Меркаптопурин

Меркаптопурин — аналог пурина, действующий как антагонист пуринов. Это неактивное пролекарство: клетки должны захватить его и шаг за шагом превратить в нуклеотиды тиогуанина, прежде чем он станет цитотоксичным. Он похож на природные пуриновые основания аденин и гипоксантин, и между меркаптопурином и тиогуанином, как правило, существует перекрёстная резистентность.

Механизм действия

• Активация: внутри клетки гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза превращает меркаптопурин в тиоинозинмонофосфат (TIMP). Последующие этапы, катализируемые инозинмонофосфатдегидрогеназой и гуанинмонофосфатсинтетазой, приводят к образованию нуклеотидов тиогуанина (TGN).
• Блокирование синтеза пуринов: метаболиты подавляют синтез пуринов de novo и взаимопревращение пуриновых нуклеотидов. TIMP и его метилированная форма подавляют фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу — фермент, важный для синтеза пуринов de novo.
• Встраивание в нуклеиновые кислоты: нуклеотиды тиогуанина встраиваются в нуклеиновые кислоты, что усиливает цитотоксический эффект. В экспериментах с радиоактивно меченным препаратом меркаптопурин был выделен из ДНК в виде дезокситиогуанозина.
• Причина гибели клетки: точно не известно, какой из биохимических эффектов меркаптопурина и его метаболитов в основном отвечает за гибель клетки.
• Инактивация: S-метилирование под действием тиопурин-S-метилтрансферазы (TPMT) приводит к образованию неактивного метилмеркаптопурина, а ксантиноксидаза превращает меркаптопурин в неактивную 6-тиомочевую кислоту. Поэтому для дозирования важны активность TPMT и ингибиторы ксантиноксидазы.

Фармакокинетика

• Всасывание: биодоступность при приёме внутрь сильно различается у разных людей, вероятно, из-за метаболизма при первом прохождении; у 7 педиатрических пациентов, получавших 75 мг/м², она составила в среднем 16 % (диапазон 5–37 %). У 60 здоровых взрослых 50 мг пероральной суспензии соответствовали таблетке 50 мг по AUC, но не по пиковой концентрации: средняя Cmax при приёме суспензии была выше на 39 % (90 % ДИ 22–58 %), при меньшей вариабельности между участниками. Пища может незначительно снижать экспозицию, что вряд ли имеет клиническое значение.
• Распределение: объём распределения превышает общий объём воды в организме, а связывание с белками плазмы низкое (около 19 % в изученном диапазоне концентраций). Лишь небольшое количество меркаптопурина проникает в спинномозговую жидкость.
• Метаболизм: печёночный. Ксантиноксидаза — основной катаболический фермент; она образует неактивную 6-тиомочевую кислоту, которая выводится с мочой; S-метилирование под действием TPMT — второй путь.
• Выведение: период полувыведения исходного вещества 90 ± 30 минут; активные метаболиты сохраняются дольше (около 5 часов). Кажущийся клиренс организма составляет 4 832 ± 2 562 мл/мин/м². Метаболизм — основной путь выведения, и около 7 % принятой внутрь дозы выводится в неизменённом виде в течение 12 часов.
• Особые группы пациентов: фармакокинетика официально не изучалась при почечной или печёночной недостаточности (см. «Применение и дозировка»). Наследственные варианты TPMT и NUDT15 изменяют чувствительность к препарату (см. «Особые указания»).

• Пероральная суспензия (Xaluprine, одобрена по централизованной процедуре): лечение острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у взрослых, подростков и детей.
• Таблетки по 50 мг (одобрены на национальном уровне; испанский SmPC препарата Mercaptopurina Aspen): лечение острого лейкоза у взрослых, подростков и детей. В SmPC указано, что препарат можно применять при остром лимфобластном лейкозе и остром миелоидном лейкозе M3 (остром промиелоцитарном лейкозе).

Показания в двух SmPC сформулированы по-разному, поэтому действует SmPC используемого препарата.

• Гиперчувствительность к меркаптопурину или к любому из вспомогательных веществ.
• Одновременное применение с вакциной против жёлтой лихорадки.

Основная нежелательная реакция — угнетение костного мозга, приводящее к лейкопении и тромбоцитопении. В обоих SmPC отмечено, что современная клиническая документация отсутствует, поэтому категории частоты являются оценочными и могут меняться в зависимости от дозы и других одновременно применяемых препаратов. Приведённые ниже группы соответствуют SmPC Xaluprine.

Очень частые (≥1/10): угнетение костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения.

