Melfalano

O melfalano é um agente alquilante bifuncional do tipo mostarda azotada (bis-cloroetilamina). É citotóxico, imunossupressor e mieloablativo, e a supressão da medula óssea limitadora da dose é a sua principal toxicidade.

Mecanismo de ação

• Alquilação do ADN: cada um dos dois grupos bis-2-cloroetilo forma um intermediário carbónio que se liga covalentemente ao azoto 7 da guanina. Isto estabelece ligações cruzadas entre as duas cadeias de ADN e impede a separação e a replicação do ADN.
• Lesão mais ampla: pode também estabelecer ligações cruzadas entre o ADN e proteínas e lesar o ARN, as proteínas e os lípidos. É citotóxico tanto para as células tumorais em repouso como para as que se dividem rapidamente.
• Captação celular: acredita-se que entre nas células tumorais por uma via de transporte de aminoácidos neutros partilhada com a leucina.
• Genotoxicidade: produz aberrações cromossómicas, é mutagénico e potencialmente leucemogénico.

Farmacocinética

• Absorção: a absorção oral é muito variável, tanto no tempo até ao primeiro aparecimento no plasma como na concentração máxima; a biodisponibilidade absoluta média variou entre 56% e 85%. A administração intravenosa evita esta variabilidade. Uma refeição rica em gorduras pode diminuir a exposição oral (em cerca de 36–54% num relato).
• Distribuição: distribui-se pela maioria dos tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas é moderada (69–78%), principalmente à albumina (cerca de 55–60% da ligação) e à glicoproteína ácida α1 (cerca de 20%), com um componente irreversível devido à alquilação das proteínas plasmáticas. A ligação é linear com as doses habituais, mas pode tornar-se dependente da concentração com doses elevadas. O volume de distribuição no estado estacionário foi de 40,2 l em doentes que receberam 70–200 mg/m². A penetração da barreira hematoencefálica é limitada: os níveis no líquido cefalorraquidiano foram de cerca de 10% dos níveis plasmáticos num estudo de dose elevada em crianças.
• Metabolismo: principalmente por hidrólise química espontânea a monohidroximelfalano e di-hidroximelfalano inativos. A degradação espontânea, e não as enzimas, é o principal determinante da sua semivida.
• Eliminação: muito rápida. Após 70–200 mg/m² em perfusão de 2–20 minutos, as semividas inicial e terminal médias foram de 8,8 e 73,1 minutos; após 140 mg/m² com diurese forçada, foram de 6,5 e 41,4 minutos.
• Populações especiais: a depuração pode estar reduzida na insuficiência renal. Nos dados citados no RCM de Melfalán Aspen, a idade não se correlacionou com a depuração nem com a semivida terminal.

O melfalano está autorizado na UE como vários produtos com indicações diferentes.

• Phelinun (autorização centralizada)
  • Tratamento em dose elevada, isolado ou em associação com outros medicamentos citotóxicos e/ou irradiação corporal total: mieloma múltiplo, linfoma maligno (de Hodgkin e não-Hodgkin), leucemia linfoblástica e mieloblástica aguda, neuroblastoma infantil, cancro do ovário e adenocarcinoma mamário.
  • Em adultos, em associação com outros medicamentos citotóxicos, como condicionamento de intensidade reduzida (RIC) antes do transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (alo-TCEH) em doenças hematológicas malignas.
  • Em crianças, em associação com outros medicamentos citotóxicos, como condicionamento antes da alo-TCEH em doenças hematológicas: condicionamento mieloablativo (MAC) em doenças malignas e RIC em doenças não malignas.
• Melfalán Aspen 50 mg injetável (Espanha)
  • Por perfusão arterial regional: melanoma maligno localizado dos membros e sarcoma dos tecidos moles localizado dos membros.
  • Em dose intravenosa convencional: mieloma múltiplo, isolado ou com outros medicamentos citotóxicos (tão eficaz como a formulação oral), e cancro do ovário avançado, isolado ou com outros medicamentos citotóxicos.
  • Em dose intravenosa elevada: mieloma múltiplo, com ou sem transplante de células estaminais hematopoiéticas, como tratamento de primeira escolha ou para consolidar a resposta à quimioterapia citorredutora convencional; e neuroblastoma infantil avançado, com transplante de células estaminais, isolado ou com radioterapia e/ou outros medicamentos citotóxicos, para consolidar a resposta ao tratamento convencional.
• Alkeran 2 mg comprimidos (Espanha)
  • Mieloma múltiplo e adenocarcinoma do ovário avançado.
  • Carcinoma da mama avançado, isolado ou em associação com outros fármacos, quando se observa um efeito terapêutico significativo numa proporção de doentes.
  • Policitemia rubra vera (pode ser utilizado no seu tratamento).

