Мелфалан

Мелфалан — біфункціональний алкілуючий агент типу азотистих іпритів (біс-хлоретиламінів). Він має цитотоксичну, імуносупресивну та мієлоаблативну дію, а пригнічення кісткового мозку, що обмежує дозу, — його основна токсичність.

Механізм дії

• Алкілування ДНК: кожна з двох біс-2-хлоретильних груп утворює проміжну карбонієву сполуку, яка ковалентно зв’язується з 7-м атомом азоту гуаніну. Це зшиває два ланцюги ДНК і запобігає розділенню та реплікації ДНК.
• Ширше ушкодження: він може також зшивати ДНК із білком і ушкоджувати РНК, білки та ліпіди. Він цитотоксичний як для клітин пухлини, що перебувають у спокої, так і для тих, що швидко діляться.
• Надходження в клітини: вважається, що він проникає в клітини пухлини через шлях транспорту нейтральних амінокислот, спільний із лейцином.
• Генотоксичність: спричиняє хромосомні аберації, має мутагенну дію та потенційно лейкозогенний.

Фармакокінетика

• Всмоктування: всмоктування при пероральному застосуванні дуже варіабельне — як за часом першої появи в плазмі, так і за піковою концентрацією; середня абсолютна біодоступність становила від 56 % до 85 %. Внутрішньовенне введення усуває цю варіабельність. Їжа з високим вмістом жирів може знижувати пероральну експозицію (приблизно на 36–54 % в одному повідомленні).
• Розподіл: розподіляється в більшості тканин. Зв’язування з білками плазми помірне (69–78 %), головним чином з альбуміном (близько 55–60 % зв’язування) та α1-кислим глікопротеїном (близько 20 %), з необоротним компонентом унаслідок алкілування білків плазми. Зв’язування лінійне при стандартних дозах, але при високих дозах може ставати залежним від концентрації. Об’єм розподілу в рівноважному стані становив 40,2 л у пацієнтів, які отримували 70–200 мг/м². Проникнення через гематоенцефалічний бар’єр обмежене: в одному дослідженні високих доз у дітей рівні в спинномозковій рідині становили близько 10 % від рівнів у плазмі.
• Метаболізм: переважно шляхом спонтанного хімічного гідролізу до неактивних моногідроксимелфалану та дигідроксимелфалану. Спонтанний розпад, а не ферменти, є головним чинником, що визначає його період напіввиведення.
• Виведення: дуже швидке. Після введення 70–200 мг/м² у вигляді інфузії тривалістю 2–20 хвилин середні початковий і термінальний періоди напіввиведення становили 8,8 та 73,1 хвилини; після введення 140 мг/м² із форсованим діурезом — 6,5 та 41,4 хвилини.
• Особливі групи пацієнтів: кліренс може бути знижений при нирковій недостатності. За даними, наведеними в SmPC Melfalán Aspen, вік не корелював із кліренсом або термінальним періодом напіввиведення.

Мелфалан дозволений у ЄС у вигляді кількох препаратів із різними показаннями.

