Merkaptopuryna

Merkaptopuryna jest analogiem puryn działającym jako antagonista puryn. Jest nieczynnym prolekiem: komórki muszą ją pobrać i krok po kroku przekształcić w nukleotydy tioguaniny, zanim stanie się cytotoksyczna. Przypomina naturalne zasady purynowe adeninę i hipoksantynę, a między merkaptopuryną a tioguaniną zwykle występuje oporność krzyżowa.

Mechanizm działania

• Aktywacja: wewnątrz komórki fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa przekształca merkaptopurynę w monofosforan tioinozyny (TIMP). Kolejne etapy, katalizowane przez dehydrogenazę monofosforanu inozyny i syntetazę monofosforanu guaniny, prowadzą do powstania nukleotydów tioguaniny (TGN).
• Blokowanie syntezy puryn: metabolity hamują syntezę puryn de novo oraz wzajemne przekształcanie nukleotydów purynowych. TIMP i jego postać metylowana hamują amidotransferazę fosforybozylopirofosforanu, enzym ważny w syntezie puryn de novo.
• Wbudowywanie w kwasy nukleinowe: nukleotydy tioguaniny są wbudowywane w kwasy nukleinowe, co przyczynia się do działania cytotoksycznego. W doświadczeniach z lekiem znakowanym radioaktywnie merkaptopurynę odzyskano z DNA w postaci dezoksytioguanozyny.
• Przyczyna śmierci komórki: nie wiadomo dokładnie, który z biochemicznych efektów merkaptopuryny i jej metabolitów odpowiada głównie za zabijanie komórki.
• Inaktywacja: S-metylacja przez S-metylotransferazę tiopurynową (TPMT) daje nieczynną metylomerkaptopurynę, a oksydaza ksantynowa przekształca merkaptopurynę w nieczynny kwas 6-tiomoczowy. Dlatego aktywność TPMT i inhibitory oksydazy ksantynowej mają znaczenie dla dawkowania.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: biodostępność po podaniu doustnym jest bardzo zróżnicowana u poszczególnych osób, prawdopodobnie z powodu efektu pierwszego przejścia; u 7 pacjentów pediatrycznych otrzymujących 75 mg/m² wynosiła średnio 16% (zakres 5–37%). U 60 zdrowych dorosłych 50 mg zawiesiny doustnej było równoważne tabletce 50 mg pod względem AUC, ale nie pod względem stężenia maksymalnego: średnie Cmax przy zawiesinie było o 39% większe (90% przedział ufności: 22–58%), przy mniejszej zmienności między uczestnikami. Pokarm może nieznacznie zmniejszać ekspozycję, co prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji przewyższa całkowitą wodę ustrojową, a wiązanie z białkami osocza jest małe (około 19% w badanym zakresie stężeń). Niewielka ilość merkaptopuryny przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego.
• Metabolizm: wątrobowy. Oksydaza ksantynowa jest głównym enzymem katabolicznym i wytwarza nieczynny kwas 6-tiomoczowy, który jest wydalany z moczem; S-metylacja przez TPMT jest drugą drogą.
• Eliminacja: okres półtrwania substancji macierzystej 90 ± 30 minut; metabolity czynne utrzymują się dłużej (około 5 godzin). Pozorny klirens ustrojowy wynosi 4832 ± 2562 ml/min/m². Metabolizm jest główną drogą eliminacji, a około 7% dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu 12 godzin.
• Szczególne grupy pacjentów: farmakokinetyki nie badano formalnie w niewydolności nerek lub wątroby (patrz Podawanie i dawkowanie). Dziedziczne warianty TPMT i NUDT15 zmieniają wrażliwość na lek (patrz Specjalne ostrzeżenia).

• Zawiesina doustna (Xaluprine, dopuszczona do obrotu w procedurze centralnej): leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) u dorosłych, młodzieży i dzieci.
• Tabletki po 50 mg (dopuszczone do obrotu w procedurze krajowej; hiszpańska SmPC produktu Mercaptopurina Aspen): leczenie ostrej białaczki u dorosłych, młodzieży i dzieci. W SmPC podano, że można je stosować w ostrej białaczce limfoblastycznej i w ostrej białaczce szpikowej M3 (ostrej białaczce promielocytowej).

