Fludarabina

O fosfato de fludarabina é um análogo nucleotídico fluorado, hidrossolúvel, do agente antivírico vidarabina (ara-A) e é relativamente resistente à desaminação pela adenosina desaminase. É um pró-fármaco: no organismo é rapidamente desfosforilado no nucleósido 2F-ara-A, que penetra nas células e é convertido no trifosfato ativo, 2F-ara-ATP.

Mecanismo de ação

• Ativação: no interior da célula, o 2F-ara-A é fosforilado pela desoxicitidina cinase e convertido, através do monofosfato e do difosfato, no trifosfato ativo 2F-ara-ATP. Este é o principal metabolito intracelular e o único conhecido como citotóxico.
• Inibição da síntese de ADN: o 2F-ara-ATP inibe a ribonucleótido redutase, as ADN polimerases, a ADN primase e a ADN ligase e, assim, bloqueia a síntese de ADN. A inibição parcial da ARN polimerase II reduz também a síntese proteica.
• Efeito combinado: pensa-se que os efeitos sobre a síntese de ADN, ARN e proteínas atuam em conjunto para inibir o crescimento celular, sendo a inibição da síntese de ADN o fator dominante. Alguns aspetos do mecanismo não estão totalmente esclarecidos.
• Apoptose: in vitro, a exposição de células de leucemia linfocítica crónica ao 2F-ara-A provocou uma extensa fragmentação do ADN e a morte celular típica da apoptose.

Farmacocinética

• Pró-fármaco: o fosfato de fludarabina (2F-ara-AMP) é rápida e completamente desfosforilado em 2F-ara-A. Um segundo metabolito, a 2F-ara-hipoxantina (o principal no cão), é apenas um produto menor no ser humano.
• Absorção oral: após administração oral, a concentração plasmática máxima de 2F-ara-A é de cerca de 20–30% da concentração no final de uma perfusão intravenosa e ocorre 1–2 horas após a dose. A biodisponibilidade sistémica média é de 50–65% após doses únicas e repetidas, e é semelhante com uma solução oral e com um comprimido de libertação imediata. A toma da dose com alimentos aumentou ligeiramente a AUC (em menos de 10%), diminuiu e atrasou ligeiramente o pico, e não alterou a semivida terminal.
• Administração intravenosa: após uma perfusão de 30 minutos de 25 mg/m² em doentes com leucemia linfocítica crónica, a concentração plasmática máxima média de 2F-ara-A foi de 3,5–3,7 µM no final da perfusão e de 4,4–4,8 µM após a quinta dose. As concentrações mínimas duplicaram aproximadamente ao longo de um regime de 5 dias, e pode excluir-se a acumulação ao longo de vários ciclos. Após o pico, as concentrações plasmáticas diminuem em três fases, com semividas de cerca de 5 minutos, 1–2 horas e cerca de 20 horas (terminal).
• Linearidade da dose: após administração intravenosa e oral, as concentrações plasmáticas e a AUC aumentam linearmente com a dose, enquanto as semividas, a depuração e o volume de distribuição se mantêm constantes.
• Distribuição: o volume de distribuição médio é de 83 ± 55 l/m² e a depuração plasmática total média de 79 ± 40 ml/min/m², com elevada variabilidade entre doentes. A ligação às proteínas plasmáticas é fraca (19–29%).
• No interior das células leucémicas: o 2F-ara-A é ativamente transportado para o interior das células. As concentrações máximas de 2F-ara-ATP nos linfócitos de doentes com leucemia linfocítica crónica ocorrem numa mediana de cerca de 4 horas (pico mediano de cerca de 20 µM), sempre bem acima da concentração plasmática máxima de 2F-ara-A, o que mostra acumulação no alvo. A semivida de eliminação mediana do 2F-ara-ATP das células variou entre 15 e 23 horas.
• Eliminação: principalmente pelos rins; 40–60% de uma dose intravenosa é excretada na urina.
• Populações especiais: os doentes com função renal reduzida têm uma depuração corporal total mais baixa e uma exposição mais elevada, motivo pelo qual a dose é reduzida nestes doentes.

