Mercaptopurin

Mercaptopurin ist ein Purinanalogon, das als Purinantagonist wirkt. Es ist ein inaktives Prodrug: Die Zellen müssen es aufnehmen und Schritt für Schritt in Thioguaninnukleotide umwandeln, bevor es zytotoxisch wird. Es ähnelt den natürlichen Purinbasen Adenin und Hypoxanthin, und zwischen Mercaptopurin und Tioguanin besteht in der Regel eine Kreuzresistenz.

Wirkmechanismus

• Aktivierung: In der Zelle wandelt die Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase Mercaptopurin in Thioinosinmonophosphat (TIMP) um. Weitere Schritte, die von der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase und der Guaninmonophosphat-Synthetase katalysiert werden, führen zu den Thioguaninnukleotiden (TGN).
• Blockade der Purinsynthese: Die Metaboliten hemmen die De-novo-Purinsynthese und die gegenseitige Umwandlung von Purinnukleotiden. TIMP und seine methylierte Form hemmen beide die Phosphoribosylpyrophosphat-Amidotransferase, ein Enzym, das für die De-novo-Purinsynthese wichtig ist.
• Einbau in Nukleinsäuren: Thioguaninnukleotide werden in Nukleinsäuren eingebaut, was zur zytotoxischen Wirkung beiträgt. In Versuchen mit radioaktiv markiertem Wirkstoff wurde Mercaptopurin als Desoxythioguanosin aus der DNA isoliert.
• Ursache des Zelltods: Es ist nicht genau bekannt, welche der biochemischen Wirkungen von Mercaptopurin und seinen Metaboliten hauptsächlich für das Absterben der Zelle verantwortlich ist.
• Inaktivierung: Die S-Methylierung durch die Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) ergibt inaktives Methylmercaptopurin, und die Xanthinoxidase wandelt Mercaptopurin in inaktive 6-Thioharnsäure um. Deshalb sind die TPMT-Aktivität und Xanthinoxidase-Hemmer für die Dosierung von Bedeutung.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die orale Bioverfügbarkeit schwankt zwischen einzelnen Personen stark, wahrscheinlich wegen des First-Pass-Metabolismus; bei 7 pädiatrischen Patienten, die 75 mg/m² erhielten, betrug sie im Mittel 16 % (Bereich 5–37 %). Bei 60 gesunden Erwachsenen entsprachen 50 mg der Suspension zum Einnehmen der Tablette zu 50 mg in der AUC, nicht aber in der Spitzenkonzentration: Die mittlere Cmax war mit der Suspension um 39 % höher (90-%-KI 22–58 %), bei geringerer Variabilität zwischen den Probanden. Nahrung kann die Exposition geringfügig senken, was klinisch wahrscheinlich nicht bedeutsam ist.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen übersteigt das gesamte Körperwasser, und die Plasmaproteinbindung ist gering (etwa 19 % im untersuchten Konzentrationsbereich). Nur wenig Mercaptopurin gelangt in den Liquor cerebrospinalis.
• Metabolismus: hepatisch. Die Xanthinoxidase ist das wichtigste katabole Enzym und bildet inaktive 6-Thioharnsäure, die mit dem Urin ausgeschieden wird; die S-Methylierung durch die TPMT ist ein zweiter Weg.
• Elimination: Halbwertszeit der Ausgangssubstanz 90 ± 30 Minuten; die aktiven Metaboliten halten länger an (etwa 5 Stunden). Die scheinbare Körperclearance beträgt 4.832 ± 2.562 ml/min/m². Der Metabolismus ist der Hauptweg der Elimination, und etwa 7 % einer oralen Dosis werden innerhalb von 12 Stunden unverändert ausgeschieden.
• Besondere Patientengruppen: Die Pharmakokinetik wurde bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht formal untersucht (siehe Verabreichung und Dosierung). Vererbte TPMT- und NUDT15-Varianten verändern die Empfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel (siehe Besondere Hinweise).

• Suspension zum Einnehmen (Xaluprine, zentral zugelassen): Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern.
• Tabletten zu 50 mg (national zugelassen; spanische Fachinformation von Mercaptopurina Aspen): Behandlung der akuten Leukämie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern. Die Fachinformation gibt an, dass sie bei akuter lymphatischer Leukämie und bei akuter myeloischer Leukämie M3 (akute Promyelozytenleukämie) angewendet werden können.

Die beiden Fachinformationen formulieren das Anwendungsgebiet unterschiedlich; maßgeblich ist daher die Fachinformation des jeweils verwendeten Arzneimittels.