Obie SmPC formułują wskazanie odmiennie, dlatego obowiązuje SmPC stosowanego produktu.

• Nadwrażliwość na merkaptopurynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciw żółtej febrze.

Głównym działaniem niepożądanym jest zahamowanie czynności szpiku kostnego prowadzące do leukopenii i małopłytkowości. Obie SmPC zaznaczają, że brakuje współczesnej dokumentacji klinicznej, dlatego kategorie częstości są szacunkowe i mogą się różnić w zależności od dawki i innych jednocześnie podawanych leków. Poniższe grupy odpowiadają SmPC Xaluprine.

Bardzo częste (≥1/10): zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość.

Częste (≥1/100 do <1/10): niedokrwistość, jadłowstręt, biegunka, wymioty, nudności, zastój żółci, hepatotoksyczność; zapalenie trzustki u pacjentów leczonych z powodu nieswoistego zapalenia jelit (zastosowanie niezarejestrowane).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zakażenia bakteryjne i wirusowe, zakażenia związane z neutropenią, bóle stawów, wysypka, gorączka polekowa, owrzodzenie jamy ustnej, martwica wątroby.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zaburzenia limfoproliferacyjne i inne nowotwory (czerniak i nowotwory skóry inne niż czerniak, mięsaki Kaposiego i mięsaki inne niż mięsak Kaposiego, rak szyjki macicy in situ), obrzęk twarzy, zapalenie trzustki, łysienie, przemijająca oligospermia.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): wtórna białaczka i mielodysplazja, owrzodzenie jelit.

Częstość nieznana: chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy (zgłaszany u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit), hipoglikemia (u dzieci), pelagra, zapalenie jamy ustnej, zapalenie warg, nadciśnienie wrotne, guzkowy przerost regeneracyjny i zespół niedrożności zatok wątrobowych (zgłaszane w nieswoistym zapaleniu jelit), reakcja nadwrażliwości na światło, rumień guzowaty, zapalenie błon śluzowych, zmniejszenie czynników krzepnięcia.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego może być ciężkie, a wartości morfologii krwi nadal się zmniejszają po zakończeniu leczenia. Hepatotoksyczność jest zwykle odwracalna, jeśli leczenie zostanie przerwane dostatecznie wcześnie, ale zdarzały się przypadki śmiertelnego uszkodzenia wątroby. SmPC opisuje także ciężkie lub nietypowe zakażenia i wtórne nowotwory złośliwe.

• Szczepionka przeciw żółtej febrze: przeciwwskazana ze względu na ryzyko śmiertelnej choroby u pacjentów z zaburzeniami odporności. Innych szczepionek żywych nie zaleca się osobom z zaburzeniami odporności.
• Allopurynol, oksypurynol, tiopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej: spowalniają rozkład merkaptopuryny. W przypadku allopurynolu podaje się tylko jedną czwartą zwykłej dawki merkaptopuryny; należy unikać innych inhibitorów oksydazy ksantynowej.
• Inhibitory TPMT (olsalazyna, mesalazyna, sulfasalazyna): mogą nasilać mielosupresję u pacjentów z niedoborem TPMT.
• Inne leki mielosupresyjne: może być konieczne zmniejszenie dawki merkaptopuryny.
• Warfaryna i inne doustne leki przeciwzakrzepowe: zgłaszano hamowanie działania przeciwzakrzepowego warfaryny; INR należy kontrolować dokładniej.
• Leki przeciwpadaczkowe: leki cytotoksyczne mogą zmniejszać wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego, a stężenia innych leków przeciwpadaczkowych również mogą się zmieniać. Stężenia w surowicy należy ściśle monitorować, a dawki w razie potrzeby dostosować.
• Mleko i produkty mleczne: zawierają oksydazę ksantynową, która metabolizuje merkaptopurynę i mogłaby zmniejszać jej stężenia w osoczu. Zawiesinę należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po mleku lub produktach mlecznych.
• Pokarm: może nieznacznie zmniejszać ekspozycję, co prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego; lek można przyjmować z posiłkiem lub na czczo, ale sposób przyjmowania powinien być taki sam z dnia na dzień.
• Punkt 4.5 SmPC wymienia dalsze interakcje; należy go przeczytać przed łączeniem merkaptopuryny z innymi lekami.