Ambas as formas (comprimidos e concentrado) têm a mesma indicação:

• Leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B): tratamento em adultos com reserva medular suficiente.
• Tratamento de primeira linha: só deve ser iniciado em adultos com doença avançada (estádio III/IV de Rai, estádio C de Binet), ou com estádio I/II de Rai (estádio A/B de Binet) se o doente tiver sintomas relacionados com a doença ou evidência de doença progressiva.

• Hipersensibilidade ao fosfato de fludarabina ou a qualquer um dos excipientes.
• Compromisso renal com uma depuração da creatinina inferior a 30 ml/min.
• Anemia hemolítica descompensada.
• Amamentação.

As reações mais frequentes são mielossupressão (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infeções, incluindo pneumonia, tosse, febre, fadiga, fraqueza, náuseas, vómitos e diarreia. Outras reações frequentes são arrepios, edema, mal-estar, neuropatia periférica, perturbações visuais, anorexia, mucosite, estomatite e erupção cutânea. Ocorreram infeções oportunistas graves e foram notificadas mortes em consequência de reações graves. As frequências provêm de ensaios clínicos, independentemente da causa; as reações raras foram identificadas principalmente após a comercialização.

Muito frequentes (≥1/10): infeções e infeções oportunistas (incluindo reativação de vírus latentes, por exemplo leucoencefalopatia multifocal progressiva, herpes zoster e vírus de Epstein-Barr), pneumonia; neutropenia, anemia, trombocitopenia; tosse; vómitos, diarreia, náuseas; febre, fadiga, fraqueza.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): síndromes mielodisplásicos e leucemia mieloide aguda (associados a tratamento prévio, concomitante ou subsequente com agentes alquilantes, inibidores da topoisomerase ou irradiação); mielossupressão; anorexia; neuropatia periférica; perturbações visuais; estomatite; erupção cutânea; edema, mucosite, arrepios, mal-estar.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): doenças autoimunes (incluindo anemia hemolítica autoimune, síndrome de Evans, púrpura trombocitopénica, hemofilia adquirida, pênfigo); síndrome de lise tumoral (incluindo insuficiência renal, acidose metabólica, hipercaliemia, hipocalcemia, hiperuricemia, hematúria, cristalúria de uratos, hiperfosfatemia); confusão; toxicidade pulmonar (incluindo fibrose pulmonar, pneumonite, dispneia); hemorragia gastrointestinal, enzimas pancreáticas anormais; enzimas hepáticas anormais.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): doença linfoproliferativa associada ao vírus de Epstein-Barr; coma, convulsões, agitação; cegueira, neurite ótica, neuropatia ótica; insuficiência cardíaca, arritmia; cancro da pele, necrólise epidérmica tóxica (tipo Lyell), síndrome de Stevens-Johnson.

Desconhecido (notificado após a comercialização): hemorragia cerebral; leucoencefalopatia, leucoencefalopatia tóxica aguda, síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível; hemorragia pulmonar; cistite hemorrágica.

As reações graves importantes são a mielossupressão grave e por vezes fatal com pancitopenia, a anemia hemolítica autoimune com risco de vida, a neurotoxicidade (cegueira, coma e morte com doses elevadas), o síndrome de lise tumoral e a doença do enxerto contra o hospedeiro associada a transfusão, de evolução fatal.

• Pentostatina (desoxicoformicina): a associação não é recomendada, porque um ensaio clínico na leucemia linfocítica crónica refratária encontrou uma incidência inaceitavelmente elevada de toxicidade pulmonar fatal. Isto aplica-se tanto à fludarabina intravenosa como aos comprimidos.
• Dipiridamol e outros inibidores da captação de adenosina: podem reduzir o efeito terapêutico da fludarabina.
• Citarabina: estudos clínicos e experiências in vitro mostraram que, com a fludarabina, a concentração intracelular máxima e a exposição intracelular do metabolito ativo da citarabina, o Ara-CTP, aumentaram nas células leucémicas. As concentrações plasmáticas de Ara-C e a eliminação do Ara-CTP não foram afetadas.
• Vacinas vivas: a vacinação com microrganismos vivos deve ser evitada durante e após o tratamento.
• Alimentos: a toma dos comprimidos com alimentos não alterou significativamente a sua farmacocinética.

