Melfalan

Il melfalan è un agente alchilante bifunzionale di tipo mostarda azotata (bis-cloroetilammina). È citotossico, immunosoppressore e mieloablativo, e la depressione del midollo osseo dose-limitante è la sua principale tossicità.

Meccanismo d’azione

• Alchilazione del DNA: ciascuno dei due gruppi bis-2-cloroetilici forma un intermedio carbonio che si lega in modo covalente all’azoto in posizione 7 della guanina. Ciò crea legami crociati tra i due filamenti di DNA e impedisce la separazione e la replicazione del DNA.
• Danno più ampio: può anche creare legami crociati tra DNA e proteine e danneggiare RNA, proteine e lipidi. È citotossico sia per le cellule tumorali quiescenti sia per quelle che si dividono rapidamente.
• Captazione cellulare: si ritiene che entri nelle cellule tumorali attraverso una via di trasporto degli aminoacidi neutri condivisa con la leucina.
• Genotossicità: produce aberrazioni cromosomiche, è mutageno ed è potenzialmente leucemogeno.

Farmacocinetica

• Assorbimento: l’assorbimento orale è molto variabile, sia nel tempo della prima comparsa nel plasma sia nella concentrazione di picco; la biodisponibilità assoluta media variava dal 56% all’85%. La somministrazione endovenosa evita questa variabilità. Un pasto ricco di grassi può ridurre l’esposizione orale (di circa il 36–54% in un rapporto).
• Distribuzione: distribuito nella maggior parte dei tessuti. Il legame alle proteine plasmatiche è moderato (69–78%), soprattutto all’albumina (circa il 55–60% del legame) e alla glicoproteina acida α1 (circa il 20%), con una componente irreversibile dovuta all’alchilazione delle proteine plasmatiche. Il legame è lineare alle dosi standard ma può diventare dipendente dalla concentrazione alle dosi elevate. Il volume di distribuzione allo steady state era di 40,2 l nei pazienti trattati con 70–200 mg/m². La penetrazione della barriera ematoencefalica è limitata: i livelli nel liquido cerebrospinale erano circa il 10% dei livelli plasmatici in uno studio ad alte dosi nei bambini.
• Metabolismo: principalmente per idrolisi chimica spontanea a monoidrossimelfalan e diidrossimelfalan inattivi. La degradazione spontanea, anziché gli enzimi, è il principale determinante della sua emivita.
• Eliminazione: molto rapida. Dopo 70–200 mg/m² in un’infusione di 2–20 minuti le emivite media iniziale e terminale erano di 8,8 e 73,1 minuti; dopo 140 mg/m² con diuresi forzata erano di 6,5 e 41,4 minuti.
• Popolazioni speciali: la clearance può essere ridotta nell’insufficienza renale. Nei dati citati nell’RCP di Melfalán Aspen, l’età non era correlata alla clearance né all’emivita terminale.

Il melfalan è autorizzato nell’UE come diversi prodotti con indicazioni diverse.