Частые (≥1/100 до <1/10): анемия, анорексия, диарея, рвота, тошнота, застой желчи, гепатотоксичность; панкреатит у пациентов, получающих лечение по поводу воспалительного заболевания кишечника (незарегистрированное показание).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): бактериальные и вирусные инфекции, инфекции, связанные с нейтропенией, артралгия, кожная сыпь, лекарственная лихорадка, изъязвление слизистой оболочки полости рта, некроз печени.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): лимфопролиферативные заболевания и другие новообразования (меланома и немеланомные виды рака кожи, саркома Капоши и саркомы, не относящиеся к саркоме Капоши, рак шейки матки in situ), отёк лица, панкреатит, алопеция, транзиторная олигоспермия.

Очень редкие (<1/10 000): вторичный лейкоз и миелодисплазия, изъязвление кишечника.

Частота неизвестна: гепатолиенальная Т-клеточная лимфома (сообщалось у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника), гипогликемия (у детей), пеллагра, стоматит, хейлит, портальная гипертензия, узелковая регенераторная гиперплазия и синдром синусоидальной обструкции (сообщалось при воспалительном заболевании кишечника), реакция фоточувствительности, узловатая эритема, воспаление слизистых оболочек, снижение факторов свёртывания.

Угнетение костного мозга может быть тяжёлым, а показатели крови продолжают снижаться после прекращения лечения. Гепатотоксичность обычно обратима, если лечение прекращено достаточно рано, но были случаи смертельного поражения печени. В SmPC также описаны тяжёлые или атипичные инфекции и вторичные злокачественные новообразования.

• Вакцина против жёлтой лихорадки: противопоказана из-за риска смертельного заболевания у пациентов с ослабленным иммунитетом. Другие живые вакцины не рекомендуются людям с ослабленным иммунитетом.
• Аллопуринол, оксипуринол, тиопуринол и другие ингибиторы ксантиноксидазы: они замедляют расщепление меркаптопурина. При применении аллопуринола назначают лишь четверть обычной дозы меркаптопурина; других ингибиторов ксантиноксидазы следует избегать.
• Ингибиторы TPMT (олсалазин, месалазин, сульфасалазин): могут усиливать миелосупрессию у пациентов с дефицитом TPMT.
• Другие миелосупрессивные препараты: дозу меркаптопурина, возможно, придётся снизить.
• Варфарин и другие пероральные антикоагулянты: сообщалось об ослаблении антикоагулянтного действия варфарина; МНО следует контролировать более тщательно.
• Противоэпилептические препараты: цитотоксические средства могут снижать всасывание фенитоина в кишечнике, а уровни других противоэпилептических препаратов также могут изменяться. Концентрации в сыворотке следует тщательно контролировать, а дозы при необходимости корректировать.
• Молоко и молочные продукты: они содержат ксантиноксидазу, которая метаболизирует меркаптопурин и может снижать его концентрации в плазме. Суспензию следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после молока или молочных продуктов.
• Пища: она может незначительно снижать экспозицию, что вряд ли имеет клиническое значение; препарат можно принимать во время еды или натощак, но способ приёма должен оставаться одним и тем же изо дня в день.
• В разделе 4.5 SmPC перечислены другие взаимодействия; перед комбинированием меркаптопурина с другими препаратами следует обратиться к нему.

Лечение должно проходить под наблюдением врача (для Xaluprine — или другого медицинского работника), имеющего опыт ведения пациентов с ОЛЛ; в SmPC таблеток добавлен острый промиелоцитарный лейкоз. Доза определяется тщательно контролируемой гематотоксичностью и подбирается индивидуально для каждого пациента в соответствии с протоколом лечения.

Пероральная суспензия (Xaluprine 20 мг/мл)

• Доза: в зависимости от фазы лечения начальные или целевые дозы обычно составляют от 25 до 75 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) в сутки, но должны быть ниже у пациентов со сниженной или отсутствующей активностью фермента TPMT или NUDT15. В SmPC приведены таблицы для пересчёта ППТ в дозу в мг и объём в мл для уровней 25, 50 и 75 мг/м².
• Приём дозы: флакон необходимо энергично встряхивать не менее 30 секунд перед дозированием. В комплект входят пероральные шприцы на 1 мл и на 5 мл, и медицинский работник сообщает пациенту или лицу, осуществляющему уход, какой из них использовать. После каждой дозы следует выпить воды.
• Время суток: у меркаптопурина наблюдаются суточные колебания фармакокинетики и эффективности, а вечерний приём по сравнению с утренним может снижать риск рецидива, поэтому суточную дозу принимают вечером.
• Пища и молочные продукты: дозу можно принимать во время еды или натощак, но способ приёма должен быть стандартным. Её следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после молока или молочных продуктов.