• Überempfindlichkeit gegen Mercaptopurin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Gleichzeitige Anwendung mit Gelbfieber-Impfstoff.

Die wichtigste Nebenwirkung ist die Knochenmarksuppression mit Leukopenie und Thrombozytopenie. Beide Fachinformationen weisen darauf hin, dass aktuelle klinische Dokumentation fehlt; die Häufigkeitskategorien sind daher Schätzwerte und können mit der Dosis und mit gleichzeitig angewendeten anderen Arzneimitteln variieren. Die nachstehenden Gruppen folgen der Fachinformation von Xaluprine.

Sehr häufig (≥1/10): Knochenmarksuppression, Leukopenie, Thrombozytopenie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Anämie, Anorexie, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Gallenstauung, Hepatotoxizität; Pankreatitis bei Patienten, die wegen einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung behandelt werden (eine nicht zugelassene Anwendung).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): bakterielle und virale Infektionen, mit Neutropenie assoziierte Infektionen, Arthralgie, Hautausschlag, Arzneimittelfieber, Mundulzerationen, Lebernekrose.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): lymphoproliferative Erkrankungen und andere Neoplasien (Melanom und nicht melanozytäre Hautkrebsarten, Kaposi-Sarkome und Nicht-Kaposi-Sarkome, Zervixkarzinom in situ), Gesichtsödem, Pankreatitis, Alopezie, vorübergehende Oligospermie.

Sehr selten (<1/10.000): sekundäre Leukämie und Myelodysplasie, Darmulzerationen.

Nicht bekannt: hepatosplenisches T-Zell-Lymphom (berichtet bei Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung), Hypoglykämie (bei Kindern), Pellagra, Stomatitis, Cheilitis, portale Hypertonie, noduläre regenerative Hyperplasie und sinusoidales Obstruktionssyndrom (berichtet bei chronisch-entzündlicher Darmerkrankung), Photosensibilitätsreaktion, Erythema nodosum, Schleimhautentzündung, verminderte Gerinnungsfaktoren.

Die Knochenmarksuppression kann schwer sein, und die Blutzellzahlen sinken nach dem Ende der Behandlung weiter. Die Hepatotoxizität ist in der Regel reversibel, wenn die Behandlung rechtzeitig abgebrochen wird, doch es sind tödliche Leberschäden aufgetreten. Die Fachinformation beschreibt außerdem schwere oder atypische Infektionen und sekundäre Malignome.

• Gelbfieber-Impfstoff: kontraindiziert wegen des Risikos einer tödlichen Erkrankung bei immungeschwächten Patienten. Andere Lebendimpfstoffe werden bei immungeschwächten Personen nicht empfohlen.
• Allopurinol, Oxipurinol, Thiopurinol und andere Xanthinoxidase-Hemmer: Sie verlangsamen den Abbau von Mercaptopurin. Bei Allopurinol wird nur ein Viertel der üblichen Mercaptopurin-Dosis gegeben; andere Xanthinoxidase-Hemmer sollten vermieden werden.
• TPMT-Hemmer (Olsalazin, Mesalazin, Sulfasalazin): können die Myelosuppression bei Patienten mit TPMT-Mangel verstärken.
• Andere myelosuppressive Arzneimittel: Die Mercaptopurin-Dosis muss gegebenenfalls reduziert werden.
• Warfarin und andere orale Antikoagulanzien: Es wurde über eine Hemmung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin berichtet; der INR sollte engmaschiger überwacht werden.
• Antiepileptika: Zytotoxische Substanzen können die Resorption von Phenytoin im Darm verringern, und auch die Spiegel anderer Antiepileptika können sich ändern. Die Serumspiegel sollten engmaschig überwacht und die Dosen bei Bedarf angepasst werden.
• Milch und Milchprodukte: Sie enthalten Xanthinoxidase, die Mercaptopurin metabolisiert und seine Plasmaspiegel möglicherweise senkt. Die Suspension sollte mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach Milch oder Milchprodukten eingenommen werden.
• Nahrung: Sie kann die Exposition geringfügig senken, was klinisch wahrscheinlich nicht von Bedeutung ist; das Arzneimittel kann mit einer Mahlzeit oder auf nüchternen Magen eingenommen werden, die Einnahmeweise sollte jedoch von Tag zu Tag gleich bleiben.
• Abschnitt 4.5 der Fachinformation führt weitere Wechselwirkungen auf; dieser Abschnitt sollte vor der Kombination von Mercaptopurin mit anderen Arzneimitteln herangezogen werden.