A fludarabina tem de ser prescrita e supervisionada por um médico qualificado com experiência no tratamento antineoplásico. Os comprimidos e o concentrado são produtos distintos: a dose oral é 1,6 vezes a dose intravenosa. O RCM remete para a sua secção 6.6 para as instruções de manuseamento do medicamento.

Comprimidos (10 mg)

• Dose: 40 mg de fosfato de fludarabina/m² de superfície corporal, por via oral uma vez por dia durante 5 dias consecutivos a cada 28 dias.
• Número de comprimidos de 10 mg por dia, por superfície corporal:
  • 0,75–0,88 m²: 3 comprimidos (30 mg)
  • 0,89–1,13 m²: 4 comprimidos (40 mg)
  • 1,14–1,38 m²: 5 comprimidos (50 mg)
  • 1,39–1,63 m²: 6 comprimidos (60 mg)
  • 1,64–1,88 m²: 7 comprimidos (70 mg)
  • 1,89–2,13 m²: 8 comprimidos (80 mg)
  • 2,14–2,38 m²: 9 comprimidos (90 mg)
  • 2,39–2,50 m²: 10 comprimidos (100 mg)
• Modo de administração: em jejum ou com alimentos; engolidos inteiros com água, sem mastigar nem partir.

Concentrado (25 mg/ml)

• Dose: 25 mg de fosfato de fludarabina/m² de superfície corporal, administrados por via intravenosa uma vez por dia durante 5 dias consecutivos a cada 28 dias.
• Preparação: a dose necessária é retirada para uma seringa. Para um bólus intravenoso, é diluída adicionalmente com 10 ml de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%); para uma perfusão, é diluída em 100 ml de cloreto de sódio a 0,9% e perfundida durante cerca de 30 minutos.
• Via: apenas intravenosa, sob a supervisão de um médico qualificado com experiência no tratamento antineoplásico.

Duração e ajustes da dose

• Duração: depende da resposta e da tolerância. A fludarabina é administrada até à melhor resposta (remissão completa ou parcial, geralmente atingida após 6 ciclos) e depois é interrompida.
• Monitorização (RCM dos comprimidos): a resposta e a toxicidade são acompanhadas de perto, e a dose é cuidadosamente ajustada à toxicidade hematológica observada. Não se recomenda qualquer ajuste da dose no primeiro ciclo (exceto na insuficiência renal).
• Adiamento de um ciclo (RCM dos comprimidos): se as contagens sanguíneas no início do ciclo seguinte forem demasiado baixas para a dose recomendada e houver evidência de mielossupressão, o ciclo é adiado até que os granulócitos estejam acima de 1,0 × 10⁹/l e as plaquetas acima de 100 × 10⁹/l, durante um máximo de duas semanas.
• Redução da dose (RCM dos comprimidos): se as contagens não recuperaram após o adiamento de duas semanas, a dose de fosfato de fludarabina é reduzida para 30 mg/m² por dia quando os granulócitos são de 0,5–1,0 × 10⁹/l e/ou as plaquetas de 50–100 × 10⁹/l, e para 20 mg/m² por dia quando os granulócitos são inferiores a 0,5 × 10⁹/l e/ou as plaquetas inferiores a 50 × 10⁹/l. A dose não é reduzida se a trombocitopenia estiver relacionada com a doença.
• Aumento da dose (RCM dos comprimidos): se um doente não respondeu após dois ciclos e apresenta pouca ou nenhuma toxicidade hematológica, pode considerar-se um aumento cuidadoso nos ciclos seguintes.

Populações especiais

• Compromisso renal: a dose é reduzida até 50% quando a depuração da creatinina é de 30–70 ml/min, com monitorização hematológica cuidadosa. O tratamento está contraindicado abaixo de 30 ml/min.
• Compromisso hepático: não existem dados; utilizar com precaução.
• Idosos: os dados acima dos 75 anos de idade são limitados, pelo que é necessária precaução. A depuração da creatinina deve ser determinada nos doentes com mais de 65 anos.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas, e a utilização não é recomendada.

