les acides nucléiques : les nucléotides de thioguanine sont incorporés dans les acides nucléiques, ce qui s’ajoute à l’effet cytotoxique. Dans des expériences avec le médicament marqué par un radioisotope, la mercaptopurine a été retrouvée dans l’ADN sous forme de désoxythioguanosine.
• Cause de la mort cellulaire : on ne sait pas exactement lequel des effets biochimiques de la mercaptopurine et de ses métabolites est principalement responsable de la mort de la cellule.
• Inactivation : la S-méthylation par la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) donne de la méthylmercaptopurine inactive, et la xanthine oxydase transforme la mercaptopurine en acide 6-thiourique inactif. C’est pourquoi l’activité de la TPMT et les inhibiteurs de la xanthine oxydase sont importants pour la posologie.

Pharmacocinétique

• Absorption : la biodisponibilité orale varie fortement d’un individu à l’autre, probablement en raison de l’effet de premier passage ; chez 7 patients pédiatriques ayant reçu 75 mg/m², elle était en moyenne de 16 % (intervalle 5–37 %). Chez 60 adultes sains, 50 mg de la suspension buvable étaient équivalents au comprimé à 50 mg pour l’ASC mais pas pour la concentration maximale : la Cmax moyenne avec la suspension était supérieure de 39 % (IC à 90 % : 22–58 %), avec une variabilité moindre entre les sujets. Les aliments peuvent diminuer légèrement l’exposition, ce qui est peu susceptible d’avoir une signification clinique.
• Distribution : le volume de distribution dépasse l’eau corporelle totale, et la liaison aux protéines plasmatiques est faible (environ 19 % dans la gamme de concentrations étudiée). Peu de mercaptopurine passe dans le liquide cérébrospinal.
• Métabolisme : hépatique. La xanthine oxydase est la principale enzyme catabolique et produit de l’acide 6-thiourique inactif, qui est excrété dans l’urine ; la S-méthylation par la TPMT est une seconde voie.
• Élimination : demi-vie du composé parent 90 ± 30 minutes ; les métabolites actifs persistent plus longtemps (environ 5 heures). La clairance corporelle apparente est de 4 832 ± 2 562 ml/min/m². Le métabolisme est la principale voie d’élimination, et environ 7 % d’une dose orale sont excrétés sous forme inchangée en 12 heures.
• Populations particulières : la pharmacocinétique n’a pas été étudiée formellement en cas d’insuffisance rénale ou hépatique (voir Administration et posologie). Les variants héréditaires de la TPMT et de la NUDT15 modifient la sensibilité au médicament (voir Précautions particulières).

• Suspension buvable (Xaluprine, autorisée par procédure centralisée) : traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant.
• Comprimés à 50 mg (autorisés au niveau national ; RCP espagnol de Mercaptopurina Aspen) : traitement de la leucémie aiguë chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant. Le RCP précise qu’ils peuvent être utilisés dans la leucémie aiguë lymphoblastique et dans la leucémie aiguë myéloïde M3 (leucémie aiguë promyélocytaire).

Les deux RCP formulent l’indication différemment ; c’est donc le RCP du produit utilisé qui s’applique.

• Hypersensibilité à la mercaptopurine ou à l’un des excipients.
• Utilisation concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune.

L’effet indésirable principal est la dépression médullaire entraînant une leucopénie et une thrombocytopénie. Les deux RCP signalent que la documentation clinique récente fait défaut ; les catégories de fréquence sont donc des estimations et peuvent varier selon la dose et selon les autres médicaments administrés en association. Les groupes ci-dessous suivent le RCP de Xaluprine.