• Phelinun (централізована реєстрація)
  • Високодозова терапія окремо або в комбінації з іншими цитотоксичними лікарськими засобами та/або тотальним опроміненням тіла: множинна мієлома, злоякісна лімфома (лімфома Ходжкіна та неходжкінські лімфоми), гострий лімфобластний і мієлобластний лейкоз, нейробластома у дітей, рак яєчників та аденокарцинома молочної залози.
  • У дорослих у комбінації з іншими цитотоксичними лікарськими засобами — кондиціонування зі зниженою інтенсивністю (RIC) перед алогенною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (алоТГСК) при злоякісних гематологічних захворюваннях.
  • У дітей у комбінації з іншими цитотоксичними лікарськими засобами — кондиціонування перед алоТГСК при гематологічних захворюваннях: мієлоаблативне кондиціонування (MAC) при злоякісних захворюваннях та RIC при незлоякісних.
• Melfalán Aspen 50 мг, ін’єкційна форма (Іспанія)
  • Регіонарною артеріальною перфузією: локалізована злоякісна меланома кінцівок і локалізована саркома м’яких тканин кінцівок.
  • У звичайній внутрішньовенній дозі: множинна мієлома окремо або з іншими цитотоксичними лікарськими засобами (так само ефективно, як пероральна форма) та поширений рак яєчників окремо або з іншими цитотоксичними лікарськими засобами.
  • У високій внутрішньовенній дозі: множинна мієлома з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин або без неї — як лікування першого вибору або для закріплення відповіді на звичайну циторедуктивну хіміотерапію; і поширена нейробластома у дітей з трансплантацією стовбурових клітин, окремо або з променевою терапією та/або іншими цитотоксичними лікарськими засобами — для закріплення відповіді на звичайне лікування.
• Alkeran 2 мг, таблетки (Іспанія)
  • Множинна мієлома та поширена аденокарцинома яєчників.
  • Поширена карцинома молочної залози окремо або в комбінації з іншими препаратами, коли в частини пацієнтів спостерігається значущий терапевтичний ефект.
  • Істинна поліцитемія (препарат можна застосовувати при її лікуванні).

• Гіперчутливість до мелфалану або до будь-якої з допоміжних речовин (усі препарати).
• Грудне вигодовування (усі препарати).
• Вагітність — для Phelinun, що застосовується перед трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, оскільки трансплантація протипоказана вагітним жінкам.

Пригнічення кісткового мозку — домінувальний ефект, за ним близько йде шлунково-кишкова токсичність. У SmPC Melfalán Aspen та Alkeran зазначено, що актуальної клінічної документації для визначення частот немає, а частота залежить від дози та від препаратів, що комбінуються. Наведені нижче групи відповідають їхнім таблицям.

Дуже часті (≥1/10): пригнічення кісткового мозку з розвитком лейкопенії, тромбоцитопенії, нейтропенії (таблетки) та анемії; нудота, блювання та діарея (при ін’єкційному застосуванні у високих дозах); стоматит у високих дозах; алопеція у високих дозах; гарячка; при ін’єкційному застосуванні також атрофія м’язів, фіброз м’язів, міалгія, підвищення креатинфосфокінази та минущі відчуття тепла та/або парестезія в місці застосування.

Часті (≥1/100 до <1/10): алопеція у звичайних дозах; підвищення сечовини в крові; компартмент-синдром (ін’єкційна форма).

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): гемолітична анемія; гіперчутливість (кропив’янка, набряк, шкірні висипання, анафілактичний шок); інтерстиціальна хвороба легень і фіброз легень, включно з летальними випадками; стоматит у звичайних дозах; порушення з боку печінки — від відхилень у печінкових пробах до гепатиту та жовтяниці — і печінкова веноокклюзійна хвороба після високодозової терапії (ін’єкційна форма); макулопапульозний висип і свербіж.

Частота невідома: вторинний гострий мієлоїдний лейкоз і мієлодиспластичний синдром; гостре ураження нирок; азооспермія та аменорея; тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії; некроз м’язів і рабдоміоліз (ін’єкційна форма).

В умовах кондиціонування перед трансплантацією (Phelinun) найчастіше повідомлялося про гематологічну та шлунково-кишкову токсичність і порушення з боку імунної системи — очікувані наслідки мієлосупресії. Інфекції, а також гостра та хронічна реакція «трансплантат проти хазяїна» були основними причинами захворюваності та смертності після алогенної трансплантації. Недостатність кісткового мозку, стоматит, запалення слизових оболонок, шлунково-кишкова кровотеча, діарея, нудота, блювання, аменорея, порушення з боку яєчників і передчасна менопауза також часто відзначалися. У таблиці Phelinun перелічено й інші реакції, серед них печінкова веноокклюзійна хвороба, тромботична мікроангіопатія, геморагічний цистит, інтерстиціальна хвороба легень, синдром ідіопатичної пневмонії, серцева недостатність, кардіоміопатія та внутрішньочерепний крововилив; їхні частоти див. у SmPC.

