Меркаптопурин

Меркаптопурин — аналог пурину, що діє як антагоніст пуринів. Це неактивні проліки: клітини мають захопити його і крок за кроком перетворити на нуклеотиди тіогуаніну, перш ніж він стане цитотоксичним. Він подібний до природних пуринових основ аденіну та гіпоксантину, і між меркаптопурином та тіогуаніном, як правило, існує перехресна резистентність.

Механізм дії

• Активація: усередині клітини гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансфераза перетворює меркаптопурин на тіоїнозинмонофосфат (TIMP). Наступні етапи, які каталізують інозинмонофосфатдегідрогеназа та гуанінмонофосфатсинтетаза, ведуть до нуклеотидів тіогуаніну (TGN).
• Блокування синтезу пуринів: метаболіти пригнічують синтез пуринів de novo та взаємоперетворення пуринових нуклеотидів. TIMP і його метильована форма обидва пригнічують фосфорибозилпірофосфатамідотрансферазу — фермент, важливий для синтезу пуринів de novo.
• Вбудовування в нуклеїнові кислоти: нуклеотиди тіогуаніну вбудовуються в нуклеїнові кислоти, що посилює цитотоксичний ефект. В експериментах з радіоактивно міченим препаратом меркаптопурин виділили з ДНК у вигляді дезокситіогуанозину.
• Причина загибелі клітини: точно не відомо, який із біохімічних ефектів меркаптопурину та його метаболітів головним чином відповідає за загибель клітини.
• Інактивація: S-метилування тіопурин-S-метилтрансферазою (TPMT) дає неактивний метилмеркаптопурин, а ксантиноксидаза перетворює меркаптопурин на неактивну 6-тіосечову кислоту. Тому для дозування важливі активність TPMT та інгібітори ксантиноксидази.

Фармакокінетика

• Всмоктування: біодоступність при прийомі внутрішньо значно різниться в різних людей, імовірно через метаболізм першого проходження; у 7 педіатричних пацієнтів, які отримували 75 мг/м², вона становила в середньому 16 % (діапазон 5–37 %). У 60 здорових дорослих 50 мг пероральної суспензії відповідали таблетці 50 мг за AUC, але не за піковою концентрацією: середня Cmax при прийомі суспензії була вищою на 39 % (90 % ДІ 22–58 %), за меншої варіабельності між учасниками. Їжа може незначно знижувати експозицію, що навряд чи має клінічне значення.
• Розподіл: об’єм розподілу перевищує загальний вміст води в організмі, а зв’язування з білками плазми низьке (близько 19 % у дослідженому діапазоні концентрацій). Лише невелика кількість меркаптопурину потрапляє в спинномозкову рідину.
• Метаболізм: печінковий. Ксантиноксидаза — основний катаболічний фермент; вона утворює неактивну 6-тіосечову кислоту, яка виводиться із сечею; S-метилування за участю TPMT — другий шлях.
• Виведення: період напіввиведення вихідної речовини 90 ± 30 хвилин; активні метаболіти зберігаються довше (близько 5 годин). Уявний кліренс організму становить 4 832 ± 2 562 мл/хв/м². Метаболізм — основний шлях виведення, і близько 7 % пероральної дози виводиться в незміненому вигляді протягом 12 годин.
• Особливі групи пацієнтів: фармакокінетику формально не вивчали при нирковій чи печінковій недостатності (див. «Застосування та дозування»). Спадкові варіанти TPMT і NUDT15 змінюють чутливість до препарату (див. «Особливі застереження»).

• Пероральна суспензія (Xaluprine, зареєстрована за централізованою процедурою): лікування гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ) у дорослих, підлітків і дітей.
• Таблетки по 50 мг (зареєстровані на національному рівні; іспанський SmPC препарату Mercaptopurina Aspen): лікування гострого лейкозу у дорослих, підлітків і дітей. У SmPC зазначено, що препарат можна застосовувати при гострому лімфобластному лейкозі та гострому мієлоїдному лейкозі M3 (гострому промієлоцитарному лейкозі).

