Mercaptopurine

Mercaptopurine is een purine-analoog dat werkt als purine-antagonist. Het is een inactieve prodrug: cellen moeten het opnemen en stap voor stap omzetten in thioguaninenucleotiden voordat het cytotoxisch wordt. Het lijkt op de natuurlijke purinebasen adenine en hypoxanthine, en er bestaat doorgaans kruisresistentie tussen mercaptopurine en tioguanine.

Werkingsmechanisme

• Activering: in de cel zet hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase mercaptopurine om in thio-inosinemonofosfaat (TIMP). Latere stappen, gekatalyseerd door inosinemonofosfaatdehydrogenase en guaninemonofosfaatsynthetase, leiden tot de thioguaninenucleotiden (TGN).
• Blokkering van de purinesynthese: de metabolieten remmen de de-novosynthese van purines en de onderlinge omzetting van purinenucleotiden. TIMP en de gemethyleerde vorm ervan remmen beide fosforibosylpyrofosfaatamidotransferase, een enzym dat belangrijk is voor de de-novosynthese van purines.
• Inbouw in nucleïnezuren: thioguaninenucleotiden worden in nucleïnezuren ingebouwd, wat bijdraagt aan het cytotoxische effect. In experimenten met radioactief gelabeld geneesmiddel werd mercaptopurine als desoxythioguanosine uit DNA teruggewonnen.
• Oorzaak van celdood: het is niet precies bekend welk van de biochemische effecten van mercaptopurine en de metabolieten ervan hoofdzakelijk verantwoordelijk is voor het doden van de cel.
• Inactivering: S-methylering door thiopurine-S-methyltransferase (TPMT) levert inactief methylmercaptopurine op, en xanthineoxidase zet mercaptopurine om in inactief 6-thiourinezuur. Daarom zijn de TPMT-activiteit en xanthineoxidaseremmers van belang voor de dosering.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de orale biologische beschikbaarheid verschilt sterk van persoon tot persoon, waarschijnlijk door first-pass-metabolisme; bij 7 pediatrische patiënten die 75 mg/m² kregen was zij gemiddeld 16% (bereik 5–37%). Bij 60 gezonde volwassenen kwam 50 mg van de suspensie voor oraal gebruik overeen met de tablet van 50 mg wat betreft de AUC, maar niet wat betreft de piekconcentratie: de gemiddelde Cmax met de suspensie was 39% hoger (90%-BI 22–58%), met minder variatie tussen de proefpersonen. Voedsel kan de blootstelling licht verlagen, wat waarschijnlijk niet klinisch significant is.
• Distributie: het distributievolume is groter dan het totale lichaamswater, en de eiwitbinding in het plasma is laag (ongeveer 19% in het onderzochte concentratiebereik). Er komt weinig mercaptopurine in de liquor cerebrospinalis terecht.
• Metabolisme: hepatisch. Xanthineoxidase is het belangrijkste katabole enzym en vormt inactief 6-thiourinezuur, dat in de urine wordt uitgescheiden; S-methylering door TPMT is een tweede route.
• Eliminatie: halfwaardetijd van het oorspronkelijke geneesmiddel 90 ± 30 minuten; de actieve metabolieten houden langer aan (ongeveer 5 uur). De schijnbare lichaamsklaring is 4.832 ± 2.562 ml/min/m². Metabolisme is de belangrijkste eliminatieroute, en ongeveer 7% van een orale dosis wordt binnen 12 uur onveranderd uitgescheiden.
• Speciale populaties: de farmacokinetiek is niet formeel onderzocht bij nier- of leverfunctiestoornis (zie Toediening en dosering). Erfelijke TPMT- en NUDT15-varianten veranderen de gevoeligheid voor het geneesmiddel (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

• Suspensie voor oraal gebruik (Xaluprine, centrale handelsvergunning): behandeling van acute lymfoblastische leukemie (ALL) bij volwassenen, adolescenten en kinderen.
• Tabletten van 50 mg (nationale handelsvergunning; Spaanse SmPC van Mercaptopurina Aspen): behandeling van acute leukemie bij volwassenen, adolescenten en kinderen. In de SmPC staat dat het gebruikt kan worden bij acute lymfoblastische leukemie en bij acute myeloïde leukemie M3 (acute promyelocytenleukemie).