• Phelinun (autorizzazione centralizzata)
  • Trattamento ad alte dosi, da solo o in associazione ad altri medicinali citotossici e/o a irradiazione corporea totale: mieloma multiplo, linfoma maligno (di Hodgkin e non-Hodgkin), leucemia linfoblastica e mieloblastica acuta, neuroblastoma infantile, carcinoma ovarico e adenocarcinoma mammario.
  • Negli adulti, in associazione ad altri medicinali citotossici, come condizionamento a intensità ridotta (RIC) prima del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-TCSE) nelle malattie ematologiche maligne.
  • Nei bambini, in associazione ad altri medicinali citotossici, come condizionamento prima dell’allo-TCSE nelle malattie ematologiche: condizionamento mieloablativo (MAC) nelle malattie maligne e RIC nelle malattie non maligne.
• Melfalán Aspen 50 mg iniettabile (Spagna)
  • Mediante perfusione arteriosa regionale: melanoma maligno localizzato degli arti e sarcoma dei tessuti molli localizzato degli arti.
  • A dose endovenosa convenzionale: mieloma multiplo, da solo o con altri medicinali citotossici (efficace quanto la formulazione orale), e carcinoma ovarico avanzato, da solo o con altri medicinali citotossici.
  • A dose endovenosa elevata: mieloma multiplo, con o senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche, come trattamento di prima scelta o per consolidare la risposta alla chemioterapia citoriduttiva convenzionale; e neuroblastoma infantile avanzato, con trapianto di cellule staminali, da solo o con radioterapia e/o altri medicinali citotossici, per consolidare la risposta al trattamento convenzionale.
• Alkeran 2 mg compresse (Spagna)
  • Mieloma multiplo e adenocarcinoma ovarico avanzato.
  • Carcinoma mammario avanzato, da solo o in associazione ad altri farmaci, quando si osserva un effetto terapeutico significativo in una parte dei pazienti.
  • Policitemia rubra vera (può essere utilizzato nella sua gestione).

• Ipersensibilità al melfalan o a uno qualsiasi degli eccipienti (tutti i prodotti).
• Allattamento (tutti i prodotti).
• Gravidanza, per Phelinun utilizzato prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche, perché il trapianto è controindicato nelle donne in gravidanza.

La depressione midollare è l’effetto dominante, seguita da vicino dalla tossicità gastrointestinale. Gli RCP di Melfalán Aspen e di Alkeran rilevano che non è disponibile una documentazione clinica attuale per determinare le frequenze e che l’incidenza varia con la dose e con i medicinali associati. I gruppi riportati di seguito seguono le loro tabelle.

Molto comuni (≥1/10): depressione midollare con conseguente leucopenia, trombocitopenia, neutropenia (compresse) e anemia; nausea, vomito e diarrea (con l’iniettabile ad alte dosi); stomatite ad alte dosi; alopecia ad alte dosi; piressia; con l’iniettabile anche atrofia muscolare, fibrosi muscolare, mialgia, aumento della creatinfosfochinasi e sensazioni transitorie di calore e/o parestesia nella sede di applicazione.

Comuni (≥1/100, <1/10): alopecia a dosi convenzionali; aumento dell’urea ematica; sindrome compartimentale (iniettabile).

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): anemia emolitica; ipersensibilità (orticaria, edema, eruzioni cutanee, shock anafilattico); malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, compresi casi fatali; stomatite a dosi convenzionali; disturbi epatici da test epatici anomali a epatite e ittero, e malattia veno-occlusiva epatica dopo trattamento ad alte dosi (iniettabile); eruzione cutanea maculopapulare e prurito.

Non nota: leucemia mieloide acuta secondaria e sindrome mielodisplastica; danno renale acuto; azoospermia e amenorrea; trombosi venosa profonda ed embolia polmonare; necrosi muscolare e rabdomiolisi (iniettabile).

Nel contesto del condizionamento prima del trapianto (Phelinun), le reazioni segnalate più frequentemente sono state tossicità ematologiche e gastrointestinali e disturbi del sistema immunitario, conseguenze attese della mielosoppressione. Le infezioni e la malattia del trapianto contro l’ospite acuta e cronica sono state le principali cause di morbilità e mortalità dopo il trapianto allogenico. Insufficienza midollare, stomatite, infiammazione delle mucose, emorragia gastrointestinale, diarrea, nausea, vomito, amenorrea, disturbi ovarici e menopausa precoce sono stati anch’essi segnalati comunemente. La tabella di Phelinun elenca altre reazioni, tra cui malattia veno-occlusiva epatica, microangiopatia trombotica, cistite emorragica, malattia polmonare interstiziale, sindrome da polmonite idiopatica, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia ed emorragia intracranica; per le relative frequenze si veda l’RCP.