Supressão da medula óssea

Foi notificada mielossupressão grave, especialmente anemia, trombocitopenia e neutropenia. Num estudo intravenoso de fase I em adultos com tumores sólidos, as contagens mais baixas ocorreram numa mediana de 13 dias (intervalo 3–25) para os granulócitos e de 16 dias (intervalo 2–32) para as plaquetas; a maioria dos doentes já apresentava alteração do hemograma devido à doença ou a tratamento anterior. A mielossupressão pode ser cumulativa. Foram notificados vários casos de hipoplasia ou aplasia da medula óssea trilinear com pancitopenia, por vezes fatais; a citopenia clinicamente significativa durou desde cerca de 2 meses até cerca de 1 ano, em doentes previamente tratados e não tratados. As contagens sanguíneas periféricas são verificadas regularmente, e é necessária precaução se estiver prevista a colheita de células progenitoras hematopoéticas.

Doenças autoimunes

Durante ou após o tratamento foram notificados fenómenos autoimunes com risco de vida e por vezes fatais, incluindo anemia hemolítica autoimune, independentemente dos antecedentes autoimunes do doente ou do resultado do teste de Coombs. A maioria dos doentes com anemia hemolítica que voltaram a receber fludarabina teve uma recidiva. Os doentes são monitorizados de perto quanto a sinais e sintomas de hemólise, e recomenda-se a interrupção do tratamento se ocorrer hemólise. O tratamento habitual da anemia hemolítica autoimune é a transfusão de sangue (sangue irradiado) e os corticosteroides.

Neurotoxicidade e leucoencefalopatia

• O efeito da utilização a longo prazo no sistema nervoso central é desconhecido, embora em alguns estudos os doentes tenham tolerado a dose recomendada até 26 ciclos. Os doentes são examinados cuidadosamente quanto a sinais neurológicos.
• Doses intravenosas elevadas em estudos de escalada de dose na leucemia aguda causaram efeitos neurológicos graves, incluindo cegueira, coma e morte, com sintomas 21–60 dias após a última dose. Ocorreu toxicidade grave do sistema nervoso central em 36% dos doentes que receberam cerca de quatro vezes a dose recomendada (96 mg/m² por dia durante 5–7 dias). Com as doses recomendadas na leucemia linfocítica crónica, ocorreu raramente (coma, convulsões, agitação) ou pouco frequentemente (confusão).
• A leucoencefalopatia, a leucoencefalopatia tóxica aguda ou o síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível podem ocorrer com a dose recomendada, após ou em conjunto com medicamentos conhecidos por estarem associados a estas, em doentes com outros fatores de risco (irradiação craniana ou corporal total, transplante de células hematopoéticas, doença do enxerto contra o hospedeiro, compromisso renal, encefalopatia hepática), ou com doses mais elevadas. Os sintomas podem incluir cefaleia, náuseas e vómitos, convulsões, perturbações visuais como perda de visão, alteração do estado de consciência e défices neurológicos focais. Podem ser irreversíveis, com risco de vida ou fatais.
• Se se suspeitar de uma destas situações, o tratamento é interrompido, o doente é monitorizado e é realizada imagiologia cerebral (de preferência RM). Se o diagnóstico for confirmado, a fludarabina é interrompida definitivamente.

Síndrome de lise tumoral

Foi notificado síndrome de lise tumoral em doentes com leucemia linfocítica crónica e grande carga tumoral. Como a fludarabina pode produzir resposta na primeira semana, são necessárias precauções nos doentes em risco, e pode ser aconselhável a hospitalização durante o primeiro ciclo.

Transfusões

Observou-se doença do enxerto contra o hospedeiro associada a transfusão (uma reação de linfócitos imunocompetentes transfundidos contra o hospedeiro) após sangue não irradiado em doentes tratados com fludarabina, muito frequentemente com desfecho fatal. Os doentes que necessitam de sangue e que estão a ser ou foram tratados com fludarabina devem receber apenas sangue irradiado.