Показання в двох SmPC сформульовано по-різному, тому діє SmPC препарату, що використовується.

• Гіперчутливість до меркаптопурину або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Одночасне застосування з вакциною проти жовтої гарячки.

Основна небажана реакція — пригнічення кісткового мозку, що призводить до лейкопенії та тромбоцитопенії. В обох SmPC зазначено, що сучасна клінічна документація відсутня, тому категорії частоти є оціночними і можуть змінюватися залежно від дози та інших препаратів, які застосовують одночасно. Наведені нижче групи відповідають SmPC Xaluprine.

Дуже часті (≥1/10): пригнічення кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): анемія, анорексія, діарея, блювання, нудота, застій жовчі, гепатотоксичність; панкреатит у пацієнтів, яких лікують з приводу запального захворювання кишечника (незареєстроване застосування).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): бактеріальні та вірусні інфекції, інфекції, пов’язані з нейтропенією, артралгія, шкірний висип, лікарська гарячка, виразки в ротовій порожнині, некроз печінки.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): лімфопроліферативні захворювання та інші новоутворення (меланома та немеланомні види раку шкіри, саркома Капоші та саркоми, що не належать до саркоми Капоші, рак шийки матки in situ), набряк обличчя, панкреатит, алопеція, транзиторна олігоспермія.

Дуже рідкісні (<1/10 000): вторинний лейкоз і мієлодисплазія, виразки кишечника.

Частота невідома: гепатоспленічна Т-клітинна лімфома (повідомлялося у пацієнтів із запальним захворюванням кишечника), гіпоглікемія (у дітей), пелагра, стоматит, хейліт, портальна гіпертензія, вузлова регенераторна гіперплазія та синдром синусоїдальної обструкції (повідомлялося при запальному захворюванні кишечника), реакція фоточутливості, вузлувата еритема, запалення слизових оболонок, зниження факторів зсідання.

Пригнічення кісткового мозку може бути тяжким, а показники крові продовжують знижуватися після припинення лікування. Гепатотоксичність зазвичай оборотна, якщо лікування припинено достатньо рано, але траплялися випадки смертельного ураження печінки. У SmPC також описано тяжкі або атипові інфекції та вторинні злоякісні новоутворення.

• Вакцина проти жовтої гарячки: протипоказана через ризик смертельного захворювання у пацієнтів з ослабленим імунітетом. Інші живі вакцини не рекомендовані людям з ослабленим імунітетом.
• Алопуринол, оксипуринол, тіопуринол та інші інгібітори ксантиноксидази: вони сповільнюють розщеплення меркаптопурину. При застосуванні алопуринолу призначають лише чверть звичайної дози меркаптопурину; інших інгібіторів ксантиноксидази слід уникати.
• Інгібітори TPMT (олсалазин, месалазин, сульфасалазин): можуть посилювати мієлосупресію у пацієнтів з дефіцитом TPMT.
• Інші мієлосупресивні препарати: дозу меркаптопурину, можливо, доведеться знизити.
• Варфарин та інші пероральні антикоагулянти: повідомлялося про послаблення антикоагулянтної дії варфарину; МНВ слід контролювати ретельніше.
• Протиепілептичні препарати: цитотоксичні засоби можуть знижувати всмоктування фенітоїну в кишечнику, а рівні інших протиепілептичних препаратів також можуть змінюватися. Концентрації в сироватці слід ретельно контролювати, а дози за потреби коригувати.
• Молоко та молочні продукти: вони містять ксантиноксидазу, яка метаболізує меркаптопурин і може знижувати його концентрації в плазмі. Суспензію слід приймати не менш ніж за 1 годину до або через 2 години після молока чи молочних продуктів.
• Їжа: вона може незначно знижувати експозицію, що навряд чи має клінічне значення; препарат можна приймати під час їжі або натщесерце, але спосіб прийому має залишатися однаковим з дня на день.
• У розділі 4.5 SmPC наведено інші взаємодії; перед поєднанням меркаптопурину з іншими препаратами слід звернутися до нього.