Die Behandlung sollte von einem Arzt (bei Xaluprine auch von anderem medizinischem Fachpersonal) überwacht werden, der in der Behandlung von Patienten mit ALL erfahren ist; die Fachinformation der Tabletten ergänzt die akute Promyelozytenleukämie. Die Dosis richtet sich nach der sorgfältig überwachten Hämatotoxizität und wird entsprechend dem Behandlungsprotokoll an den einzelnen Patienten angepasst.

Suspension zum Einnehmen (Xaluprine 20 mg/ml)

• Dosis: Je nach Behandlungsphase liegen die Anfangs- oder Zieldosen im Allgemeinen zwischen 25 und 75 mg/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag, sollten aber bei Patienten mit verminderter oder fehlender Enzymaktivität von TPMT oder NUDT15 niedriger sein. Die Fachinformation enthält Tabellen, die die KOF in die Dosis in mg und das Volumen in ml für die Stufen 25, 50 und 75 mg/m² umrechnen.
• Verabreichung der Dosis: Die Flasche vor der Dosierung mindestens 30 Sekunden lang kräftig schütteln. Eine Spritze zu 1 ml und eine zu 5 ml für den oralen Gebrauch werden mitgeliefert, und das medizinische Fachpersonal teilt dem Patienten oder der Betreuungsperson mit, welche zu verwenden ist. Nach jeder Dosis sollte Wasser getrunken werden.
• Tageszeit: Mercaptopurin zeigt eine tageszeitliche Schwankung der Pharmakokinetik und Wirksamkeit, und eine Einnahme am Abend im Vergleich zur Einnahme am Morgen kann das Rückfallrisiko senken; daher wird die Tagesdosis abends eingenommen.
• Nahrung und Milchprodukte: Die Dosis kann mit einer Mahlzeit oder auf nüchternen Magen eingenommen werden, die Einnahmeweise sollte jedoch vereinheitlicht werden. Sie sollte mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach Milch oder Milchprodukten eingenommen werden.

Tabletten (50 mg, Mercaptopurina Aspen)

• Dosis: Für Erwachsene und Kinder beträgt die übliche Anfangsdosis 2,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 50–75 mg/m² KOF pro Tag. Dosis und Dauer hängen von der Art und Dosierung der gleichzeitig gegebenen anderen zytotoxischen Arzneimittel ab, und die aktuellen Behandlungsempfehlungen für Kombinationsschemata sollten herangezogen werden. Die Anfangs- oder Zieldosen sollten bei Patienten mit fehlender oder verminderter TPMT-Aktivität niedriger sein.
• Nahrung und Milchprodukte: Die Tabletten können mit einer Mahlzeit oder auf nüchternen Magen eingenommen werden, die Einnahmeweise sollte jedoch vereinheitlicht werden, und die Dosen sollten nicht mit Milch oder anderen Milchprodukten eingenommen werden.

Dosisanpassungen und Überwachung

• TPMT-Mangel: Patienten mit geringer oder fehlender vererbter TPMT-Aktivität haben bei konventionellen Dosen ein erhöhtes Risiko für schwere Toxizität und benötigen im Allgemeinen eine erhebliche Dosisreduktion. Eine TPMT-Genotypisierung oder -Phänotypisierung kann sie identifizieren, doch eine Testung kann die Überwachung des Blutbilds nicht ersetzen. Die beste Anfangsdosis für homozygot defiziente Patienten ist nicht festgelegt.
• NUDT15-Varianten: Patienten mit einer vererbten NUDT15-Variante haben ein erhöhtes Risiko für schwere Toxizität und benötigen im Allgemeinen eine niedrigere Dosis, insbesondere Homozygote. Eine Genotypisierung auf NUDT15-Varianten kann vor Behandlungsbeginn erwogen werden; in jedem Fall ist eine engmaschige Überwachung des Blutbilds erforderlich.
• Allopurinol: Es wird nur ein Viertel der üblichen Dosis gegeben.
• Andere myelosuppressive Arzneimittel: Möglicherweise ist eine niedrigere Mercaptopurin-Dosis erforderlich.
• Wechsel zwischen Tabletten und Suspension: Die beiden Darreichungsformen sind in Bezug auf die Spitzenkonzentration nicht bioäquivalent; beim Wechsel der Darreichungsform sollte das Blutbild daher intensiver überwacht werden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine speziellen Studien. Nieren- und Leberfunktion sollten überwacht und eine niedrigere Dosis erwogen werden, wenn eine von beiden eingeschränkt ist.
• Niereninsuffizienz: nicht formal untersucht, daher keine spezifische Dosisempfehlung. Reduzierte Anfangsdosen sollten erwogen werden, mit engmaschiger Überwachung auf dosisabhängige Nebenwirkungen.
• Leberinsuffizienz: nicht formal untersucht, daher keine spezifische Dosisempfehlung. Reduzierte Anfangsdosen sollten erwogen werden, mit engmaschiger Überwachung auf dosisabhängige Nebenwirkungen.
• Kinder und Jugendliche: Beide Arzneimittel sind ab dem Kindesalter angezeigt; die Dosen werden wie oben pro Quadratmeter KOF berechnet (bei den Tabletten auch pro Kilogramm).