• Налідиксова кислота: високодозовий внутрішньовенний мелфалан у поєднанні з налідиксовою кислотою спричиняв у дітей геморагічний ентероколіт з летальним наслідком. Слід уникати цієї комбінації.
• Бусульфан: у дітей, які отримують схему бусульфан–мелфалан, введення мелфалану менш ніж через 24 години після останньої пероральної дози бусульфану може впливати на токсичність.
• Циклоспорин: порушення функції нирок описано в пацієнтів після трансплантації кісткового мозку, кондиційованих високодозовим внутрішньовенним мелфаланом, які потім отримували циклоспорин для профілактики реакції «трансплантат проти хазяїна».
• Живі атенуйовані вакцини: ризик генералізованого захворювання, яке може бути летальним, особливо в пацієнтів, які вже перебувають в імуносупресії. Слід використовувати інактивовану вакцину, якщо вона існує (наприклад, проти поліомієліту).
• Леналідомід, талідомід, преднізон, дексаметазон: ці комбінації підвищують ризик венозної тромбоемболії, а при поєднанні з леналідомідом або талідомідом разом із преднізоном — і лейкозогенний ризик (див. «Особливі застереження»).
• Комбіновані пероральні контрацептиви: не рекомендуються під час цих комбінацій через вищий ризик тромбоемболії. У SmPC Melfalán Aspen радять перейти на інший ефективний метод, наприклад на суто прогестинові таблетки типу дезогестрелу або бар’єрний метод.

Мелфалан — цитотоксичний препарат, який повинні призначати та контролювати лише лікарі, що мають досвід лікування злоякісних захворювань такими засобами; для Phelinun потрібен також досвід кондиціонування перед трансплантацією стовбурових клітин. Високодозова терапія обмежена спеціалізованими центрами. Показники крові необхідно часто контролювати, а лікування тимчасово переривають, якщо кількість лейкоцитів або тромбоцитів аномально знижується.

Phelinun (ін’єкційна форма, централізована реєстрація)

• Дорослі, високодозова терапія (множинна мієлома, лімфома, гострий лейкоз, рак яєчників, аденокарцинома молочної залози): одна доза 100–200 мг/м² площі поверхні тіла (близько 2,5–5,0 мг/кг), яку можна розділити порівну на 2 або 3 послідовні дні. Після доз понад 140 мг/м² необхідна автологічна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин.
• Дорослі, перед алогенною трансплантацією (злоякісні гематологічні захворювання): 140 мг/м² у вигляді однієї добової інфузії або 70 мг/м² один раз на добу протягом двох послідовних днів.
• Діти, високодозова терапія гострого лімфобластного та мієлобластного лейкозу: та сама схема 100–200 мг/м², при цьому понад 140 мг/м² потрібна автологічна трансплантація.
• Діти, нейробластома: одна доза 100–240 мг/м² (іноді розділена порівну на 3 послідовні дні) з автологічною трансплантацією — для закріплення відповіді на звичайне лікування, окремо або з променевою терапією та/або іншими цитотоксичними лікарськими засобами.
• Діти, перед алогенною трансплантацією: 140 мг/м² у вигляді однієї добової інфузії при злоякісних гематологічних захворюваннях; 140 мг/м² у вигляді однієї добової інфузії або 70 мг/м² один раз на добу протягом двох послідовних днів при незлоякісних гематологічних захворюваннях.