Лікування має проходити під наглядом лікаря (для Xaluprine — або іншого медичного працівника), який має досвід ведення пацієнтів із ГЛЛ; в SmPC таблеток додано гострий промієлоцитарний лейкоз. Дозу визначає ретельно контрольована гематотоксичність, і її підбирають індивідуально для кожного пацієнта відповідно до протоколу лікування.

Пероральна суспензія (Xaluprine 20 мг/мл)

• Доза: залежно від фази лікування початкові або цільові дози зазвичай становлять від 25 до 75 мг/м² площі поверхні тіла (ППТ) на добу, але мають бути нижчими у пацієнтів зі зниженою або відсутньою активністю ферменту TPMT чи NUDT15. У SmPC наведено таблиці для перерахунку ППТ у дозу в мг і об’єм у мл для рівнів 25, 50 і 75 мг/м².
• Прийом дози: флакон потрібно енергійно струшувати щонайменше 30 секунд перед дозуванням. У комплект входять пероральні шприци на 1 мл і на 5 мл, і медичний працівник повідомляє пацієнту або особі, яка здійснює догляд, який із них використовувати. Після кожної дози слід випити води.
• Час доби: у меркаптопурину спостерігаються добові коливання фармакокінетики та ефективності, а вечірній прийом порівняно з ранковим може знижувати ризик рецидиву, тому добову дозу приймають увечері.
• Їжа та молочні продукти: дозу можна приймати під час їжі або натщесерце, але спосіб прийому має бути стандартним. Її слід приймати не менш ніж за 1 годину до або через 2 години після молока чи молочних продуктів.

Таблетки (50 мг, Mercaptopurina Aspen)

• Доза: для дорослих і дітей звичайна початкова доза становить 2,5 мг/кг маси тіла на добу або 50–75 мг/м² ППТ на добу. Доза та тривалість лікування залежать від характеру та дозування інших цитотоксичних препаратів, які застосовують одночасно, і слід враховувати чинні рекомендації щодо лікування для комбінованих схем. Початкові або цільові дози мають бути нижчими у пацієнтів з відсутньою або зниженою активністю TPMT.
• Їжа та молочні продукти: таблетки можна приймати під час їжі або натщесерце, але спосіб прийому має бути стандартним, і приймати дози з молоком чи іншими молочними продуктами не слід.

Корекція дози та моніторинг

• Дефіцит TPMT: пацієнти з малою або відсутньою спадковою активністю TPMT мають підвищений ризик тяжкої токсичності при звичайних дозах і, як правило, потребують суттєвого зниження дози. Генотипування або фенотипування TPMT дає змогу виявити таких пацієнтів, але тестування не замінює контроль показників крові. Найкращу початкову дозу для гомозиготних пацієнтів із дефіцитом не встановлено.
• Варіанти NUDT15: пацієнти зі спадковим варіантом NUDT15 мають підвищений ризик тяжкої токсичності та, як правило, потребують нижчої дози, особливо гомозиготи. Генотипування варіантів NUDT15 можна розглянути до початку лікування; у будь-якому разі потрібен ретельний контроль показників крові.
• Алопуринол: призначають лише чверть звичайної дози.
• Інші мієлосупресивні препарати: може знадобитися нижча доза меркаптопурину.
• Перехід з таблеток на суспензію і навпаки: дві лікарські форми не є біоеквівалентними за піковою концентрацією, тому при зміні форми слід інтенсивніше контролювати показники крові.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: спеціальних досліджень не проводили. Слід контролювати функцію нирок і печінки та розглянути нижчу дозу, якщо одна з них порушена.
• Ниркова недостатність: формально не вивчали, тому конкретних рекомендацій щодо дози немає. Слід розглянути знижені початкові дози з ретельним спостереженням за дозозалежними небажаними реакціями.
• Печінкова недостатність: формально не вивчали, тому конкретних рекомендацій щодо дози немає. Слід розглянути знижені початкові дози з ретельним спостереженням за дозозалежними небажаними реакціями.
• Діти та підлітки: обидва препарати показані з дитячого віку; дози розраховують на квадратний метр ППТ (для таблеток також на кілограм), як зазначено вище.