Très fréquents (≥1/10) : dépression médullaire, leucopénie, thrombocytopénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : anémie, anorexie, diarrhée, vomissements, nausées, stase biliaire, hépatotoxicité ; pancréatite chez les patients traités pour une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (utilisation non autorisée).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : infections bactériennes et virales, infections associées à une neutropénie, arthralgie, éruption cutanée, fièvre médicamenteuse, ulcération buccale, nécrose hépatique.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : syndromes lymphoprolifératifs et autres néoplasmes (mélanome et cancers cutanés autres que le mélanome, sarcome de Kaposi et sarcomes autres que le sarcome de Kaposi, cancer in situ du col de l’utérus), œdème facial, pancréatite, alopécie, oligospermie transitoire.

Très rares (<1/10 000) : leucémie secondaire et myélodysplasie, ulcération intestinale.

Fréquence indéterminée : lymphome T hépatosplénique (rapporté chez des patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l’intestin), hypoglycémie (chez l’enfant), pellagre, stomatite, chéilite, hypertension portale, hyperplasie nodulaire régénérative et syndrome d’obstruction sinusoïdale (rapportés dans la maladie inflammatoire chronique de l’intestin), réaction de photosensibilité, érythème noueux, inflammation des muqueuses, diminution des facteurs de coagulation.

La dépression médullaire peut être sévère, et la numération sanguine continue de baisser après l’arrêt du traitement. L’hépatotoxicité est généralement réversible si le traitement est arrêté assez tôt, mais des atteintes hépatiques mortelles sont survenues. Le RCP décrit également des infections sévères ou atypiques et des néoplasies malignes secondaires.

• Vaccin contre la fièvre jaune : contre-indiqué, en raison du risque de maladie mortelle chez les patients immunodéprimés. Les autres vaccins vivants ne sont pas recommandés chez les personnes immunodéprimées.
• Allopurinol, oxipurinol, thiopurinol et autres inhibiteurs de la xanthine oxydase : ils ralentissent la dégradation de la mercaptopurine. Avec l’allopurinol, seul un quart de la dose habituelle de mercaptopurine est administré ; les autres inhibiteurs de la xanthine oxydase doivent être évités.
• Inhibiteurs de la TPMT (olsalazine, mésalazine, sulfasalazine) : peuvent aggraver la myélosuppression chez les patients présentant un déficit en TPMT.
• Autres médicaments myélosuppresseurs : la dose de mercaptopurine peut devoir être réduite.
• Warfarine et autres anticoagulants oraux : une inhibition de l’effet anticoagulant de la warfarine a été rapportée ; l’INR doit être surveillé de plus près.
• Antiépileptiques : les agents cytotoxiques peuvent diminuer l’absorption intestinale de la phénytoïne, et les concentrations d’autres antiépileptiques peuvent également changer. Les concentrations sériques doivent être surveillées de près et les doses ajustées si nécessaire.
• Lait et produits laitiers : ils contiennent de la xanthine oxydase, qui métabolise la mercaptopurine et pourrait diminuer ses concentrations plasmatiques. La suspension doit être prise au moins 1 heure avant ou 2 heures après le lait ou les produits laitiers.
• Aliments : ils peuvent diminuer légèrement l’exposition, ce qui est peu susceptible d’avoir une importance clinique ; le médicament peut être pris au cours d’un repas ou à jeun, mais le mode de prise doit rester le même d’un jour à l’autre.
• La rubrique 4.5 du RCP énumère d’autres interactions ; elle doit être consultée avant d’associer la mercaptopurine à d’autres médicaments.

Le traitement doit être supervisé par un médecin (pour Xaluprine, ou par d’autres professionnels de santé) ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de LAL ; le RCP des comprimés ajoute la leucémie aiguë promyélocytaire. La dose est dictée par l’hématotoxicité, qui doit être surveillée attentivement, et ajustée à chaque patient selon le protocole de traitement.