Melfalán Aspen 50 мг (ін’єкційна форма, Іспанія)

• Множинна мієлома: застосовують із перервами, окремо або з іншими цитотоксичними лікарськими засобами. У комбінації — 8–30 мг/м² кожні 2–6 тижнів; у кількох схемах додають преднізон. Окремо, як правило, 0,4 мг/кг (16 мг/м²) внутрішньовенно, повторюючи через відповідні інтервали (наприклад, кожні чотири тижні) після відновлення показників крові. У високодозових схемах зазвичай використовують 100–200 мг/м² (близько 2,5–5,0 мг/кг), причому понад 140 мг/м² підтримка стовбуровими клітинами обов’язкова.
• Поширена аденокарцинома яєчників: окремо часто 1 мг/кг (близько 40 мг/м²) кожні 4 тижні; з іншими цитотоксичними лікарськими засобами — 0,3–0,4 мг/кг (12–16 мг/м²) кожні 4–6 тижнів.
• Злоякісна меланома та саркома м’яких тканин кінцівок: гіпертермічна регіонарна перфузія як доповнення до хірургічного лікування (і паліативно при поширеній, але локалізованій меланомі); у схемах при саркомі може додаватися актиноміцин D. Типові дози — 0,6–1,0 мг/кг для верхньої кінцівки та 0,8–1,5 мг/кг (меланома) або 1–1,4 мг/кг (саркома) для нижньої кінцівки. Щодо техніки перфузії SmPC відсилає до літератури.
• Поширена нейробластома у дітей: дози, зокрема 100 та 240 мг/м² (іноді розділені порівну на 3 послідовні дні), з підтримкою стовбуровими клітинами, окремо або з променевою терапією та/або іншими цитотоксичними лікарськими засобами. Мелфалан у звичайних дозах рідко показаний дітям, і рекомендацій щодо дозування дати не можна.

Alkeran 2 мг, таблетки (Іспанія)

• Множинна мієлома: типова схема перорального прийому — 0,15 мг/кг на добу в розділених дозах протягом 4 днів, повторювати кожні шість тижнів; використовують і багато інших схем. Пероральний прийом Alkeran разом із преднізоном може бути ефективнішим, ніж Alkeran окремо, і зазвичай проводиться з перервами. Продовження лікування понад один рік у пацієнтів із відповіддю, схоже, не покращує результат.
• Поширена аденокарцинома яєчників: 0,2 мг/кг на добу перорально в розділених дозах протягом 5 днів, повторювати кожні 4–8 тижнів або одразу після відновлення кісткового мозку.
• Карцинома молочної залози: 0,15 мг/кг або 6 мг/м² на добу протягом 5 днів, повторювати кожні 6 тижнів; у разі появи токсичності для кісткового мозку дозу знижують.
• Істинна поліцитемія: 6–10 мг на добу протягом 5–7 днів для досягнення ремісії, потім 2–4 мг на добу до задовільного контролю захворювання; підтримувальна доза — 2–6 мг один раз на тиждень. Безперервне застосування може спричинити тяжку мієлосупресію, тому необхідні часті аналізи крові та коригування дози або переривання лікування.
• Всмоктування при пероральному застосуванні варіює, і дозу, можливо, доведеться обережно підвищувати, доки мієлосупресія не покаже, що досягнуто потенційно терапевтичних рівнів. Таблетки рідко показані дітям, і абсолютних рекомендацій щодо дозування дати не можна.

Тромбопрофілактика при комбінованих схемах

При поєднанні мелфалану з леналідомідом і преднізоном, з талідомідом і преднізоном або з дексаметазоном ризик венозної тромбоемболії зростає. Тромбопрофілактику слід проводити щонайменше перші 5 місяців, особливо в пацієнтів із додатковими факторами ризику, після ретельної оцінки кожного пацієнта. У разі тромбоемболічної події лікування припиняють і починають стандартну антикоагулянтну терапію; коли стан пацієнта стабілізується, а ускладнення будуть під контролем, комбінацію можна відновити в початковій дозі після оцінки співвідношення користі та ризику, продовжуючи антикоагулянтну терапію впродовж усього лікування.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: специфічних рекомендацій щодо дози немає; часто використовують звичайні дози. Досвід застосування високих доз мелфалану обмежений, тому спочатку слід оцінити загальний стан і функцію органів.
• Ниркова недостатність: кліренс може знижуватися. Для ін’єкційної форми Melfalán Aspen початкову дозу зменшують на 50 % при помірній і тяжкій недостатності, а наступні дози добирають за гематологічною відповіддю. При високодозовій терапії без підтримки стовбуровими клітинами при помірній недостатності (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) зазвичай знижують дозу на 50 %, а дози понад 140 мг/м² без підтримки стовбуровими клітинами не слід застосовувати при тяжчій недостатності. Високодозова терапія з підтримкою стовбуровими клітинами успішно застосовувалася навіть у пацієнтів із термінальною нирковою недостатністю, залежних від діалізу. Для таблеток Alkeran дані не обґрунтовують суворого зниження дози, але нижча початкова доза може бути доречною, доки не встановлено переносимість.
• Печінкова недостатність: для Phelinun коригування не потрібне при легкій недостатності; даних при помірній або тяжкій недостатності недостатньо.