Пригнічення кісткового мозку та контроль аналізів крові

Меркаптопурин спричиняє пригнічення кісткового мозку, що призводить до лейкопенії та тромбоцитопенії та, рідше, до анемії. Протягом усього лікування необхідно ретельно контролювати показники крові. Кількість лейкоцитів і тромбоцитів продовжує знижуватися після припинення лікування, тому при перших ознаках надмірно різкого зниження лікування слід негайно перервати. Пригнічення оборотне, якщо меркаптопурин скасовано достатньо рано. В SmPC таблеток додано, що, оскільки меркаптопурин є потужним мієлосупресивним засобом, під час індукції ремісії повний аналіз крові слід виконувати щодня.

Варіанти TPMT і NUDT15

• TPMT: пацієнти зі спадковим варіантом TPMT, що спричиняє дефіцит або відсутність ферменту, дуже чутливі до мієлосупресивної дії та схильні до швидкого пригнічення кісткового мозку після початку лікування. Проблема може посилюватися препаратами, що пригнічують TPMT. Тести виявляють не кожного пацієнта з ризиком тяжкої токсичності, тому потрібен ретельний контроль показників крові. Про можливий зв’язок між зниженою активністю TPMT і вторинними лейкозами та мієлодисплазією повідомлялося при застосуванні інших цитотоксичних засобів.
• NUDT15: пацієнти зі спадковим варіантом NUDT15 мають підвищений ризик тяжкої токсичності, такої як рання лейкопенія й алопеція, при звичайних дозах. У SmPC частоту варіанта NUDT15 c.415C>T зазначено як приблизно 10 % у жителів Східної Азії, 4 % у латиноамериканців, 0,2 % в європейців і 0 % в африканців.

Печінка та нирки

• Печінка: меркаптопурин гепатотоксичний. Печінкові проби слід перевіряти щотижня під час лікування, частіше — у пацієнтів із захворюваннями печінки чи іншою гепатотоксичною терапією, а при появі жовтяниці пацієнт має негайно припинити прийом препарату.
• Сечова кислота: під час індукції ремісії, коли клітини швидко розпадаються, слід контролювати сечову кислоту в крові та сечі, оскільки гіперурикемія або гіперурикозурія можуть призвести до нефропатії, спричиненої сечовою кислотою. Гідратація та залужнення сечі можуть зменшити ниркові ускладнення.

Інфекції, вакцини та імуносупресія

Живі вакцини можуть спричиняти інфекцію в людей з ослабленим імунітетом і не рекомендуються; пацієнти в ремісії не повинні їх отримувати, доки не зможуть відповісти на вакцину. Пацієнти, які отримують лікування, більш схильні до вірусних, грибкових і бактеріальних інфекцій, зокрема тяжких або атипових інфекцій і реактивації вірусів. Перед початком лікування слід врахувати попередній контакт із вірусом варицела-зостер і розглянути серологічне дослідження на гепатит B. У пацієнтів із ГЛЛ повідомлялося про нейтропенічний сепсис.

Злоякісні новоутворення та синдром активації макрофагів

• Імуносупресія, зокрема при застосуванні меркаптопурину, підвищує ризик лімфопроліферативних захворювань та інших злоякісних новоутворень, насамперед раку шкіри, сарком і раку шийки матки in situ. Ризик залежить від ступеня та тривалості імуносупресії. Схеми з кількома імунодепресантами слід застосовувати з обережністю, а меркаптопурин потенційно канцерогенний.
• Гепатоспленічну Т-клітинну лімфому, агресивну та зазвичай смертельну, спостерігали у пацієнтів із запальним захворюванням кишечника (незареєстроване застосування), яких лікували азатіоприном або меркаптопурином.
• Синдром активації макрофагів — загрозливий для життя стан, який може розвинутися при аутоімунних захворюваннях. Якщо він виник або його підозрюють, оцінку та лікування слід розпочати якомога раніше, а меркаптопурин скасувати.