Suspension buvable (Xaluprine 20 mg/ml)

• Dose : selon la phase du traitement, les doses initiales ou cibles varient généralement entre 25 et 75 mg/m² de surface corporelle (SC) par jour, mais doivent être plus faibles chez les patients présentant une activité enzymatique réduite ou absente de la TPMT ou de la NUDT15. Le RCP contient des tableaux qui convertissent la SC en dose en mg et en volume en ml pour les niveaux de 25, 50 et 75 mg/m².
• Administration de la dose : agiter énergiquement le flacon pendant au moins 30 secondes avant de mesurer la dose. Une seringue pour administration orale de 1 ml et une de 5 ml sont fournies, et le professionnel de santé indique au patient ou à l’aidant laquelle utiliser. Il faut boire de l’eau après chaque dose.
• Moment de la journée : la mercaptopurine présente une variation diurne de la pharmacocinétique et de l’efficacité, et la prise le soir par rapport à la prise le matin peut diminuer le risque de rechute ; la dose quotidienne est donc prise le soir.
• Aliments et produits laitiers : la dose peut être prise au cours d’un repas ou à jeun, mais le mode de prise doit être standardisé. Elle doit être prise au moins 1 heure avant ou 2 heures après le lait ou les produits laitiers.

Comprimés (50 mg, Mercaptopurina Aspen)

• Dose : chez l’adulte et l’enfant, la dose initiale habituelle est de 2,5 mg/kg de poids corporel par jour ou de 50–75 mg/m² de SC par jour. La dose et la durée dépendent de la nature et de la posologie des autres médicaments cytotoxiques administrés en association, et les recommandations thérapeutiques actuelles pour les schémas d’association doivent être consultées. Les doses initiales ou cibles doivent être plus faibles chez les patients présentant une activité de la TPMT absente ou réduite.
• Aliments et produits laitiers : les comprimés peuvent être pris au cours d’un repas ou à jeun, mais le mode de prise doit être standardisé, et les doses ne doivent pas être prises avec du lait ou d’autres produits laitiers.

Ajustements posologiques et surveillance

• Déficit en TPMT : les patients ayant une activité de la TPMT héréditairement faible ou nulle présentent un risque accru de toxicité sévère aux doses conventionnelles et nécessitent généralement une réduction substantielle de la dose. Le génotypage ou le phénotypage de la TPMT permet de les identifier, mais le dépistage ne peut pas remplacer la surveillance de la numération sanguine. La meilleure dose initiale pour les patients homozygotes déficients n’a pas été établie.
• Variants de la NUDT15 : les patients porteurs d’un variant héréditaire de la NUDT15 présentent un risque accru de toxicité sévère et nécessitent généralement une dose plus faible, en particulier les homozygotes. Un génotypage des variants de la NUDT15 peut être envisagé avant le début du traitement ; une surveillance étroite de la numération sanguine est de toute façon nécessaire.
• Allopurinol : seul un quart de la dose habituelle est administré.
• Autres médicaments myélosuppresseurs : une dose plus faible de mercaptopurine peut être nécessaire.
• Passage des comprimés à la suspension et inversement : les deux formes ne sont pas bioéquivalentes pour la concentration maximale ; la numération sanguine doit donc être surveillée plus intensivement lors d’un changement de forme.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas d’études spécifiques. La fonction rénale et la fonction hépatique doivent être surveillées, et une dose plus faible envisagée si l’une d’elles est altérée.
• Insuffisance rénale : non étudiée formellement, donc pas de recommandation posologique spécifique. Des doses initiales réduites doivent être envisagées, avec une surveillance étroite des effets indésirables dose-dépendants.
• Insuffisance hépatique : non étudiée formellement, donc pas de recommandation posologique spécifique. Des doses initiales réduites doivent être envisagées, avec une surveillance étroite des effets indésirables dose-dépendants.
• Enfants et adolescents : les deux produits sont indiqués dès l’enfance ; les doses sont calculées par mètre carré de SC (pour les comprimés également par kilogramme) comme indiqué ci-dessus.