Cancro da pele

Durante ou após o tratamento foram notificados o agravamento ou a reativação de lesões existentes de cancro da pele, bem como novo cancro da pele.

Doentes em mau estado geral

A fludarabina é administrada com precaução e após ponderação cuidadosa do risco e do benefício em doentes em mau estado de saúde, especialmente os que têm compromisso grave da medula óssea (trombocitopenia, anemia e/ou granulocitopenia), imunodeficiência ou antecedentes de infeções oportunistas.

Compromisso renal

A depuração corporal total do 2F-ara-A está correlacionada com a depuração da creatinina, e os doentes com função renal reduzida tiveram uma exposição total (AUC) mais elevada. Os dados clínicos em doentes com uma depuração da creatinina inferior a 70 ml/min são limitados. A fludarabina é administrada com cuidado no compromisso renal, com uma redução da dose até 50% e monitorização rigorosa a 30–70 ml/min.

Vacinação, mudança de tratamento e novo tratamento

• Vacinação: a vacinação com microrganismos vivos deve ser evitada durante e após o tratamento.
• Clorambucilo: a mudança para clorambucilo em doentes que não respondem à fludarabina deve ser evitada, porque a maioria dos doentes resistentes à fludarabina era também resistente ao clorambucilo.
• De oral para intravenosa: as náuseas e os vómitos foram notificados mais frequentemente com a forma oral do que com a forma intravenosa. Se isto continuar a ser um problema clínico, recomenda-se a mudança para a forma intravenosa.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Contraceção: devido ao risco genotóxico, as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 6 meses depois. Os homens têm de utilizar contraceção eficaz e deve ser-lhes aconselhado que não procriem durante o tratamento e durante, pelo menos, 3 meses depois.
• Gravidez: o fosfato de fludarabina é genotóxico e foi embriotóxico e fetotóxico em coelhos e ratos. Pode causar dano fetal e não é utilizado na gravidez, a menos que o potencial benefício para a mãe supere o risco para o feto. Recomenda-se às mulheres com potencial para engravidar que evitem a gravidez e que informem imediatamente o médico se esta ocorrer.
• Amamentação: contraindicada. Os dados pré-clínicos mostram que o fosfato de fludarabina ou os seus metabolitos passam do sangue para o leite, com potencial para reações graves na criança amamentada.
• Fertilidade: a fludarabina afeta a fertilidade tanto em homens como em mulheres.

Excipientes

• Lactose: cada comprimido de 10 mg contém 74,75 mg de lactose mono-hidratada. Os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-lo.
• Sódio: os comprimidos contêm menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, são praticamente isentos de sódio. O concentrado contém menos de 1 mmol de sódio por ml.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

A fludarabina pode reduzir a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, porque foram observadas fadiga, fraqueza, perturbações visuais, confusão, agitação e convulsões.

• Comprimidos: conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Não conservar acima de 25 °C e não refrigerar. Os comprimidos apresentam-se em blisters de 5, acondicionados num frasco com tampa de segurança para crianças (15 ou 20 comprimidos).
• Concentrado: conservar no frigorífico a 2–8 °C e não congelar. Deve ser manuseado como um produto de cadeia de frio durante o transporte e o armazenamento.
• Para a conservação após a diluição do concentrado, ver Prazo de validade.

• Comprimidos: 3 anos.
• Concentrado: 2 anos na embalagem de venda. Após diluição para 0,2–6,0 mg/ml com cloreto de sódio a 0,9% ou glucose a 5%, a estabilidade química e física foi demonstrada durante 7 dias a 2–8 °C e durante 5 dias a 20–25 °C em sacos sem PVC e frascos de vidro. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente; caso contrário, os tempos de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não devem exceder 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

Apenas mediante receita médica (Rx), prescrito por um médico qualificado com experiência no tratamento antineoplásico. Os comprimidos de 10 mg são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita. O concentrado de 25 mg/ml é administrado por via intravenosa, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.