• Acido nalidixico: il melfalan endovenoso ad alte dosi somministrato con acido nalidixico ha causato enterocolite emorragica con esito fatale nei bambini. Evitare l’associazione.
• Busulfan: nei bambini in regime busulfan–melfalan, la somministrazione di melfalan a meno di 24 ore dall’ultima dose orale di busulfan può influenzare la tossicità.
• Ciclosporina: è stata descritta compromissione della funzione renale in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo, condizionati con melfalan endovenoso ad alte dosi, che hanno poi ricevuto ciclosporina per prevenire la malattia del trapianto contro l’ospite.
• Vaccini vivi attenuati: rischio di malattia generalizzata, che può essere fatale, in particolare nei pazienti già immunosoppressi. Usare un vaccino inattivato se ne esiste uno (ad esempio contro la poliomielite).
• Lenalidomide, talidomide, prednisone, desametasone: queste associazioni aumentano il rischio di tromboembolia venosa e, con lenalidomide o talidomide più prednisone, il rischio leucemogeno (vedere Avvertenze speciali).
• Contraccettivi orali combinati: non raccomandati durante queste associazioni a causa del maggior rischio tromboembolico. L’RCP di Melfalán Aspen consiglia di passare a un altro metodo efficace, ad esempio pillole a base di solo progestinico di tipo desogestrel o un metodo di barriera.

Il melfalan è un medicinale citotossico che deve essere prescritto e supervisionato solo da medici esperti nel trattamento delle malattie maligne con tali agenti; Phelinun richiede inoltre esperienza nel condizionamento prima del trapianto di cellule staminali. Il trattamento ad alte dosi è limitato ai centri specializzati. Gli emocromi devono essere controllati frequentemente e il trattamento viene interrotto temporaneamente se la conta dei globuli bianchi o delle piastrine scende in modo anomalo.

Phelinun (iniettabile ad autorizzazione centralizzata)

• Adulti, trattamento ad alte dosi (mieloma multiplo, linfoma, leucemia acuta, carcinoma ovarico, adenocarcinoma mammario): una dose di 100–200 mg/m² di superficie corporea (circa 2,5–5,0 mg/kg), che può essere suddivisa in parti uguali su 2 o 3 giorni consecutivi. Dopo dosi superiori a 140 mg/m² è necessario il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche.
• Adulti, prima del trapianto allogenico (malattie ematologiche maligne): 140 mg/m² come singola infusione giornaliera, oppure 70 mg/m² una volta al giorno per due giorni consecutivi.
• Bambini, trattamento ad alte dosi della leucemia linfoblastica e mieloblastica acuta: lo stesso schema di 100–200 mg/m², con trapianto autologo necessario oltre 140 mg/m².
• Bambini, neuroblastoma: una dose di 100–240 mg/m² (talvolta suddivisa in parti uguali su 3 giorni consecutivi) con trapianto autologo, per consolidare la risposta al trattamento convenzionale, da sola o con radioterapia e/o altri medicinali citotossici.
• Bambini, prima del trapianto allogenico: 140 mg/m² come singola infusione giornaliera nelle malattie ematologiche maligne; 140 mg/m² come singola infusione giornaliera oppure 70 mg/m² una volta al giorno per due giorni consecutivi nelle malattie ematologiche non maligne.

Melfalán Aspen 50 mg (iniettabile, Spagna)