Dépression médullaire et surveillance de la numération sanguine

La mercaptopurine provoque une dépression médullaire, entraînant une leucopénie et une thrombocytopénie et, moins souvent, une anémie. La numération sanguine doit être surveillée attentivement tout au long du traitement. Les numérations des leucocytes et des plaquettes continuent de baisser après l’arrêt du traitement ; dès le premier signe d’une baisse anormalement importante, le traitement doit donc être interrompu immédiatement. La dépression est réversible si la mercaptopurine est arrêtée assez tôt. Le RCP des comprimés ajoute que, la mercaptopurine étant un puissant myélosuppresseur, une numération formule sanguine complète doit être effectuée quotidiennement pendant l’induction de la rémission.

Variants de la TPMT et de la NUDT15

• TPMT : les patients porteurs d’un variant héréditaire de la TPMT entraînant un déficit ou une absence de l’enzyme sont très sensibles à l’effet myélosuppresseur et sujets à une dépression médullaire rapide après le début du traitement. Le problème peut être aggravé par les médicaments inhibiteurs de la TPMT. Les tests n’identifient pas tous les patients exposés à un risque de toxicité sévère ; une surveillance étroite de la numération sanguine est donc nécessaire. Un lien possible entre une activité diminuée de la TPMT et des leucémies secondaires et une myélodysplasie a été rapporté avec d’autres cytotoxiques.
• NUDT15 : les patients porteurs d’un variant héréditaire de la NUDT15 présentent un risque accru de toxicité sévère, telle qu’une leucopénie précoce et une alopécie, aux doses conventionnelles. Le RCP indique la fréquence du variant c.415C>T de la NUDT15 : environ 10 % chez les Asiatiques de l’Est, 4 % chez les Hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0 % chez les Africains.

Foie et reins

• Foie : la mercaptopurine est hépatotoxique. Les tests de la fonction hépatique doivent être contrôlés chaque semaine pendant le traitement, plus souvent chez les patients atteints d’une maladie du foie ou recevant un autre traitement hépatotoxique, et le patient doit arrêter le médicament immédiatement en cas d’ictère.
• Acide urique : pendant l’induction de la rémission, lorsque les cellules se détruisent rapidement, l’acide urique dans le sang et l’urine doit être surveillé, car une hyperuricémie ou une hyperuricosurie peut conduire à une néphropathie à l’acide urique. L’hydratation et l’alcalinisation des urines peuvent réduire les complications rénales.

Infections, vaccins et immunosuppression

Les vaccins vivants peuvent provoquer une infection chez les personnes immunodéprimées et ne sont pas recommandés ; les patients en rémission ne doivent pas les recevoir tant qu’ils ne peuvent pas répondre au vaccin. Les patients traités sont plus sensibles aux infections virales, fongiques et bactériennes, y compris les infections sévères ou atypiques et la réactivation virale. Une exposition antérieure au virus varicelle-zona doit être prise en compte avant le début du traitement, et une sérologie de l’hépatite B doit être envisagée. Une septicémie neutropénique a été rapportée chez des patients atteints de LAL.

Néoplasies malignes et syndrome d’activation macrophagique

• L’immunosuppression, y compris par la mercaptopurine, augmente le risque de syndromes lymphoprolifératifs et d’autres néoplasies malignes, notamment les cancers cutanés, les sarcomes et le cancer in situ du col de l’utérus. Le risque est lié au degré et à la durée de l’immunosuppression. Les schémas associant plusieurs immunosuppresseurs doivent être utilisés avec prudence, et la mercaptopurine est potentiellement cancérogène.
• Un lymphome T hépatosplénique, agressif et généralement mortel, a été rapporté chez des patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l’intestin (utilisation non autorisée) traités par l’azathioprine ou la mercaptopurine.
• Le syndrome d’activation macrophagique est une affection mettant en jeu le pronostic vital, qui peut se développer dans les maladies auto-immunes. S’il survient ou est suspecté, l’évaluation et le traitement doivent débuter tôt et la mercaptopurine doit être arrêtée.