Knochenmarksuppression und Blutbildkontrolle

Mercaptopurin verursacht eine Knochenmarksuppression, die zu Leukopenie und Thrombozytopenie und, seltener, zu Anämie führt. Das Blutbild muss während der gesamten Behandlung sorgfältig überwacht werden. Die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen fallen nach Beendigung der Behandlung weiter ab; beim ersten Anzeichen eines ungewöhnlich starken Abfalls sollte die Behandlung daher sofort unterbrochen werden. Die Suppression ist reversibel, wenn Mercaptopurin früh genug abgesetzt wird. Die Fachinformation der Tabletten ergänzt, dass wegen der stark myelosuppressiven Wirkung von Mercaptopurin während der Remissionsinduktion täglich ein vollständiges Blutbild erstellt werden sollte.

TPMT- und NUDT15-Varianten

• TPMT: Patienten mit einer vererbten TPMT-Variante, die zu einem Mangel oder Fehlen des Enzyms führt, sind sehr empfindlich gegenüber der myelosuppressiven Wirkung und neigen nach Behandlungsbeginn zu einer raschen Knochenmarkdepression. Das Problem kann bei TPMT-hemmenden Arzneimitteln stärker ausgeprägt sein. Tests erkennen nicht jeden Patienten mit Risiko für schwere Toxizität, daher ist eine engmaschige Überwachung des Blutbilds erforderlich. Ein möglicher Zusammenhang zwischen verminderter TPMT-Aktivität und sekundären Leukämien und Myelodysplasie wurde bei anderen Zytostatika berichtet.
• NUDT15: Patienten mit einer vererbten NUDT15-Variante haben bei konventionellen Dosen ein erhöhtes Risiko für schwere Toxizität, wie frühe Leukopenie und Alopezie. Die Fachinformation gibt die Häufigkeit der NUDT15-Variante c.415C>T mit etwa 10 % bei Ostasiaten, 4 % bei Hispanoamerikanern, 0,2 % bei Europäern und 0 % bei Afrikanern an.

Leber und Niere

• Leber: Mercaptopurin ist hepatotoxisch. Die Leberfunktionstests sollten während der Behandlung wöchentlich kontrolliert werden, bei Patienten mit Lebererkrankung oder anderer hepatotoxischer Therapie häufiger, und der Patient sollte das Arzneimittel sofort absetzen, wenn eine Gelbsucht auftritt.
• Harnsäure: Während der Remissionsinduktion, wenn Zellen schnell zerfallen, sollte die Harnsäure in Blut und Urin überwacht werden, da eine Hyperurikämie oder Hyperurikosurie zu einer Harnsäurenephropathie führen kann. Hydratation und Alkalisierung des Urins können renale Komplikationen verringern.

Infektionen, Impfungen und Immunsuppression

Lebendimpfstoffe können bei immungeschwächten Personen Infektionen verursachen und werden nicht empfohlen; Patienten in Remission sollten sie erst erhalten, wenn sie auf den Impfstoff ansprechen können. Behandelte Patienten sind anfälliger für virale, Pilz- und bakterielle Infektionen, einschließlich schwerer oder atypischer Infektionen und viraler Reaktivierung. Vor Behandlungsbeginn sollte eine frühere Exposition gegenüber dem Varicella-Zoster-Virus bedacht werden, und eine Hepatitis-B-Serologie sollte erwogen werden. Bei Patienten mit ALL wurde über neutropenische Sepsis berichtet.

Malignome und Makrophagenaktivierungssyndrom

• Eine Immunsuppression, auch mit Mercaptopurin, erhöht das Risiko für lymphoproliferative Erkrankungen und andere Malignome, insbesondere Hautkrebs, Sarkome und Zervixkarzinom in situ. Das Risiko hängt vom Ausmaß und von der Dauer der Immunsuppression ab. Schemata mit mehreren Immunsuppressiva sollten mit Vorsicht angewendet werden, und Mercaptopurin ist potenziell karzinogen.
• Ein hepatosplenisches T-Zell-Lymphom, aggressiv und in der Regel tödlich, wurde bei Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung (eine nicht zugelassene Anwendung) berichtet, die mit Azathioprin oder Mercaptopurin behandelt wurden.
• Das Makrophagenaktivierungssyndrom ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die sich bei Autoimmunerkrankungen entwickeln kann. Wenn es auftritt oder vermutet wird, sollten Abklärung und Behandlung frühzeitig beginnen und Mercaptopurin sollte abgesetzt werden.