Вплив сонячного світла

Пацієнти, які отримують лікування, чутливіші до сонця. Слід обмежувати вплив сонячного й ультрафіолетового світла; рекомендовано захисний одяг і сонцезахисний крем з високим ступенем захисту.

Пелагра та гіпоглікемія

• Аналоги пурину можуть порушувати обмін ніацину та спричиняти дефіцит нікотинової кислоти (пелагру). Про неї слід подумати у пацієнтів із локалізованим пігментним висипом, гастроентеритом або неврологічними порушеннями, зокрема когнітивним погіршенням; у такому разі розпочинають прийом ніацину або нікотинаміду.
• Симптоматичну гіпоглікемію відзначали в дітей із ГЛЛ, переважно віком до шести років або з низьким індексом маси тіла.

Безпечне поводження із суспензією

Батькам і особам, які здійснюють догляд, слід уникати контакту суспензії зі шкірою або слизовими оболонками. У разі контакту слід негайно й ретельно промити місце контакту водою з милом.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: дані щодо тератогенності в людини неоднозначні. Статевоактивні чоловіки та жінки мають використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше три місяці (чоловіки) або шість місяців (жінки) після останньої дози. Дослідження на тваринах показують ембріотоксичну та ембріолетальну дію.
• Вагітність: його не слід призначати вагітним пацієнткам або пацієнткам, які можуть завагітніти, без ретельної оцінки співвідношення ризику та користі. Після впливу препарату на матір або батька повідомлялося про передчасні пологи, низьку масу тіла при народженні, вроджені аномалії та самовільний аборт, тоді як у новішому епідеміологічному повідомленні підвищеного ризику не виявлено. За новонародженими, матері яких отримували препарат, слід спостерігати з метою виявлення гематологічних та імунних порушень.
• Годування груддю: меркаптопурин виявлено в молозиві та грудному молоці жінок, які приймали азатіоприн, тому жінкам, які приймають Xaluprine, не слід годувати груддю.
• Фертильність: транзиторна олігоспермія зазначена як рідкісний побічний ефект.

Допоміжні речовини з відомою дією

• Пероральна суспензія: аспартам (E951) є джерелом фенілаланіну і може бути шкідливим при фенілкетонурії; даних про аспартам у немовлят віком до 12 тижнів немає. Метил- та етилпарагідроксибензоати натрію можуть спричиняти алергічні реакції (можливо, відстрочені). Сахароза не підходить пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози, мальабсорбцією глюкози-галактози або недостатністю сахарази-ізомальтази, а тривале застосування підвищує ризик карієсу, тому необхідна належна гігієна зубів.
• Таблетки: кожна таблетка містить 59 мг лактози; відповідне застереження див. в SmPC таблеток.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Досліджень не проводили. Несприятливий вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами не можна передбачити, виходячи з фармакології діючої речовини.

Пероральну суспензію та таблетки зберігають при температурі нижче 25 °C, флакон має бути щільно закритим (в SmPC таблеток додано: для захисту від вологи). Охолодження не потрібне. Xaluprine постачається у вигляді одного флакона з темного скла об’ємом 100 мл із кришкою, захищеною від відкривання дітьми, адаптером для флакона та двома дозувальними шприцами (1 мл і 5 мл).

• Пероральна суспензія: 18 місяців нерозкритою; використати протягом 56 днів після першого відкриття.
• Таблетки: 5 років.

Лише за рецептом (Rx). Xaluprine відпускається за обмеженим рецептом лікаря (додаток II B), а лікування проходить під наглядом лікаря або іншого медичного працівника, який має досвід ведення ГЛЛ. Таблетки є рецептурним препаратом, зареєстрованим на національному рівні, і мають застосовуватися під наглядом лікаря, який має досвід лікування гострого лейкозу. Обидві форми приймають удома, тому їх постачають пацієнту або лікувальній клініці за рецептом; жодна з них не потребує доставки в умовах холодового ланцюга.