Спосіб введення та поводження з препаратом

• Ін’єкційний мелфалан вводять внутрішньовенно (регіонарною артеріальною перфузією — при меланомі та саркомі кінцівок з Melfalán Aspen). Його не можна вводити безпосередньо в периферичну вену.
• Розчин 5 мг/мл вводять повільно в порт швидкої інфузії або через центральний венозний катетер; якщо це неприйнятно, його додатково розводять у 0,9 % розчині натрію хлориду в інфузійному пакеті. Розчини декстрози несумісні. Центральна лінія рекомендована при високих дозах, з трансплантацією або без неї, і при поганому венозному доступі.
• Розведений мелфалан нестабільний. За температури близько 25 °C загальний час від приготування до завершення інфузії не повинен перевищувати 1 години 30 хвилин, а каламутні або кристалізовані розчини необхідно викинути.
• Забезпечте хорошу гідратацію та форсований діурез, після високих доз — з протиінфекційною профілактикою (бактеріальною, грибковою, вірусною) і препаратами крові за потреби. Попереднє введення циклофосфаміду, схоже, зменшує ушкодження шлунково-кишкового тракту від високих доз мелфалану, а імуносупресивна терапія після трансплантації може запобігти реакції «трансплантат проти хазяїна».
• Цитотоксичні розчини повинні готувати кваліфіковані медичні працівники, навчені роботі з алкілуючими агентами, в умовах, що захищають персонал і довкілля. З виділеннями та блювотними масами слід поводитися обережно; вагітним співробітницям слід уникати роботи з препаратом. Після контакту зі шкірою ретельно промити водою з милом; після потрапляння в очі або на слизові оболонки промити великою кількістю води. Уникати вдихання, залишки та матеріали утилізувати як цитотоксичні відходи.

Пригнічення кісткового мозку

Мелфалан — потужний мієлосупресивний агент, тому показники крові необхідно ретельно контролювати, щоб уникнути надмірної мієлосупресії та ризику незворотної аплазії або недостатності кісткового мозку. Показники можуть продовжувати знижуватися після припинення лікування, тому лікування слід перервати за перших ознак аномально вираженого зниження кількості лейкоцитів або тяжкої тромбоцитопенії. Застосовувати з обережністю після нещодавньої променевої терапії або хіміотерапії, які посилюють токсичність для кісткового мозку. Після високих доз рекомендовано запобіжні заходи щодо синдрому лізису пухлини.

Екстравазація та ушкодження тканин

Мелфалан може спричинити місцеве ушкодження тканин, якщо витікає з вени, тому його не можна вводити прямою ін’єкцією в периферичну вену. При поганому венозному доступі слід бути обережним, щоб уникнути екстравазації, і розглянути можливість центральної лінії.

Печінкова веноокклюзійна хвороба та шлунково-кишкова токсичність

Печінкова веноокклюзійна хвороба — серйозне ускладнення лікування мелфаланом. При високих внутрішньовенних дозах і автологічній трансплантації кісткового мозку діарея, блювання та стоматит стають дозообмежувальними.