Exposition au soleil

Les patients traités sont plus sensibles au soleil. L’exposition à la lumière du soleil et aux UV doit être limitée, et des vêtements protecteurs ainsi qu’un écran solaire à haute protection sont conseillés.

Pellagre et hypoglycémie

• Les analogues des purines peuvent interférer avec la voie de la niacine et provoquer une carence en acide nicotinique (pellagre). Elle doit être envisagée chez les patients présentant une éruption pigmentée localisée, une gastro-entérite ou des déficits neurologiques, y compris une détérioration cognitive ; une supplémentation en niacine ou en nicotinamide est alors instaurée.
• Une hypoglycémie symptomatique a été rapportée chez des enfants atteints de LAL, le plus souvent âgés de moins de six ans ou ayant un faible indice de masse corporelle.

Manipulation de la suspension en toute sécurité

Les parents et les aidants doivent éviter le contact de la suspension avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact, laver immédiatement et abondamment à l’eau et au savon.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les données sur la tératogénicité chez l’homme sont équivoques. Les hommes et les femmes sexuellement actifs doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins trois mois (hommes) ou six mois (femmes) après la dernière dose. Les études chez l’animal montrent des effets embryotoxiques et embryolétaux.
• Grossesse : le médicament ne doit pas être administré aux patientes enceintes ni à celles susceptibles de le devenir sans une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque. Une naissance prématurée, un faible poids de naissance, des anomalies congénitales et des avortements spontanés ont été rapportés après une exposition maternelle ou paternelle, alors qu’un rapport épidémiologique plus récent suggère l’absence de risque accru. Les nouveau-nés de mères exposées doivent être surveillés à la recherche de troubles hématologiques et immunitaires.
• Allaitement : la mercaptopurine a été retrouvée dans le colostrum et le lait maternel de femmes prenant de l’azathioprine ; les femmes prenant Xaluprine ne doivent donc pas allaiter.
• Fertilité : une oligospermie transitoire figure parmi les effets indésirables rares.

Excipients à effet notoire

• Suspension buvable : l’aspartame (E951) est une source de phénylalanine et peut être nocif en cas de phénylcétonurie ; il n’existe pas de données sur l’aspartame chez les nourrissons de moins de 12 semaines. Les parahydroxybenzoates de méthyle et d’éthyle sodiques peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées). Le saccharose est inadapté chez les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase, et une utilisation à long terme augmente le risque de caries dentaires, de sorte qu’une bonne hygiène dentaire est nécessaire.
• Comprimés : chaque comprimé contient 59 mg de lactose ; voir le RCP des comprimés pour la mise en garde associée.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules

Aucune étude n’a été réalisée. Un effet délétère sur la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines ne peut pas être prédit à partir de la pharmacologie de la substance active.

La suspension buvable comme les comprimés se conservent à une température inférieure à 25 °C, le flacon étant gardé soigneusement fermé (le RCP des comprimés ajoute : à l’abri de l’humidité). Aucune réfrigération n’est nécessaire. Xaluprine est fourni sous la forme d’un flacon en verre ambré de 100 ml avec une fermeture de sécurité pour enfants, un adaptateur pour flacon et deux seringues doseuses (1 ml et 5 ml).

• Suspension buvable : 18 mois avant ouverture ; à utiliser dans les 56 jours suivant la première ouverture.
• Comprimés : 5 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Xaluprine est soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B), et le traitement est supervisé par un médecin ou un autre professionnel de santé ayant l’expérience de la LAL. Les comprimés sont un médicament sur ordonnance autorisé au niveau national, à utiliser sous la responsabilité d’un médecin expérimenté dans le traitement de la leucémie aiguë. Les deux formes sont prises à domicile ; elles sont donc fournies au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance ; aucune ne nécessite de livraison en chaîne du froid.