Таблетки (50 мг, Mercaptopurina Aspen)

• Доза: для взрослых и детей обычная начальная доза составляет 2,5 мг/кг массы тела в сутки или 50–75 мг/м² ППТ в сутки. Доза и продолжительность лечения зависят от характера и дозировки других цитотоксических препаратов, применяемых одновременно, и следует учитывать действующие рекомендации по лечению для комбинированных схем. Начальные или целевые дозы должны быть ниже у пациентов с отсутствующей или сниженной активностью TPMT.
• Пища и молочные продукты: таблетки можно принимать во время еды или натощак, но способ приёма должен быть стандартным, и принимать дозы с молоком или другими молочными продуктами не следует.

Коррекция дозы и мониторинг

• Дефицит TPMT: пациенты с небольшой или отсутствующей наследственной активностью TPMT подвержены повышенному риску тяжёлой токсичности при обычных дозах и, как правило, нуждаются в существенном снижении дозы. Генотипирование или фенотипирование TPMT позволяет выявить таких пациентов, но тестирование не заменяет контроль показателей крови. Оптимальная начальная доза для гомозиготных пациентов с дефицитом не установлена.
• Варианты NUDT15: пациенты с наследственным вариантом NUDT15 подвержены повышенному риску тяжёлой токсичности и, как правило, нуждаются в более низкой дозе, особенно гомозиготы. Генотипирование вариантов NUDT15 можно рассмотреть до начала лечения; в любом случае необходим тщательный контроль показателей крови.
• Аллопуринол: назначают лишь четверть обычной дозы.
• Другие миелосупрессивные препараты: может потребоваться более низкая доза меркаптопурина.
• Переход с таблеток на суспензию и обратно: две лекарственные формы не биоэквивалентны по пиковой концентрации, поэтому при смене формы следует более интенсивно контролировать показатели крови.

Особые группы пациентов

• Пожилые: специальных исследований не проводилось. Следует контролировать функцию почек и печени и рассмотреть более низкую дозу, если одна из них нарушена.
• Почечная недостаточность: официально не изучалась, поэтому конкретных рекомендаций по дозе нет. Следует рассмотреть сниженные начальные дозы при тщательном наблюдении за дозозависимыми нежелательными реакциями.
• Печёночная недостаточность: официально не изучалась, поэтому конкретных рекомендаций по дозе нет. Следует рассмотреть сниженные начальные дозы при тщательном наблюдении за дозозависимыми нежелательными реакциями.
• Дети и подростки: оба препарата показаны с детского возраста; дозы рассчитывают на квадратный метр ППТ (для таблеток также на килограмм), как указано выше.

Угнетение костного мозга и контроль анализов крови

Меркаптопурин вызывает угнетение костного мозга, приводящее к лейкопении и тромбоцитопении и, реже, к анемии. На протяжении всего лечения необходимо тщательно контролировать показатели крови. Количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться после прекращения лечения, поэтому при первых признаках чрезмерно сильного снижения лечение следует немедленно прервать. Угнетение обратимо, если меркаптопурин отменён достаточно рано. В SmPC таблеток добавлено, что, поскольку меркаптопурин является мощным миелосупрессивным средством, во время индукции ремиссии полный анализ крови следует выполнять ежедневно.

Варианты TPMT и NUDT15

• TPMT: пациенты с наследственным вариантом TPMT, вызывающим дефицит или отсутствие фермента, очень чувствительны к миелосупрессивному действию и склонны к быстрому угнетению костного мозга после начала лечения. Проблема может усугубляться препаратами, подавляющими TPMT. Тесты выявляют не каждого пациента с риском тяжёлой токсичности, поэтому необходим тщательный контроль показателей крови. О возможной связи между сниженной активностью TPMT и вторичными лейкозами и миелодисплазией сообщалось при применении других цитотоксических средств.
• NUDT15: пациенты с наследственным вариантом NUDT15 подвержены повышенному риску тяжёлой токсичности, такой как ранняя лейкопения и алопеция, при обычных дозах. В SmPC частота варианта NUDT15 c.415C>T указана как примерно 10 % у жителей Восточной Азии, 4 % у латиноамериканцев, 0,2 % у европейцев и 0 % у африканцев.

Печень и почки

• Печень: меркаптопурин гепатотоксичен. Печёночные пробы следует проверять еженедельно во время лечения, чаще — у пациентов с заболеваниями печени или другой гепатотоксичной терапией, а при появлении желтухи пациент должен немедленно прекратить приём препарата.
• Мочевая кислота: во время индукции ремиссии, когда клетки быстро распадаются, следует контролировать мочевую кислоту в крови и моче, поскольку гиперурикемия или гиперурикозурия могут привести к нефропатии, вызванной мочевой кислотой. Гидратация и защелачивание мочи могут снизить почечные осложнения.