Мутагенність і вторинні злоякісні новоутворення

Мелфалан має мутагенну дію в тварин, а в пацієнтів, які отримували лікування, спостерігалися хромосомні аберації. Він лейкозогенний: гострий лейкоз і мієлодиспластичні синдроми описано після лікування таких захворювань, як амілоїдоз, злоякісна меланома, множинна мієлома, макроглобулінемія, синдром холодових аглютинінів і рак яєчників. Ризик необхідно зіставляти з користю, особливо в комбінації з талідомідом або леналідомідом і преднізоном, які його підвищують. Алкілуючі агенти також пов’язували з другими первинними солідними пухлинами, головним чином у літніх пацієнтів із вперше діагностованою мієломою, які отримували леналідомід і преднізон, і меншою мірою — талідомід і преднізон. Перед лікуванням, під час нього та після нього пацієнтам слід проходити звичайні обстеження для раннього виявлення раку.

Живі вакцини

Вакцинація живими атенуйованими вакцинами може спричинити тяжку інфекцію в пацієнтів з імуносупресією і не рекомендується.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: пацієнти чоловічої та жіночої статі повинні використовувати ефективну, надійну контрацепцію до шести місяців після закінчення лікування.
• Вагітність: даних мало або немає зовсім. У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність, а через мутагенні властивості та структурну схожість із відомими тератогенами мелфалан може спричиняти вроджені вади розвитку. Протипухлинного застосування під час вагітності слід за можливості уникати, особливо в першому триместрі, а користь має перевищувати ризик для плода.
• Грудне вигодовування: протипоказано.
• Фертильність: мелфалан пригнічує функцію яєчників у жінок у пременопаузі, спричиняючи в багатьох аменорею. Дослідження на тваринах показують несприятливий вплив на сперматогенез, тому в чоловіків можливе тимчасове або постійне безпліддя; рекомендовано зберегти сперму до початку лікування.

Допоміжні речовини

Відновлений Phelinun містить натрій (15,63 мг у флаконі 50 мг, 62,52 мг у флаконі 200 мг), етанол (400 мг і 1,6 г) та пропіленгліколь (6,2 г і 24,9 г). Алкоголь, імовірно, впливає на дітей і підлітків. Після відновлення флакон Melfalán Aspen містить 46 мг (2 ммоль) натрію, етанол і 6,0 мл пропіленгліколю. Допоміжні речовини таблеток Alkeran перелічено в їхньому SmPC.

Вплив на керування транспортними засобами

Phelinun має помірний вплив: нудота та блювання можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

• Phelinun: не охолоджувати. Флакони зберігати в зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Відновлений розчин не можна охолоджувати, оскільки це спричиняє випадання осаду.
• Melfalán Aspen 50 мг: зберігати при температурі нижче 30 °C, у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла.
• Таблетки Alkeran: зберігати в холодильнику (2–8 °C), дотримуючись холодового ланцюга під час транспортування та зберігання.

• Phelinun 50 мг і 200 мг: 3 роки для невідкритого флакона. Після відновлення та розведення стабільність доведено протягом 1 години 30 хвилин при 25 °C, тому загальний час від відновлення та розведення до завершення інфузії не повинен перевищувати 1 години 30 хвилин; препарат слід використовувати негайно.
• Melfalán Aspen 50 мг: 3 роки для закритого флакона. Після відновлення його необхідно використати негайно, а невикористаний залишок викинути.
• Таблетки Alkeran: 3 роки.

Лише за рецептом (Rx), за призначенням спеціалістів, які мають досвід лікування злоякісних захворювань; на Phelinun поширюється обмежене медичне призначення. Ін’єкційні препарати (Phelinun та Melfalán Aspen) вводять у стаціонарі, а високодозове лікування та кондиціонування проводять у спеціалізованих центрах, тому їх постачають до лікарні, яка їх вводить. Таблетки Alkeran приймають удома, і їх постачають пацієнту або лікувальній клініці за рецептом із доставкою з дотриманням холодового ланцюга (2–8 °C).