Ciclofosfamida

A ciclofosfamida é um agente citotóxico fosforamídico do grupo das mostardas azotadas. É um pró-fármaco que o fígado tem de ativar, razão pela qual se preferem a administração oral e a intravenosa. Os seus metabolitos ativos lesam o ADN e o RCM descreve a ação como específica da fase S do ciclo celular. Também suprime acentuadamente a resposta imunitária, o que está na base da sua utilização no transplante e nas doenças autoimunes.

Mecanismo de ação

• Ativação: as enzimas do citocromo P450 hepático convertem a ciclofosfamida em intermediários 4-hidroxilados e depois nos metabolitos ativos mostarda de fosforamida e acroleína (o RCM refere também a aldofosfamida e a nor-mostarda azotada). O DrugBank situa a fração ativada em cerca de 75% de uma dose. O CYP2B6 tem a maior atividade de 4-hidroxilase, e CYP2A6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 e 2C19 também contribuem.
• Alquilação do ADN: os metabolitos ativos ligam grupos alquilo a átomos nucleófilos das bases nucleicas e formam ligações cruzadas inter e intracadeia na dupla hélice do ADN. As cadeias deixam então de se poder separar, pelo que a replicação e a transcrição ficam bloqueadas e a célula não se pode dividir. O emparelhamento incorreto de bases também pode causar mutações.
• Autoindução: com administrações repetidas, a ciclofosfamida parece induzir o seu próprio metabolismo, o que aumenta a depuração, aumenta a formação de metabolitos 4-hidroxilados e encurta a semivida.
• Resistência cruzada: não se pode excluir a resistência cruzada com citostáticos semelhantes, como a ifosfamida, nem com outros agentes alquilantes.

Farmacocinética

• Absorção: a biodisponibilidade oral é de cerca de 76%. Após uma dose oral, as concentrações plasmáticas máximas ocorrem ao fim de cerca de 1 hora.
• Distribuição: volume de distribuição aparente de 0,62 l/kg; o fármaco é amplamente distribuído e atravessa a barreira hematoencefálica. Cerca de 14% da ciclofosfamida está ligada às proteínas plasmáticas, contra cerca de 60% dos seus metabolitos ativos.
• Metabolismo: no fígado, em metabolitos com atividade biológica significativa (ver acima).
• Eliminação: principalmente na urina sob a forma de metabolitos (85–90% de uma dose). A semivida de eliminação é de 4–7,5 horas para a ciclofosfamida e de 8,7 horas para a aldofosfamida. A hemodiálise ou a diálise peritoneal podem remover 30–60% de uma dose.
• Populações especiais: na insuficiência renal, a semivida prolonga-se para cerca de 10 horas para a ciclofosfamida e 13 horas para a aldofosfamida, e a excreção reduzida pode aumentar os níveis do fármaco e dos seus metabolitos. A insuficiência hepática grave pode reduzir a ativação e, assim, alterar a eficácia.

A ciclofosfamida está indicada no âmbito de um regime de quimioterapia combinada ou em monoterapia nas seguintes situações. A mesma lista aplica-se aos comprimidos revestidos e ao pó para injeção ou perfusão.

• Linfoma e mieloma: linfoma de Hodgkin, linfomas não-Hodgkin e mieloma múltiplo.
• Leucemia: leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crónica e leucemia linfoblástica aguda.
• Tumores sólidos: sarcoma de Ewing; neuroblastoma avançado ou metastático; carcinoma da mama e do ovário metastáticos; tratamento adjuvante do carcinoma da mama; carcinoma do pulmão de pequenas células.
• Transplante: como imunossupressor no transplante de órgãos e de medula óssea.
• Doenças autoimunes e reumatológicas: doenças autoimunes como a granulomatose de Wegener (granulomatose com poliangeíte) e as formas graves progressivas de lúpus eritematoso sistémico (nefrite lúpica).

O RCM afirma também que a ciclofosfamida não deve ser utilizada em doenças não malignas, exceto para imunossupressão em situações de risco de vida (ver Contraindicações).

• Hipersensibilidade à ciclofosfamida, a qualquer um dos seus metabolitos ou a qualquer um dos excipientes.
• Infeções ativas.
• Disfunção grave da medula óssea, em particular em doentes previamente tratados com medicamentos citotóxicos ou radioterapia.
• Cistite (inflamação da bexiga) e obstrução do trato urinário.
• Toxicidade urotelial aguda por quimioterapia citotóxica ou radioterapia.
• Gravidez e amamentação.
• Doença não maligna: o RCM afirma que não deve ser utilizada para a tratar, exceto para imunossupressão em situações de risco de vida.

As frequências abaixo provêm de ensaios clínicos e da experiência pós-comercialização, e muitas reações dependem da dose. A supressão da medula óssea, a imunossupressão, as náuseas e os vómitos, a queda de cabelo e a irritação da bexiga são as mais típicas; náuseas e vómitos moderados a graves ocorrem em cerca de metade dos doentes.