Leczenie powinno być nadzorowane przez lekarza (w przypadku produktu Xaluprine także przez innych pracowników ochrony zdrowia) doświadczonego w prowadzeniu pacjentów z ALL; SmPC tabletek dodaje ostrą białaczkę promielocytową. Dawka zależy od starannie monitorowanej hematotoksyczności i jest dostosowywana do pacjenta zgodnie z protokołem leczenia.

Zawiesina doustna (Xaluprine 20 mg/ml)

• Dawka: w zależności od fazy leczenia dawki początkowe lub docelowe zwykle mieszczą się w przedziale od 25 do 75 mg/m² powierzchni ciała (BSA) na dobę, ale powinny być mniejsze u pacjentów ze zmniejszoną lub zniesioną aktywnością enzymu TPMT lub NUDT15. SmPC zawiera tabele przeliczające BSA na dawkę w mg i objętość w ml dla poziomów 25, 50 i 75 mg/m².
• Podawanie dawki: butelkę należy energicznie wstrząsać przez co najmniej 30 sekund przed odmierzeniem dawki. W zestawie znajdują się strzykawki doustne 1 ml i 5 ml, a pracownik ochrony zdrowia informuje pacjenta lub opiekuna, której należy użyć. Po każdej dawce należy wypić wodę.
• Pora dnia: merkaptopuryna wykazuje dobową zmienność farmakokinetyki i skuteczności, a podawanie wieczorem w porównaniu z podawaniem rano może zmniejszać ryzyko nawrotu, dlatego dawkę dobową przyjmuje się wieczorem.
• Pokarm i nabiał: dawkę można przyjmować z posiłkiem lub na czczo, ale sposób przyjmowania powinien być ujednolicony. Należy ją przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po mleku lub produktach mlecznych.

Tabletki (50 mg, Mercaptopurina Aspen)

• Dawka: u dorosłych i dzieci zwykła dawka początkowa wynosi 2,5 mg/kg masy ciała na dobę lub 50–75 mg/m² BSA na dobę. Dawka i czas leczenia zależą od rodzaju i dawkowania innych leków cytotoksycznych podawanych jednocześnie, a należy uwzględnić aktualne zalecenia terapeutyczne dla schematów skojarzonych. Dawki początkowe lub docelowe powinny być mniejsze u pacjentów ze zniesioną lub zmniejszoną aktywnością TPMT.
• Pokarm i nabiał: tabletki można przyjmować z posiłkiem lub na czczo, ale sposób przyjmowania powinien być ujednolicony, a dawek nie należy przyjmować z mlekiem ani innymi produktami mlecznymi.

Dostosowanie dawki i monitorowanie

• Niedobór TPMT: pacjenci z niewielką lub zerową dziedziczną aktywnością TPMT są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności przy dawkach konwencjonalnych i zwykle wymagają znacznego zmniejszenia dawki. Genotypowanie lub fenotypowanie TPMT może ich wskazać, ale badanie nie może zastąpić monitorowania morfologii krwi. Najlepsza dawka początkowa dla pacjentów z niedoborem w układzie homozygotycznym nie została ustalona.
• Warianty NUDT15: pacjenci z dziedzicznym wariantem NUDT15 są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności i zwykle wymagają mniejszej dawki, zwłaszcza homozygoty. Genotypowanie w kierunku wariantów NUDT15 można rozważyć przed rozpoczęciem leczenia; w każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi.
• Allopurynol: podaje się tylko jedną czwartą zwykłej dawki.
• Inne leki mielosupresyjne: może być potrzebna mniejsza dawka merkaptopuryny.
• Zmiana między tabletkami a zawiesiną: obie postacie nie są biorównoważne pod względem stężenia maksymalnego, dlatego przy zmianie postaci należy intensywniej monitorować morfologię krwi.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: brak specjalnych badań. Należy monitorować czynność nerek i wątroby oraz rozważyć mniejszą dawkę, jeśli któraś z nich jest zaburzona.
• Zaburzenia czynności nerek: nie badano formalnie, więc brak szczegółowych zaleceń dotyczących dawki. Należy rozważyć zmniejszone dawki początkowe ze ścisłą obserwacją działań niepożądanych zależnych od dawki.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie badano formalnie, więc brak szczegółowych zaleceń dotyczących dawki. Należy rozważyć zmniejszone dawki początkowe ze ścisłą obserwacją działań niepożądanych zależnych od dawki.
• Dzieci i młodzież: oba produkty są wskazane od wieku dziecięcego; dawki oblicza się na metr kwadratowy BSA (w przypadku tabletek także na kilogram) jak powyżej.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego i kontrola morfologii krwi