De twee SmPC’s formuleren de indicatie verschillend, dus de SmPC van het gebruikte product is bepalend.

• Overgevoeligheid voor mercaptopurine of voor een van de hulpstoffen.
• Gelijktijdig gebruik met gele-koortsvaccin.

De belangrijkste bijwerking is beenmergsuppressie die leidt tot leukopenie en trombocytopenie. Beide SmPC’s merken op dat moderne klinische documentatie ontbreekt, dus de frequentiecategorieën zijn schattingen en kunnen variëren met de dosis en met andere gelijktijdig gegeven geneesmiddelen. De onderstaande groepen volgen de SmPC van Xaluprine.

Zeer vaak (≥1/10): beenmergsuppressie, leukopenie, trombocytopenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): anemie, anorexie, diarree, braken, misselijkheid, galstase, hepatotoxiciteit; pancreatitis bij patiënten die worden behandeld voor inflammatoire darmziekte (een niet-geregistreerd gebruik).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): bacteriële en virale infecties, infecties in verband met neutropenie, artralgie, huiduitslag, geneesmiddelenkoorts, orale ulceratie, levernecrose.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): lymfoproliferatieve aandoeningen en andere neoplasmata (melanoom en niet-melanome huidkankers, Kaposi-sarcomen en sarcomen anders dan Kaposi-sarcoom, carcinoma in situ van de baarmoederhals), gezichtsoedeem, pancreatitis, alopecia, voorbijgaande oligospermie.

Zeer zelden (<1/10.000): secundaire leukemie en myelodysplasie, intestinale ulceratie.

Niet bekend: hepatosplenisch T-cellymfoom (gemeld bij patiënten met inflammatoire darmziekte), hypoglykemie (bij kinderen), pellagra, stomatitis, cheilitis, portale hypertensie, nodulaire regeneratieve hyperplasie en sinusoïdaal obstructiesyndroom (gemeld bij inflammatoire darmziekte), fotosensitiviteitsreactie, erythema nodosum, slijmvliesontsteking, verlaagde stollingsfactoren.

Beenmergsuppressie kan ernstig zijn, en de bloedwaarden blijven dalen nadat de behandeling is gestopt. Hepatotoxiciteit is meestal omkeerbaar als de behandeling tijdig wordt gestopt, maar er is fatale leverschade opgetreden. De SmPC beschrijft ook ernstige of atypische infecties en secundaire maligniteiten.

• Gele-koortsvaccin: gecontra-indiceerd, vanwege het risico op fatale ziekte bij immuungecompromitteerde patiënten. Andere levende vaccins worden niet aanbevolen bij immuungecompromitteerde personen.
• Allopurinol, oxipurinol, thiopurinol en andere xanthineoxidaseremmers: zij vertragen de afbraak van mercaptopurine. Bij allopurinol wordt slechts een kwart van de gebruikelijke mercaptopurinedosis gegeven; andere xanthineoxidaseremmers moeten worden vermeden.
• TPMT-remmers (olsalazine, mesalazine, sulfasalazine): kunnen de myelosuppressie verergeren bij patiënten met TPMT-deficiëntie.
• Andere myelosuppressieve geneesmiddelen: de dosis mercaptopurine moet mogelijk worden verlaagd.
• Warfarine en andere orale anticoagulantia: remming van het antistollingseffect van warfarine is gemeld; de INR moet nauwkeuriger worden gecontroleerd.
• Anti-epileptica: cytotoxische middelen kunnen de intestinale absorptie van fenytoïne verminderen, en ook de spiegels van andere anti-epileptica kunnen veranderen. De serumspiegels moeten nauwkeurig worden gecontroleerd en de doses zo nodig aangepast.
• Melk en zuivelproducten: zij bevatten xanthineoxidase, dat mercaptopurine metaboliseert en de plasmaspiegels ervan zou kunnen verlagen. De suspensie moet ten minste 1 uur vóór of 2 uur na melk of zuivelproducten worden ingenomen.
• Voedsel: het kan de blootstelling licht verlagen, wat waarschijnlijk klinisch niet van belang is; het geneesmiddel kan met voedsel of op een lege maag worden ingenomen, maar de wijze moet van dag tot dag hetzelfde blijven.
• Rubriek 4.5 van de SmPC vermeldt verdere interacties; raadpleeg deze rubriek voordat mercaptopurine met andere geneesmiddelen wordt gecombineerd.