• Hipersensibilidade ao melfalano ou a qualquer um dos excipientes (todos os produtos).
• Amamentação (todos os produtos).
• Gravidez, no caso do Phelinun utilizado antes do transplante de células estaminais hematopoiéticas, porque o transplante está contraindicado em mulheres grávidas.

A depressão da medula óssea é o efeito dominante, seguida de perto pela toxicidade gastrointestinal. Os RCM de Melfalán Aspen e de Alkeran indicam que não existe documentação clínica atual para determinar as frequências e que a incidência varia com a dose e com os medicamentos associados. Os grupos abaixo seguem as respetivas tabelas.

Muito frequentes (≥1/10): depressão da medula óssea conduzindo a leucopenia, trombocitopenia, neutropenia (comprimidos) e anemia; náuseas, vómitos e diarreia (com o injetável em doses elevadas); estomatite em doses elevadas; alopecia em doses elevadas; pirexia; com o injetável também atrofia muscular, fibrose muscular, mialgia, aumento da creatinofosfoquinase e sensações transitórias de calor e/ou parestesia no local de aplicação.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): alopecia em doses convencionais; aumento da ureia no sangue; síndrome compartimental (injetável).

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): anemia hemolítica; hipersensibilidade (urticária, edema, erupções cutâneas, choque anafilático); doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar, incluindo casos fatais; estomatite em doses convencionais; perturbações hepáticas, desde testes hepáticos anormais até hepatite e icterícia, e doença veno-oclusiva hepática após tratamento com dose elevada (injetável); erupção maculopapular e prurido.

Desconhecido: leucemia mieloide aguda secundária e síndrome mielodisplásica; lesão renal aguda; azoospermia e amenorreia; trombose venosa profunda e embolia pulmonar; necrose muscular e rabdomiólise (injetável).

No contexto do condicionamento antes do transplante (Phelinun), as reações notificadas com maior frequência foram toxicidades hematológicas e gastrointestinais e doenças do sistema imunitário, consequências esperadas da mielossupressão. As infeções e a doença do enxerto contra o hospedeiro aguda e crónica foram as principais causas de doença e morte após o transplante alogénico. A insuficiência medular, a estomatite, a inflamação das mucosas, a hemorragia gastrointestinal, a diarreia, as náuseas, os vómitos, a amenorreia, as perturbações ováricas e a menopausa precoce também foram notificadas com frequência. A tabela do Phelinun enumera outras reações, entre as quais doença veno-oclusiva hepática, microangiopatia trombótica, cistite hemorrágica, doença pulmonar intersticial, síndrome de pneumonia idiopática, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia e hemorragia intracraniana; consulte o RCM para as respetivas frequências.

• Ácido nalidíxico: o melfalano intravenoso em dose elevada administrado com ácido nalidíxico causou enterocolite hemorrágica com desfecho fatal em crianças. Evitar a associação.
• Bussulfano: em crianças sob um regime de bussulfano–melfalano, a administração de melfalano menos de 24 horas após a última dose oral de bussulfano pode influenciar a toxicidade.
• Ciclosporina: foi descrita insuficiência da função renal em doentes submetidos a transplante de medula óssea condicionados com melfalano intravenoso em dose elevada que depois receberam ciclosporina para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro.
• Vacinas vivas atenuadas: risco de doença generalizada, que pode ser fatal, particularmente em doentes já imunossuprimidos. Utilizar uma vacina inativada quando exista (por exemplo, contra a poliomielite).
• Lenalidomida, talidomida, prednisona, dexametasona: estas associações aumentam o risco de tromboembolismo venoso e, com lenalidomida ou talidomida mais prednisona, o risco leucemogénico (ver Advertências e precauções especiais).
• Contracetivos orais combinados: não recomendados durante estas associações devido ao maior risco tromboembólico. O RCM de Melfalán Aspen aconselha a mudança para outro método eficaz, por exemplo pílulas só de progestagénio do tipo desogestrel ou um método de barreira.

O melfalano é um medicamento citotóxico que deve ser prescrito e supervisionado apenas por médicos com experiência no tratamento de doenças malignas com tais agentes; o Phelinun exige também experiência em condicionamento antes do transplante de células estaminais. O tratamento em dose elevada está restrito a centros especializados. Os hemogramas devem ser verificados com frequência, e o tratamento é interrompido temporariamente se a contagem de leucócitos ou de plaquetas diminuir de forma anormal.