• Mieloma multiplo: usato in modo intermittente, da solo o con altri medicinali citotossici. In associazione, 8–30 mg/m² ogni 2–6 settimane; diversi schemi aggiungono prednisone. Da solo, tipicamente 0,4 mg/kg (16 mg/m²) per via endovenosa, ripetuti a intervalli adeguati (ad esempio ogni quattro settimane) una volta recuperata la conta ematica. Gli schemi ad alte dosi usano di solito 100–200 mg/m² (circa 2,5–5,0 mg/kg), con supporto di cellule staminali essenziale oltre 140 mg/m².
• Adenocarcinoma ovarico avanzato: da solo, spesso 1 mg/kg (circa 40 mg/m²) ogni 4 settimane; con altri medicinali citotossici, 0,3–0,4 mg/kg (12–16 mg/m²) ogni 4–6 settimane.
• Melanoma maligno e sarcoma dei tessuti molli degli arti: perfusione regionale ipertermica, come complemento alla chirurgia (e a scopo palliativo nel melanoma avanzato ma localizzato); gli schemi per il sarcoma possono aggiungere actinomicina D. Le dosi tipiche sono 0,6–1,0 mg/kg per l’arto superiore e 0,8–1,5 mg/kg (melanoma) oppure 1–1,4 mg/kg (sarcoma) per l’arto inferiore. L’RCP rimanda alla letteratura per la tecnica di perfusione.
• Neuroblastoma infantile avanzato: dosi che comprendono 100 e 240 mg/m² (talvolta suddivise in parti uguali su 3 giorni consecutivi) con supporto di cellule staminali, da solo o con radioterapia e/o altri medicinali citotossici. Il melfalan a dose convenzionale è raramente indicato nei bambini e non è possibile fornire indicazioni posologiche.

Alkeran 2 mg compresse (Spagna)

• Mieloma multiplo: un tipico schema orale è 0,15 mg/kg al giorno in dosi suddivise per 4 giorni, ripetuto ogni sei settimane; si usano molti altri schemi. Alkeran orale con prednisone può essere più efficace di Alkeran da solo e di solito viene somministrato in modo intermittente. Proseguire oltre un anno nei responder non sembra migliorare il risultato.
• Adenocarcinoma ovarico avanzato: 0,2 mg/kg al giorno per via orale in dosi suddivise per 5 giorni, ripetuti ogni 4–8 settimane o non appena il midollo osseo si è ripreso.
• Carcinoma mammario: 0,15 mg/kg o 6 mg/m² al giorno per 5 giorni, ripetuti ogni 6 settimane; la dose viene ridotta se compare tossicità midollare.
• Policitemia rubra vera: 6–10 mg al giorno per 5–7 giorni per indurre la remissione, poi 2–4 mg al giorno finché la malattia non è controllata in modo soddisfacente; il mantenimento è di 2–6 mg una volta alla settimana. La somministrazione continua può causare mielosoppressione grave, perciò sono essenziali frequenti emocromi e l’aggiustamento o l’interruzione della dose.
• L’assorbimento orale varia e può essere necessario aumentare la dose con cautela finché la mielosoppressione non indica che sono stati raggiunti livelli potenzialmente terapeutici. Le compresse sono raramente indicate nei bambini e non è possibile fornire indicazioni posologiche assolute.

Tromboprofilassi con gli schemi di associazione

Quando il melfalan è associato a lenalidomide e prednisone, a talidomide e prednisone o a desametasone, il rischio di tromboembolia venosa aumenta. La tromboprofilassi deve essere somministrata per almeno i primi 5 mesi, soprattutto ai pazienti con ulteriori fattori di rischio, dopo un’attenta valutazione di ciascun paziente. Se si verifica un evento tromboembolico, il trattamento viene interrotto e si avvia l’anticoagulazione standard; una volta che il paziente è stabile e le complicanze sono sotto controllo, l’associazione può essere ripresa alla dose iniziale dopo una valutazione del rapporto beneficio-rischio, proseguendo l’anticoagulazione per tutta la durata.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessuna raccomandazione posologica specifica; spesso si usano dosi convenzionali. L’esperienza con il melfalan ad alte dosi è limitata, perciò occorre verificare prima le condizioni generali e la funzione degli organi.
• Insufficienza renale: la clearance può diminuire. Per l’iniettabile Melfalán Aspen, ridurre la dose iniziale del 50% nell’insufficienza da moderata a grave e fissare le dosi successive in base alla risposta ematologica. Per il trattamento ad alte dosi senza supporto di cellule staminali nell’insufficienza moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min) è usuale una riduzione del 50%, e dosi superiori a 140 mg/m² senza supporto di cellule staminali non devono essere usate nell’insufficienza più grave. Il trattamento ad alte dosi con supporto di cellule staminali è stato utilizzato con successo anche in pazienti dipendenti dalla dialisi con insufficienza renale terminale. Per le compresse di Alkeran, i dati non giustificano una riduzione ferma della dose, ma una dose iniziale più bassa può essere appropriata finché non viene stabilita la tollerabilità.
• Insufficienza epatica: per Phelinun, nessun aggiustamento nell’insufficienza lieve; i dati nell’insufficienza moderata o grave sono insufficienti.