De behandeling moet worden begeleid door een arts (bij Xaluprine ook door andere zorgverleners) met ervaring in de behandeling van patiënten met ALL; de SmPC van de tabletten voegt acute promyelocytenleukemie toe. De dosis wordt bepaald door de zorgvuldig bewaakte hematotoxiciteit en aan de individuele patiënt aangepast volgens het behandelprotocol.

Suspensie voor oraal gebruik (Xaluprine 20 mg/ml)

• Dosis: afhankelijk van de behandelfase variëren de start- of streefdoses doorgaans tussen 25 en 75 mg/m² lichaamsoppervlak (LO) per dag, maar moeten zij lager zijn bij patiënten met een verminderde of afwezige enzymactiviteit van TPMT of NUDT15. De SmPC bevat tabellen die het LO omrekenen naar de dosis in mg en het volume in ml voor de niveaus van 25, 50 en 75 mg/m².
• Toediening van de dosis: schud de fles vóór het doseren ten minste 30 seconden krachtig. Er worden een orale spuit van 1 ml en een van 5 ml meegeleverd, en de zorgverlener vertelt de patiënt of verzorger welke moet worden gebruikt. Na elke dosis moet water worden gedronken.
• Tijdstip van de dag: mercaptopurine laat dagelijkse variatie in farmacokinetiek en werkzaamheid zien, en avondinname ten opzichte van ochtendinname kan het risico op een recidief verlagen, dus de dagelijkse dosis wordt ’s avonds ingenomen.
• Voedsel en zuivel: de dosis kan met voedsel of op een lege maag worden ingenomen, maar de wijze moet worden gestandaardiseerd. Zij moet ten minste 1 uur vóór of 2 uur na melk of zuivelproducten worden ingenomen.

Tabletten (50 mg, Mercaptopurina Aspen)

• Dosis: voor volwassenen en kinderen is de gebruikelijke begindosis 2,5 mg/kg lichaamsgewicht per dag of 50–75 mg/m² LO per dag. De dosis en de duur zijn afhankelijk van de aard en de dosering van de andere cytotoxische geneesmiddelen die ermee worden gegeven, en de actuele behandelrichtlijnen voor combinatieschema’s moeten worden geraadpleegd. De start- of streefdoses moeten lager zijn bij patiënten met afwezige of verminderde TPMT-activiteit.
• Voedsel en zuivel: de tabletten kunnen met voedsel of op een lege maag worden ingenomen, maar de wijze moet worden gestandaardiseerd, en de doses mogen niet met melk of andere zuivelproducten worden ingenomen.

Dosisaanpassingen en controle

• TPMT-deficiëntie: patiënten met weinig of geen erfelijke TPMT-activiteit lopen bij conventionele doses een verhoogd risico op ernstige toxiciteit en hebben over het algemeen een aanzienlijke dosisverlaging nodig. TPMT-genotypering of -fenotypering kan hen identificeren, maar testen kan de controle van het bloedbeeld niet vervangen. De beste begindosis voor homozygoot deficiënte patiënten is niet vastgesteld.
• NUDT15-varianten: patiënten met een erfelijke NUDT15-variant lopen een verhoogd risico op ernstige toxiciteit en hebben over het algemeen een lagere dosis nodig, met name homozygoten. Genotypering op NUDT15-varianten kan vóór de start worden overwogen; nauwlettende controle van het bloedbeeld is in elk geval nodig.
• Allopurinol: er wordt slechts een kwart van de gebruikelijke dosis gegeven.
• Andere myelosuppressieve geneesmiddelen: een lagere dosis mercaptopurine kan nodig zijn.
• Overschakelen tussen tabletten en suspensie: de twee vormen zijn niet bio-equivalent wat de piekconcentratie betreft, dus het bloedbeeld moet intensiever worden gecontroleerd bij een wisseling van vorm.

Speciale populaties

• Ouderen: geen specifieke studies. De nier- en leverfunctie moeten worden gecontroleerd en een lagere dosis moet worden overwogen als een van beide verminderd is.
• Nierfunctiestoornis: niet formeel onderzocht, dus geen specifieke doseringsaanbeveling. Verlaagde begindoses moeten worden overwogen, met nauwlettende controle op dosisafhankelijke bijwerkingen.
• Leverfunctiestoornis: niet formeel onderzocht, dus geen specifieke doseringsaanbeveling. Verlaagde begindoses moeten worden overwogen, met nauwlettende controle op dosisafhankelijke bijwerkingen.
• Kinderen en adolescenten: beide producten zijn vanaf de kinderleeftijd geïndiceerd; de doses worden berekend per vierkante meter LO (de tabletten ook per kilogram) zoals hierboven.