Phelinun (injetável de autorização centralizada)

• Adultos, tratamento em dose elevada (mieloma múltiplo, linfoma, leucemia aguda, cancro do ovário, adenocarcinoma mamário): uma dose de 100–200 mg/m² de superfície corporal (cerca de 2,5–5,0 mg/kg), que pode ser dividida igualmente por 2 ou 3 dias consecutivos. É necessário transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas após doses superiores a 140 mg/m².
• Adultos, antes do transplante alogénico (doenças hematológicas malignas): 140 mg/m² em perfusão diária única, ou 70 mg/m² uma vez por dia durante dois dias consecutivos.
• Crianças, tratamento em dose elevada da leucemia linfoblástica e mieloblástica aguda: o mesmo regime de 100–200 mg/m², com transplante autólogo necessário acima de 140 mg/m².
• Crianças, neuroblastoma: uma dose de 100–240 mg/m² (por vezes dividida igualmente por 3 dias consecutivos) com transplante autólogo, para consolidar a resposta ao tratamento convencional, isolada ou com radioterapia e/ou outros medicamentos citotóxicos.
• Crianças, antes do transplante alogénico: 140 mg/m² em perfusão diária única em doenças hematológicas malignas; 140 mg/m² em perfusão diária única ou 70 mg/m² uma vez por dia durante dois dias consecutivos em doenças hematológicas não malignas.

Melfalán Aspen 50 mg (injetável, Espanha)

• Mieloma múltiplo: utilizado de forma intermitente, isolado ou com outros medicamentos citotóxicos. Em associação, 8–30 mg/m² a cada 2–6 semanas; vários regimes acrescentam prednisona. Isolado, tipicamente 0,4 mg/kg (16 mg/m²) por via intravenosa, repetidos a intervalos adequados (por exemplo, a cada quatro semanas) depois de os hemogramas terem recuperado. Os regimes de dose elevada utilizam habitualmente 100–200 mg/m² (cerca de 2,5–5,0 mg/kg), sendo o resgate com células estaminais essencial acima de 140 mg/m².
• Adenocarcinoma do ovário avançado: isolado, frequentemente 1 mg/kg (cerca de 40 mg/m²) a cada 4 semanas; com outros medicamentos citotóxicos, 0,3–0,4 mg/kg (12–16 mg/m²) a cada 4–6 semanas.
• Melanoma maligno e sarcoma dos tecidos moles dos membros: perfusão regional hipertérmica, como adjuvante da cirurgia (e a título paliativo no melanoma avançado mas localizado); os regimes para o sarcoma podem acrescentar actinomicina D. As doses típicas são 0,6–1,0 mg/kg para o membro superior e 0,8–1,5 mg/kg (melanoma) ou 1–1,4 mg/kg (sarcoma) para o membro inferior. O RCM remete para a literatura quanto à técnica de perfusão.
• Neuroblastoma infantil avançado: doses que incluem 100 e 240 mg/m² (por vezes divididas igualmente por 3 dias consecutivos) com resgate com células estaminais, isolado ou com radioterapia e/ou outros medicamentos citotóxicos. O melfalano em dose convencional raramente está indicado em crianças e não pode ser dada qualquer orientação posológica.

Alkeran 2 mg comprimidos (Espanha)

• Mieloma múltiplo: um regime oral típico é 0,15 mg/kg por dia em doses fracionadas durante 4 dias, repetido a cada seis semanas; são utilizados muitos outros esquemas. O Alkeran oral com prednisona pode ser mais eficaz do que o Alkeran isolado e é habitualmente administrado de forma intermitente. Continuar para além de um ano nos respondedores não parece melhorar o resultado.
• Adenocarcinoma do ovário avançado: 0,2 mg/kg por dia por via oral em doses fracionadas durante 5 dias, repetidos a cada 4–8 semanas ou assim que a medula óssea tenha recuperado.
• Carcinoma da mama: 0,15 mg/kg ou 6 mg/m² por dia durante 5 dias, repetidos a cada 6 semanas; a dose é reduzida se surgir toxicidade da medula óssea.
• Policitemia rubra vera: 6–10 mg por dia durante 5–7 dias para induzir a remissão, depois 2–4 mg por dia até a doença estar controlada de forma satisfatória; a manutenção é de 2–6 mg uma vez por semana. A administração contínua pode causar mielossupressão grave, pelo que são essenciais hemogramas frequentes e o ajuste ou a interrupção da dose.
• A absorção oral varia, e pode ser necessário aumentar a dose com cuidado até que a mielossupressão mostre que foram atingidos níveis potencialmente terapêuticos. Os comprimidos raramente estão indicados em crianças e não pode ser dada qualquer orientação posológica absoluta.