Инфекции, вакцины и иммуносупрессия

Живые вакцины могут вызывать инфекцию у людей с ослабленным иммунитетом и не рекомендуются; пациенты в ремиссии не должны получать их, пока не смогут ответить на вакцину. Пациенты, получающие лечение, более восприимчивы к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжёлые или атипичные инфекции и реактивацию вирусов. Перед началом лечения следует учесть предшествующий контакт с вирусом варицелла-зостер и рассмотреть серологическое исследование на гепатит B. У пациентов с ОЛЛ сообщалось о нейтропеническом сепсисе.

Злокачественные новообразования и синдром активации макрофагов

• Иммуносупрессия, в том числе при приёме меркаптопурина, повышает риск лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, прежде всего рака кожи, сарком и рака шейки матки in situ. Риск зависит от степени и продолжительности иммуносупрессии. Схемы с несколькими иммунодепрессантами следует применять с осторожностью, а меркаптопурин потенциально канцерогенен.
• Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома, агрессивная и обычно смертельная, наблюдалась у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (незарегистрированное показание), получавших азатиоприн или меркаптопурин.
• Синдром активации макрофагов — угрожающее жизни состояние, которое может развиваться при аутоиммунных заболеваниях. Если он возник или заподозрен, оценку и лечение следует начать как можно раньше, а меркаптопурин отменить.

Воздействие солнца

Пациенты, получающие лечение, более чувствительны к солнцу. Следует ограничивать воздействие солнечного и ультрафиолетового света; рекомендуются защитная одежда и солнцезащитный крем с высокой степенью защиты.

Пеллагра и гипогликемия

• Аналоги пурина могут нарушать обмен ниацина и вызывать дефицит никотиновой кислоты (пеллагру). О ней следует подумать у пациентов с локализованной пигментной сыпью, гастроэнтеритом или неврологическими нарушениями, включая когнитивное ухудшение; в этом случае начинают приём ниацина или никотинамида.
• Симптоматическая гипогликемия отмечалась у детей с ОЛЛ, чаще в возрасте до шести лет или с низким индексом массы тела.

Безопасное обращение с суспензией

Родителям и лицам, осуществляющим уход, следует избегать контакта суспензии с кожей или слизистыми оболочками. При контакте следует немедленно и тщательно промыть место контакта водой с мылом.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: данные о тератогенности у человека неоднозначны. Сексуально активные мужчины и женщины должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум трёх месяцев (мужчины) или шести месяцев (женщины) после последней дозы. Исследования на животных показывают эмбриотоксическое и эмбриолетальное действие.
• Беременность: его не следует назначать беременным пациенткам или пациенткам, которые могут забеременеть, без тщательной оценки соотношения риска и пользы. После воздействия препарата на мать или отца сообщалось о преждевременных родах, низкой массе тела при рождении, врождённых аномалиях и самопроизвольном аборте, тогда как в более недавнем эпидемиологическом сообщении повышенного риска не выявлено. За новорождёнными, матери которых получали препарат, следует наблюдать для выявления гематологических и иммунных нарушений.
• Грудное вскармливание: меркаптопурин обнаружен в молозиве и грудном молоке женщин, принимавших азатиоприн, поэтому женщинам, принимающим Xaluprine, не следует кормить грудью.
• Фертильность: транзиторная олигоспермия указана как редкий побочный эффект.

Вспомогательные вещества с известным действием

• Пероральная суспензия: аспартам (E951) является источником фенилаланина и может быть вреден при фенилкетонурии; данных об аспартаме у младенцев младше 12 недель нет. Метил- и этилпарагидроксибензоаты натрия могут вызывать аллергические реакции (возможно, замедленные). Сахароза не подходит пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы, а длительное применение повышает риск кариеса, поэтому необходима хорошая гигиена полости рта.
• Таблетки: каждая таблетка содержит 59 мг лактозы; соответствующее предупреждение см. в SmPC таблеток.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Исследования не проводились. Неблагоприятное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами нельзя предсказать исходя из фармакологии действующего вещества.

Пероральная суспензия и таблетки хранятся при температуре ниже 25 °C, флакон должен быть плотно закрыт (в SmPC таблеток добавлено: для защиты от влаги). Охлаждение не требуется. Xaluprine поставляется в виде одного флакона из тёмного стекла объёмом 100 мл с крышкой, защищённой от вскрытия детьми, адаптером для флакона и двумя дозирующими шприцами (1 мл и 5 мл).

• Пероральная суспензия: 18 месяцев в закрытом виде; использовать в течение 56 дней после первого вскрытия.
• Таблетки: 5 лет.

Только по рецепту (Rx). Xaluprine отпускается по ограниченному врачебному рецепту (приложение II B), а лечение проходит под наблюдением врача или другого медицинского работника, имеющего опыт ведения ОЛЛ. Таблетки являются рецептурным препаратом, одобренным на национальном уровне, и должны применяться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения острого лейкоза. Обе формы принимаются дома, поэтому поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту; ни одна из них не требует доставки в условиях холодовой цепи.