Beenmergsuppressie en controle van het bloedbeeld

Mercaptopurine veroorzaakt beenmergsuppressie, die leidt tot leukopenie en trombocytopenie en, minder vaak, anemie. Het bloedbeeld moet gedurende de hele behandeling zorgvuldig worden gecontroleerd. Het aantal leukocyten en trombocyten blijft dalen nadat de behandeling is gestopt, dus bij het eerste teken van een abnormaal grote daling moet de behandeling onmiddellijk worden onderbroken. De suppressie is omkeerbaar als mercaptopurine vroeg genoeg wordt stopgezet. De SmPC van de tabletten voegt eraan toe dat, omdat mercaptopurine een krachtig myelosuppressivum is, tijdens de remissie-inductie dagelijks een volledig bloedbeeld moet worden gemaakt.

TPMT- en NUDT15-varianten

• TPMT: patiënten met een erfelijke TPMT-variant die leidt tot een tekort aan of het ontbreken van het enzym zijn zeer gevoelig voor het myelosuppressieve effect en gevoelig voor snelle beenmergdepressie na de start. Het probleem kan erger zijn bij geneesmiddelen die TPMT remmen. Tests identificeren niet elke patiënt met een risico op ernstige toxiciteit, dus nauwlettende controle van het bloedbeeld is nodig. Een mogelijk verband tussen verminderde TPMT-activiteit en secundaire leukemieën en myelodysplasie is gemeld bij andere cytostatica.
• NUDT15: patiënten met een erfelijke NUDT15-variant lopen bij conventionele doses een verhoogd risico op ernstige toxiciteit, zoals vroege leukopenie en alopecia. De SmPC geeft de frequentie van de NUDT15-variant c.415C>T als ongeveer 10% bij Oost-Aziaten, 4% bij Latijns-Amerikanen, 0,2% bij Europeanen en 0% bij Afrikanen.

Lever en nieren

• Lever: mercaptopurine is hepatotoxisch. De leverfunctietests moeten tijdens de behandeling wekelijks worden gecontroleerd, vaker bij patiënten met een leveraandoening of andere hepatotoxische therapie, en de patiënt moet het geneesmiddel onmiddellijk stoppen als geelzucht optreedt.
• Urinezuur: tijdens de remissie-inductie, wanneer cellen snel afbreken, moet het urinezuur in bloed en urine worden gecontroleerd, omdat hyperurikemie of hyperurikosurie kan leiden tot urinezuurnefropathie. Hydratatie en alkalisering van de urine kunnen niercomplicaties verminderen.

Infecties, vaccins en immunosuppressie

Levende vaccins kunnen infectie veroorzaken bij immuungecompromitteerde personen en worden niet aanbevolen; patiënten in remissie mogen ze niet krijgen totdat zij op het vaccin kunnen reageren. Behandelde patiënten zijn gevoeliger voor virale, schimmel- en bacteriële infecties, waaronder ernstige of atypische infectie en virale reactivering. Voorafgaande blootstelling aan het varicellazostervirus moet vóór de start worden overwogen, en hepatitis B-serologie moet worden overwogen. Neutropene sepsis is gemeld bij patiënten met ALL.

Maligniteiten en macrofaagactivatiesyndroom

• Immunosuppressie, ook met mercaptopurine, verhoogt het risico op lymfoproliferatieve aandoeningen en andere maligniteiten, met name huidkanker, sarcomen en carcinoma in situ van de baarmoederhals. Het risico hangt samen met de mate en de duur van de immunosuppressie. Schema’s met meerdere immunosuppressiva moeten voorzichtig worden gebruikt, en mercaptopurine is potentieel carcinogeen.
• Hepatosplenisch T-cellymfoom, agressief en meestal fataal, is gemeld bij patiënten met inflammatoire darmziekte (een niet-geregistreerd gebruik) die werden behandeld met azathioprine of mercaptopurine.
• Macrofaagactivatiesyndroom is een levensbedreigende aandoening die zich kan ontwikkelen bij auto-immuunaandoeningen. Als het optreedt of wordt vermoed, moeten beoordeling en behandeling vroeg beginnen en moet mercaptopurine worden stopgezet.