Tromboprofilaxia com os regimes de associação

Quando o melfalano é associado a lenalidomida e prednisona, a talidomida e prednisona, ou a dexametasona, o risco de tromboembolismo venoso aumenta. Deve ser administrada tromboprofilaxia durante pelo menos os primeiros 5 meses, especialmente a doentes com fatores de risco adicionais, após avaliação cuidadosa de cada doente. Se ocorrer um acontecimento tromboembólico, o tratamento é interrompido e inicia-se anticoagulação padrão; depois de o doente estar estável e as complicações controladas, a associação pode ser reiniciada na dose inicial após uma avaliação benefício-risco, mantendo-se a anticoagulação durante todo o tratamento.

Populações especiais

• Idosos: sem recomendação posológica específica; são frequentemente utilizadas as doses convencionais. A experiência com melfalano em dose elevada é limitada, pelo que se deve verificar primeiro o estado funcional e a função dos órgãos.
• Insuficiência renal: a depuração pode diminuir. Para o injetável Melfalán Aspen, reduzir a dose inicial em 50% na insuficiência moderada a grave e definir as doses seguintes de acordo com a resposta hematológica. Para o tratamento em dose elevada sem resgate com células estaminais na insuficiência moderada (depuração da creatinina 30–50 ml/min) é habitual uma redução de 50%, e não devem ser utilizadas doses superiores a 140 mg/m² sem resgate com células estaminais na insuficiência mais grave. O tratamento em dose elevada com resgate com células estaminais foi utilizado com êxito mesmo em doentes dependentes de diálise com insuficiência renal terminal. Para os comprimidos de Alkeran, os dados não justificam uma redução firme da dose, mas pode ser apropriada uma dose inicial mais baixa até que a tolerância esteja estabelecida.
• Insuficiência hepática: para o Phelinun, sem ajuste na insuficiência ligeira; os dados na insuficiência moderada ou grave são insuficientes.

Modo de administração e manuseamento

• O melfalano injetável é administrado por via intravenosa (por perfusão arterial regional para o melanoma e o sarcoma dos membros com Melfalán Aspen). Não deve ser injetado diretamente numa veia periférica.
• A solução de 5 mg/ml é injetada lentamente na porta de uma perfusão de fluxo rápido ou através de um cateter venoso central; se isso não for adequado, é diluída adicionalmente em cloreto de sódio a 0,9% numa bolsa de perfusão. As soluções de glucose são incompatíveis. Recomenda-se um acesso central para doses elevadas, com ou sem transplante, e quando o acesso venoso é deficiente.
• O melfalano diluído é instável. A cerca de 25 °C, o tempo total desde a preparação até ao fim da perfusão não deve exceder 1 hora e 30 minutos, e as soluções turvas ou cristalizadas devem ser rejeitadas.
• Assegurar uma boa hidratação e diurese forçada, com profilaxia anti-infecciosa (bacteriana, fúngica, vírica) e hemoderivados conforme necessário após doses elevadas. O pré-tratamento com ciclofosfamida parece reduzir a lesão gastrointestinal causada pelo melfalano em dose elevada, e a terapêutica imunossupressora após o transplante pode prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro.
• As soluções citotóxicas devem ser preparadas por profissionais de saúde qualificados e treinados em agentes alquilantes, em condições que protejam o pessoal e o ambiente. Manusear com cuidado as excreções e os vómitos; o pessoal grávido deve evitar manusear o produto. Após contacto com a pele, lavar bem com água e sabão; após contacto com os olhos ou as mucosas, enxaguar com bastante água. Evitar a inalação e eliminar os restos e os materiais como resíduos citotóxicos.

Supressão da medula óssea

O melfalano é um potente agente mielossupressor, pelo que os hemogramas devem ser cuidadosamente monitorizados para evitar mielossupressão excessiva e o risco de aplasia ou falência irreversível da medula óssea. As contagens podem continuar a diminuir depois de o tratamento ser interrompido, pelo que se deve interromper o tratamento ao primeiro sinal de uma diminuição anormalmente grande dos leucócitos ou de trombocitopenia grave. Utilizar com precaução após radioterapia ou quimioterapia recentes, que aumentam a toxicidade para a medula óssea. Após doses elevadas, aconselham-se precauções contra a síndrome de lise tumoral.