Modo di somministrazione e manipolazione

• Il melfalan iniettabile viene somministrato per via endovenosa (mediante perfusione arteriosa regionale per il melanoma e il sarcoma degli arti con Melfalán Aspen). Non deve essere iniettato direttamente in una vena periferica.
• La soluzione da 5 mg/ml viene iniettata lentamente nel punto di accesso di un’infusione a flusso rapido o attraverso un catetere venoso centrale; se ciò non è adatto, viene ulteriormente diluita in cloruro di sodio allo 0,9% in una sacca per infusione. Le soluzioni di glucosio sono incompatibili. Una via centrale è raccomandata per le alte dosi, con o senza trapianto, e quando l’accesso venoso è scarso.
• Il melfalan diluito è instabile. A circa 25 °C il tempo totale dalla preparazione alla fine dell’infusione non deve superare 1 ora e 30 minuti, e le soluzioni torbide o cristallizzate devono essere eliminate.
• Assicurare una buona idratazione e diuresi forzata, con profilassi antinfettiva (batterica, fungina, virale) ed emoderivati secondo necessità dopo le alte dosi. Il pretrattamento con ciclofosfamide sembra ridurre il danno gastrointestinale da melfalan ad alte dosi, e la terapia immunosoppressiva dopo il trapianto può prevenire la malattia del trapianto contro l’ospite.
• Le soluzioni citotossiche devono essere preparate da operatori sanitari qualificati e addestrati all’uso degli agenti alchilanti, in condizioni che proteggano il personale e l’ambiente. Maneggiare con cura le escrezioni e il vomito; il personale in gravidanza deve evitare di manipolare il prodotto. Dopo il contatto con la pelle lavare accuratamente con acqua e sapone; dopo il contatto con gli occhi o le mucose sciacquare con abbondante acqua. Evitare l’inalazione e smaltire i residui e i materiali come rifiuti citotossici.

Depressione del midollo osseo

Il melfalan è un potente agente mielosoppressivo, perciò gli emocromi devono essere monitorati con attenzione per evitare un’eccessiva mielosoppressione e il rischio di aplasia o insufficienza midollare irreversibile. Le conte possono continuare a scendere dopo la sospensione del trattamento; interrompere quindi il trattamento al primo segno di un calo anormalmente ampio dei globuli bianchi o di grave trombocitopenia. Usare con cautela dopo una recente radioterapia o chemioterapia, che aumenta la tossicità midollare. Dopo alte dosi si consigliano precauzioni contro la sindrome da lisi tumorale.

Stravaso e danno tissutale

Il melfalan può causare danno tissutale locale se fuoriesce dalla vena, perciò non deve essere somministrato mediante iniezione diretta in una vena periferica. Occorre prestare attenzione per evitare lo stravaso quando l’accesso venoso è scarso e considerare una via centrale.

Malattia veno-occlusiva epatica e tossicità gastrointestinale

La malattia veno-occlusiva epatica è una complicanza importante del trattamento con melfalan. Con alte dosi endovenose e trapianto autologo di midollo, diarrea, vomito e stomatite diventano dose-limitanti.