Sonnenexposition

Behandelte Patienten sind empfindlicher gegenüber Sonnenlicht. Die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht sollte begrenzt werden; Schutzkleidung und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor werden empfohlen.

Pellagra und Hypoglykämie

• Purinanaloga können den Niacin-Stoffwechselweg beeinträchtigen und einen Nicotinsäuremangel (Pellagra) verursachen. Daran sollte bei Patienten mit einem lokalisierten pigmentierten Hautausschlag, einer Gastroenteritis oder neurologischen Ausfällen einschließlich kognitiver Verschlechterung gedacht werden; dann wird eine Substitution mit Niacin oder Nicotinamid begonnen.
• Über symptomatische Hypoglykämie wurde bei Kindern mit ALL berichtet, meist im Alter unter sechs Jahren oder mit niedrigem Body-Mass-Index.

Sicherer Umgang mit der Suspension

Eltern und Betreuungspersonen sollten den Kontakt der Suspension mit Haut oder Schleimhäuten vermeiden. Kommt es zu einem Kontakt, ist sofort gründlich mit Seife und Wasser zu waschen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Die Hinweise auf eine Teratogenität beim Menschen sind nicht eindeutig. Sexuell aktive Männer und Frauen sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate (Männer) bzw. sechs Monate (Frauen) nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Tierstudien zeigen embryotoxische und embryoletale Wirkungen.
• Schwangerschaft: Es sollte schwangeren Patientinnen oder Patientinnen, bei denen eine Schwangerschaft wahrscheinlich ist, nicht ohne sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden. Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht, angeborene Fehlbildungen und Spontanabort wurden nach mütterlicher oder väterlicher Exposition berichtet, während ein neuerer epidemiologischer Bericht kein erhöhtes Risiko nahelegt. Neugeborene exponierter Mütter sollten auf hämatologische und immunologische Störungen überwacht werden.
• Stillzeit: Mercaptopurin wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die Azathioprin einnahmen; Frauen, die Xaluprine einnehmen, sollten daher nicht stillen.
• Fertilität: Eine vorübergehende Oligospermie ist als seltene Nebenwirkung aufgeführt.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

• Suspension zum Einnehmen: Aspartam (E951) ist eine Phenylalaninquelle und kann bei Phenylketonurie schädlich sein; zu Aspartam bei Säuglingen unter 12 Wochen liegen keine Daten vor. Die Natriummethyl- und Natriumethylparahydroxybenzoate können allergische Reaktionen (möglicherweise Spätreaktionen) hervorrufen. Saccharose ist für Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel ungeeignet, und eine Langzeitanwendung erhöht das Risiko für Karies, sodass eine gute Zahnhygiene erforderlich ist.
• Tabletten: Jede Tablette enthält 59 mg Lactose; den zugehörigen Warnhinweis siehe Fachinformation der Tabletten.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Es wurden keine Studien durchgeführt. Eine nachteilige Auswirkung auf das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen lässt sich aus der Pharmakologie des Wirkstoffs nicht vorhersagen.

Sowohl die Suspension zum Einnehmen als auch die Tabletten werden unter 25 °C gelagert, wobei die Flasche fest verschlossen zu halten ist (die Fachinformation der Tabletten ergänzt: zum Schutz vor Feuchtigkeit). Eine Kühlung ist nicht erforderlich. Xaluprine wird als eine Braunglasflasche zu 100 ml mit kindergesichertem Verschluss, einem Flaschenadapter und zwei Dosierspritzen (1 ml und 5 ml) geliefert.

• Suspension zum Einnehmen: 18 Monate ungeöffnet; innerhalb von 56 Tagen nach dem ersten Öffnen aufbrauchen.
• Tabletten: 5 Jahre.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx). Xaluprine unterliegt einer eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B), und die Behandlung wird von einem Arzt oder anderem medizinischem Fachpersonal mit Erfahrung in der ALL überwacht. Die Tabletten sind ein national zugelassenes verschreibungspflichtiges Arzneimittel, das unter der Aufsicht eines in der Behandlung der akuten Leukämie erfahrenen Arztes anzuwenden ist. Beide Darreichungsformen werden zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert; keine von beiden erfordert eine Lieferung in der Kühlkette.