Extravasamento e lesão tecidular

O melfalano pode causar lesão tecidular local se sair da veia, pelo que não deve ser administrado por injeção direta numa veia periférica. Deve ter-se cuidado para evitar o extravasamento quando o acesso venoso é deficiente e considerar um acesso central.

Doença veno-oclusiva hepática e toxicidade gastrointestinal

A doença veno-oclusiva hepática é uma complicação importante do tratamento com melfalano. Com doses intravenosas elevadas e transplante autólogo de medula óssea, a diarreia, os vómitos e a estomatite tornam-se limitadores da dose.

Mutagenicidade e neoplasia maligna secundária

O melfalano é mutagénico em animais e foram observadas aberrações cromossómicas em doentes tratados. É leucemogénico: foram notificadas leucemia aguda e síndromes mielodisplásicas após o tratamento de doenças como amiloidose, melanoma maligno, mieloma múltiplo, macroglobulinemia, síndrome de aglutininas frias e cancro do ovário. O risco deve ser ponderado em relação ao benefício, especialmente em associação com talidomida ou lenalidomida e prednisona, que o aumentam. Os agentes alquilantes também têm sido associados a segundos tumores sólidos primários, principalmente em doentes idosos com mieloma recentemente diagnosticado a receber lenalidomida e prednisona, e menos com talidomida e prednisona. Os doentes devem fazer os exames habituais para detetar precocemente o cancro antes, durante e após o tratamento.

Vacinas vivas

A vacinação com vacinas vivas atenuadas pode causar infeção grave em doentes imunossuprimidos e não é recomendada.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: os doentes do sexo masculino e feminino devem utilizar contraceção eficaz e fiável até seis meses após o fim do tratamento.
• Gravidez: existem poucos ou nenhuns dados. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva e, devido às suas propriedades mutagénicas e à semelhança estrutural com teratogénios conhecidos, o melfalano pode causar malformações congénitas. A utilização anticancerosa deve ser evitada na gravidez sempre que possível, particularmente no primeiro trimestre, e o benefício tem de superar o risco para o feto.
• Amamentação: contraindicada.
• Fertilidade: o melfalano suprime a função ovárica em mulheres pré-menopáusicas, causando amenorreia em muitas. Os estudos em animais mostram um efeito adverso na espermatogénese, pelo que é possível esterilidade temporária ou permanente nos homens; aconselha-se a conservação de sémen antes do tratamento.

Excipientes

O Phelinun reconstituído contém sódio (15,63 mg no frasco de 50 mg, 62,52 mg no frasco de 200 mg), etanol (400 mg e 1,6 g) e propilenoglicol (6,2 g e 24,9 g). É provável que o álcool afete crianças e adolescentes. Após reconstituição, um frasco de Melfalán Aspen contém 46 mg (2 mmol) de sódio, etanol e 6,0 ml de propilenoglicol. Os excipientes dos comprimidos de Alkeran estão indicados no respetivo RCM.

Efeito sobre a condução

O Phelinun tem uma influência moderada: as náuseas e os vómitos podem afetar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

• Phelinun: não refrigerar. Manter os frascos para injetáveis na embalagem exterior para os proteger da luz. A solução reconstituída não deve ser refrigerada, porque isso causa precipitação.
• Melfalán Aspen 50 mg: conservar abaixo de 30 °C, na embalagem exterior para proteger da luz.
• Comprimidos de Alkeran: conservar no frigorífico (2–8 °C) e manter a cadeia de frio durante o transporte e o armazenamento.

• Phelinun 50 mg e 200 mg: 3 anos para o frasco para injetáveis fechado. Após reconstituição e diluição, foi demonstrada estabilidade durante 1 hora e 30 minutos a 25 °C, pelo que o tempo total desde a reconstituição e diluição até ao fim da perfusão não deve exceder 1 hora e 30 minutos; o produto deve ser utilizado imediatamente.
• Melfalán Aspen 50 mg: 3 anos para o frasco fechado. Depois de reconstituído, deve ser utilizado imediatamente e qualquer porção não utilizada deve ser rejeitada.
• Comprimidos de Alkeran: 3 anos.

Apenas mediante receita médica (Rx), por prescrição de especialistas com experiência no tratamento de doenças malignas; o Phelinun está sujeito a receita médica restrita. Os produtos injetáveis (Phelinun e Melfalán Aspen) são administrados no hospital, com o tratamento em dose elevada e o condicionamento em centros especializados, pelo que são fornecidos ao hospital que os administra. Os comprimidos de Alkeran são tomados em casa e fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita, com entrega em cadeia de frio (2–8 °C).