Merkaptopuryna powoduje zahamowanie czynności szpiku kostnego, prowadzące do leukopenii i małopłytkowości oraz, rzadziej, niedokrwistości. Morfologię krwi należy starannie monitorować przez cały czas leczenia. Liczba leukocytów i płytek krwi nadal się zmniejsza po przerwaniu leczenia, dlatego przy pierwszym objawie nietypowo dużego spadku leczenie należy natychmiast przerwać. Zahamowanie jest odwracalne, jeśli merkaptopurynę odstawiono dostatecznie wcześnie. SmPC tabletek dodaje, że ponieważ merkaptopuryna jest silnym lekiem mielosupresyjnym, w trakcie indukcji remisji należy codziennie wykonywać pełną morfologię krwi.

Warianty TPMT i NUDT15

• TPMT: pacjenci z dziedzicznym wariantem TPMT powodującym niedobór lub brak enzymu są bardzo wrażliwi na działanie mielosupresyjne i skłonni do szybkiego zahamowania czynności szpiku po rozpoczęciu leczenia. Problem może być większy przy lekach hamujących TPMT. Badania nie wskazują każdego pacjenta narażonego na ciężką toksyczność, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi. Możliwy związek między zmniejszoną aktywnością TPMT a wtórnymi białaczkami i mielodysplazją zgłaszano w przypadku innych leków cytotoksycznych.
• NUDT15: pacjenci z dziedzicznym wariantem NUDT15 są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności, takiej jak wczesna leukopenia i łysienie, przy dawkach konwencjonalnych. SmPC podaje częstość wariantu NUDT15 c.415C>T jako około 10% u Azjatów wschodnich, 4% u osób pochodzenia latynoamerykańskiego, 0,2% u Europejczyków i 0% u Afrykanów.

Wątroba i nerki

• Wątroba: merkaptopuryna jest hepatotoksyczna. Próby czynnościowe wątroby należy sprawdzać co tydzień w trakcie leczenia, częściej u pacjentów z chorobą wątroby lub innym leczeniem hepatotoksycznym, a pacjent powinien natychmiast odstawić lek, jeśli pojawi się żółtaczka.
• Kwas moczowy: podczas indukcji remisji, gdy komórki szybko się rozpadają, należy monitorować kwas moczowy we krwi i w moczu, ponieważ hiperurykemia lub hiperurykozuria mogą prowadzić do nefropatii moczanowej. Nawodnienie i alkalizacja moczu mogą zmniejszać powikłania nerkowe.

Zakażenia, szczepionki i immunosupresja

Szczepionki żywe mogą wywoływać zakażenie u osób z zaburzeniami odporności i nie są zalecane; pacjenci w remisji nie powinni ich otrzymywać, dopóki nie będą mogli odpowiedzieć na szczepionkę. Leczeni pacjenci są bardziej podatni na zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym ciężkie lub nietypowe zakażenia oraz reaktywację wirusów. Przed rozpoczęciem leczenia należy wziąć pod uwagę wcześniejszą ekspozycję na wirus ospy wietrznej i półpaśca oraz rozważyć badanie serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z ALL zgłaszano posocznicę neutropeniczną.

Nowotwory złośliwe i zespół aktywacji makrofagów

• Immunosupresja, także z merkaptopuryną, zwiększa ryzyko zaburzeń limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry, mięsaków i raka szyjki macicy in situ. Ryzyko jest związane ze stopniem i czasem trwania immunosupresji. Schematy z kilkoma lekami immunosupresyjnymi należy stosować ostrożnie, a merkaptopuryna jest potencjalnie rakotwórcza.
• Chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy, agresywny i zwykle śmiertelny, zgłaszano u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit (zastosowanie niezarejestrowane) leczonych azatiopryną lub merkaptopuryną.
• Zespół aktywacji makrofagów jest zagrażającym życiu zaburzeniem, które może rozwinąć się w chorobach autoimmunologicznych. Jeśli wystąpi lub jest podejrzewany, ocenę i leczenie należy rozpocząć wcześnie, a merkaptopurynę odstawić.