Blootstelling aan zonlicht

Behandelde patiënten zijn gevoeliger voor de zon. Blootstelling aan zonlicht en uv-licht moet worden beperkt, en beschermende kleding en een zonnebrandmiddel met hoge bescherming worden aangeraden.

Pellagra en hypoglykemie

• Purine-analogen kunnen de niacineroute verstoren en nicotinezuurdeficiëntie (pellagra) veroorzaken. Hieraan moet worden gedacht bij patiënten met een gelokaliseerde gepigmenteerde huiduitslag, gastro-enteritis of neurologische uitval, waaronder cognitieve achteruitgang; dan wordt gestart met niacine of nicotinamide.
• Symptomatische hypoglykemie is gemeld bij kinderen met ALL, meestal jonger dan zes jaar of met een lage body-mass-index.

Veilig omgaan met de suspensie

Ouders en verzorgers moeten contact van de suspensie met de huid of de slijmvliezen vermijden. Bij contact onmiddellijk en grondig wassen met water en zeep.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: het bewijs voor teratogeniciteit bij de mens is dubbelzinnig. Seksueel actieve mannen en vrouwen moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste drie maanden (mannen) of zes maanden (vrouwen) na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken. Dierstudies tonen embryotoxische en embryoletale effecten.
• Zwangerschap: het mag niet worden gegeven aan zwangere patiënten of patiënten die waarschijnlijk zwanger worden zonder een zorgvuldige afweging van risico’s en voordelen. Vroeggeboorte, laag geboortegewicht, aangeboren afwijkingen en spontane abortus zijn gemeld na blootstelling van moeder of vader, terwijl een recenter epidemiologisch rapport geen verhoogd risico suggereert. Pasgeborenen van blootgestelde moeders moeten worden gecontroleerd op hematologische en immunologische stoornissen.
• Borstvoeding: mercaptopurine is aangetroffen in de biest en de moedermelk van vrouwen die azathioprine gebruikten, dus vrouwen die Xaluprine gebruiken mogen geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: voorbijgaande oligospermie wordt vermeld als zeldzame bijwerking.

Hulpstoffen met bekend effect

• Suspensie voor oraal gebruik: aspartaam (E951) is een bron van fenylalanine en kan schadelijk zijn bij fenylketonurie; er zijn geen gegevens over aspartaam bij zuigelingen jonger dan 12 weken. De natriummethyl- en natriumethylparahydroxybenzoaten kunnen allergische reacties (mogelijk vertraagd) veroorzaken. Sucrose is ongeschikt voor patiënten met erfelijke fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltasedeficiëntie, en langdurig gebruik verhoogt het risico op tandcariës, dus een goede mondhygiëne is nodig.
• Tabletten: elke tablet bevat 59 mg lactose; zie de SmPC van de tabletten voor de bijbehorende waarschuwing.

Invloed op de rijvaardigheid

Er zijn geen studies uitgevoerd. Een nadelig effect op het rijden of het bedienen van machines kan op basis van de farmacologie van de werkzame stof niet worden voorspeld.

Zowel de suspensie voor oraal gebruik als de tabletten worden bewaard beneden 25 °C, waarbij de fles goed gesloten wordt gehouden (de SmPC van de tabletten voegt toe: ter bescherming tegen vocht). Koeling is niet nodig. Xaluprine wordt geleverd als één fles van 100 ml amberkleurig glas met een kindveilige sluiting, een flesadapter en twee doseerspuiten (1 ml en 5 ml).

• Suspensie voor oraal gebruik: 18 maanden ongeopend; gebruiken binnen 56 dagen na het eerste openen.
• Tabletten: 5 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx). Xaluprine valt onder beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B), en de behandeling wordt begeleid door een arts of andere zorgverlener met ervaring met ALL. De tabletten zijn een geneesmiddel op recept met een nationale handelsvergunning, dat moet worden gebruikt onder een arts met ervaring in de behandeling van acute leukemie. Beide vormen worden thuis ingenomen, dus zij worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek; geen van beide vereist levering in de koude keten.