Mutagenicità e neoplasia maligna secondaria

Il melfalan è mutageno negli animali e aberrazioni cromosomiche sono state osservate nei pazienti trattati. È leucemogeno: leucemia acuta e sindromi mielodisplastiche sono state segnalate dopo il trattamento di malattie quali amiloidosi, melanoma maligno, mieloma multiplo, macroglobulinemia, sindrome da agglutinine fredde e carcinoma ovarico. Il rischio deve essere valutato rispetto al beneficio, soprattutto in associazione a talidomide o lenalidomide e prednisone, che lo aumentano. Gli agenti alchilanti sono stati inoltre associati a secondi tumori solidi primari, principalmente in pazienti anziani con mieloma di nuova diagnosi trattati con lenalidomide e prednisone, e meno con talidomide e prednisone. I pazienti devono sottoporsi ai consueti controlli per individuare precocemente il cancro prima, durante e dopo il trattamento.

Vaccini vivi

La vaccinazione con vaccini vivi attenuati può causare infezioni gravi nei pazienti immunosoppressi e non è raccomandata.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: i pazienti di sesso maschile e femminile devono usare una contraccezione efficace e affidabile fino a sei mesi dopo la fine del trattamento.
• Gravidanza: i dati sono scarsi o assenti. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva e, per le sue proprietà mutagene e la somiglianza strutturale con teratogeni noti, il melfalan può causare malformazioni congenite. L’uso antitumorale deve essere evitato in gravidanza ogni volta che è possibile, in particolare nel primo trimestre, e il beneficio deve superare il rischio per il feto.
• Allattamento: controindicato.
• Fertilità: il melfalan sopprime la funzione ovarica nelle donne in premenopausa, causando amenorrea in molte. Gli studi sugli animali mostrano un effetto avverso sulla spermatogenesi, perciò negli uomini è possibile una sterilità temporanea o permanente; si consiglia di conservare il seme prima del trattamento.

Eccipienti

Phelinun ricostituito contiene sodio (15,63 mg nel flaconcino da 50 mg, 62,52 mg nel flaconcino da 200 mg), etanolo (400 mg e 1,6 g) e glicole propilenico (6,2 g e 24,9 g). È probabile che l’alcol influisca su bambini e adolescenti. Dopo la ricostituzione un flaconcino di Melfalán Aspen contiene 46 mg (2 mmol) di sodio, etanolo e 6,0 ml di glicole propilenico. Gli eccipienti delle compresse di Alkeran sono elencati nel relativo RCP.

Effetto sulla guida

Phelinun ha un’influenza moderata: nausea e vomito possono compromettere la capacità di guidare e di usare macchinari.

• Phelinun: non refrigerare. Conservare i flaconcini nella confezione esterna per proteggerli dalla luce. La soluzione ricostituita non deve essere refrigerata, perché ciò causa precipitazione.
• Melfalán Aspen 50 mg: conservare a temperatura inferiore a 30 °C, nella confezione esterna per proteggere dalla luce.
• Compresse di Alkeran: conservare in frigorifero (2–8 °C) e mantenere la catena del freddo durante il trasporto e lo stoccaggio.

• Phelinun 50 mg e 200 mg: 3 anni per il flaconcino non aperto. Dopo la ricostituzione e la diluizione la stabilità è stata dimostrata per 1 ora e 30 minuti a 25 °C, perciò il tempo totale dalla ricostituzione e diluizione alla fine dell’infusione non deve superare 1 ora e 30 minuti; il prodotto deve essere usato immediatamente.
• Melfalán Aspen 50 mg: 3 anni per il flaconcino chiuso. Una volta ricostituito deve essere usato immediatamente e la parte non utilizzata deve essere eliminata.
• Compresse di Alkeran: 3 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione di specialisti esperti nel trattamento delle malattie maligne; Phelinun è soggetto a prescrizione medica limitativa. I prodotti iniettabili (Phelinun e Melfalán Aspen) sono somministrati in ospedale, con il trattamento ad alte dosi e il condizionamento in centri specializzati, perciò sono forniti all’ospedale che li somministra. Le compresse di Alkeran vengono assunte a domicilio e sono fornite al paziente o alla clinica curante su prescrizione, con consegna a catena del freddo (2–8 °C).