Ekspozycja na słońce

Leczeni pacjenci są bardziej wrażliwi na słońce. Ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV należy ograniczyć, a zalecana jest odzież ochronna i krem z wysokim filtrem przeciwsłonecznym.

Pelagra i hipoglikemia

• Analogi puryn mogą zaburzać szlak niacyny i powodować niedobór kwasu nikotynowego (pelagrę). Należy ją brać pod uwagę u pacjentów z ograniczoną wysypką barwnikową, zapaleniem żołądka i jelit lub deficytami neurologicznymi, w tym pogorszeniem funkcji poznawczych; wtedy rozpoczyna się suplementację niacyną lub nikotynamidem.
• Objawową hipoglikemię zgłaszano u dzieci z ALL, najczęściej w wieku poniżej sześciu lat lub z niskim wskaźnikiem masy ciała.

Bezpieczne postępowanie z zawiesiną

Rodzice i opiekunowie powinni unikać kontaktu zawiesiny ze skórą lub błonami śluzowymi. W razie kontaktu należy natychmiast dokładnie umyć miejsce wodą z mydłem.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: dowody na teratogenność u ludzi są niejednoznaczne. Aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej trzy miesiące (mężczyźni) lub sześć miesięcy (kobiety) po ostatniej dawce. Badania na zwierzętach wykazują działanie embriotoksyczne i embrioletalne.
• Ciąża: nie należy go podawać pacjentkom w ciąży ani pacjentkom, które mogą zajść w ciążę, bez starannej oceny stosunku ryzyka do korzyści. Po narażeniu matki lub ojca zgłaszano poród przedwczesny, małą masę urodzeniową, wady wrodzone i poronienie samoistne, natomiast nowszy raport epidemiologiczny sugeruje brak zwiększonego ryzyka. Noworodki narażonych matek należy monitorować pod kątem zaburzeń hematologicznych i immunologicznych.
• Karmienie piersią: merkaptopurynę stwierdzono w siarze i mleku kobiet przyjmujących azatioprynę, dlatego kobiety przyjmujące Xaluprine nie powinny karmić piersią.
• Płodność: przemijająca oligospermia jest wymieniona jako rzadkie działanie niepożądane.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

• Zawiesina doustna: aspartam (E951) jest źródłem fenyloalaniny i może być szkodliwy u osób z fenyloketonurią; brak danych dotyczących aspartamu u niemowląt w wieku poniżej 12 tygodni. Parahydroksybenzoesan metylu sodowy i parahydroksybenzoesan etylu sodowy mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe, że opóźnione). Sacharoza nie jest odpowiednia dla pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, a długotrwałe stosowanie zwiększa ryzyko próchnicy zębów, dlatego potrzebna jest dobra higiena jamy ustnej.
• Tabletki: każda tabletka zawiera 59 mg laktozy; odpowiednie ostrzeżenie patrz SmPC tabletek.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań. Szkodliwego wpływu na prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn nie można przewidzieć na podstawie farmakologii substancji czynnej.

Zarówno zawiesinę doustną, jak i tabletki przechowuje się poniżej 25 °C, utrzymując butelkę szczelnie zamkniętą (SmPC tabletek dodaje: w celu ochrony przed wilgocią). Chłodzenie nie jest konieczne. Xaluprine jest dostarczany w postaci jednej butelki z bursztynowego szkła o pojemności 100 ml z zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci, adapterem do butelki i dwiema strzykawkami dozującymi (1 ml i 5 ml).

• Zawiesina doustna: 18 miesięcy w stanie nieotwartym; zużyć w ciągu 56 dni od pierwszego otwarcia.
• Tabletki: 5 lat.

Wyłącznie na receptę (Rx). Xaluprine jest wydawany z przepisu lekarza do zastrzeżonego stosowania (Aneks II B), a leczenie jest nadzorowane przez lekarza lub innego pracownika ochrony zdrowia doświadczonego w ALL. Tabletki są lekiem wydawanym na receptę, dopuszczonym do obrotu w procedurze krajowej, do stosowania pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu ostrej białaczki. Obie postacie przyjmuje się w domu, dlatego dostarcza się je pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę; żadna z nich nie wymaga dostawy w łańcuchu chłodniczym.