Muito frequentes (≥1/10): mielossupressão, leucopenia, neutropenia, imunossupressão, náuseas, vómitos, alopecia, cistite, hematúria microscópica, febre.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): neutropenia febril, infeções, cistite hemorrágica, hematúria macroscópica, espermatogénese comprometida, calvície, arrepios, astenia, fadiga, mal-estar, mucosite.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): trombocitopenia, anemia, pneumonia, sépsis, anorexia, cardiomiopatia, miocardite, insuficiência cardíaca, taquicardia, neuropatia periférica, polineuropatia, nevralgia, hipersensibilidade e reações anafiláticas ou anafilactoides, perturbações da ovulação, diminuição dos níveis de hormonas sexuais femininas, amenorreia, aumento da lactato desidrogenase e da proteína C reativa, alterações do ECG, diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): arritmias ventriculares e supraventriculares, convulsões, visão turva, estomatite, diarreia, obstipação, dor abdominal, inflamação da glândula parótida, desidratação, erupção cutânea, dermatite, inflamação da pele, hemorragia, dor torácica, função hepática comprometida, hepatite, azoospermia, oligospermia persistente e cancros secundários (leucemia mieloide aguda, leucemia promielocítica aguda, síndrome mielodisplásica, cancro da bexiga e das vias urinárias, outros tumores secundários).

Muito raros (<1/10 000): coagulação intravascular disseminada, síndrome hemolítico-urémica; paragem cardíaca, fibrilhação ventricular, angina de peito, enfarte do miocárdio, pericardite; deficiência visual, conjuntivite, edema ocular; surdez; síndrome de dificuldade respiratória aguda, fibrose pulmonar intersticial crónica, edema pulmonar tóxico, broncospasmo, dispneia, hipóxia, tosse, derrame pleural; enterocolite hemorrágica, pancreatite aguda, ascite, ulceração da mucosa, hemorragia gastrointestinal, colite, enterite, tiflite; edema da parede da bexiga, inflamação intersticial da bexiga com fibrose e esclerose, hemorragia suburetral, compromisso renal, insuficiência renal, aumento da creatinina no sangue; síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, outras reações cutâneas graves, descoloração das palmas das mãos, plantas dos pés e unhas, eritema na área irradiada, erupção cutânea tóxica; rabdomiólise, cãibras musculares; hiponatremia, retenção de líquidos; choque séptico; síndrome de lise tumoral; tromboembolismo, hipertensão, hipotensão; cefaleia, dor, falência multiorgânica; doença veno-oclusiva hepática, ativação do vírus da hepatite, hepatomegalia, icterícia; confusão; choque anafilático; disgeusia, hipogeusia, tonturas, encefalopatia hepática, parestesia; aumento de peso.

Desconhecido: pancitopenia, agranulocitose, granulocitopenia, linfopenia, diminuição da hemoglobina; fibrilhação auricular, taquicardia ventricular, choque cardiogénico, derrame pericárdico, hemorragia miocárdica, insuficiência ventricular esquerda, bradicardia, palpitações, prolongamento do intervalo QT; morte fetal, malformação fetal, atraso do crescimento fetal e toxicidade; síndrome de encefalopatia posterior reversível, mielopatia, disestesia, hipostesia, parosmia, encefalopatia; aumento da lacrimação; compromisso auditivo, acufenos; pneumonite, doença veno-oclusiva pulmonar, bronquiolite obliterante, pneumonia organizativa, alveolite alérgica; necrose tubular renal e doença tubular, nefropatia tóxica, ureterite hemorrágica, cistite ulcerativa, contratura da bexiga, diabetes insípida nefrogénica, células epiteliais atípicas da bexiga, aumento do azoto ureico no sangue; prurido, eritema multiforme, eritrodisestesia palmo-plantar, urticária, bolhas, edema facial, hiperidrose; esclerodermia, espasmos musculares, mialgia, artralgia; intoxicação por água; aumento ou diminuição da glicemia; progressão do cancro subjacente, linfoma não-Hodgkin, sarcoma, carcinoma de células renais, cancro da pelve renal ou da tiroide, efeito carcinogénico na descendência; embolia pulmonar, trombose venosa, vasculite, isquemia periférica, rubor; pirexia, edema, sintomas gripais; parto prematuro; hepatite colestática e citolítica, colestase, hepatotoxicidade com insuficiência hepática, aumento da bilirrubina e das enzimas hepáticas; infertilidade, falência ovárica, oligomenorreia, atrofia testicular, diminuição dos estrogénios, aumento das gonadotrofinas; desconforto abdominal.

O texto do RCM acrescenta que, consoante a dose, a mielossupressão causa muito frequentemente leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (com maior risco de hemorragia) e anemia; a anemia geralmente só aparece após vários ciclos. As contagens mais baixas de leucócitos e plaquetas observam-se geralmente nas semanas 1 e 2, e os valores sanguíneos normalmente recuperam em cerca de 20 dias.

As reações graves a vigiar incluem a cistite hemorrágica (muito raramente fatal) e a fibrose da bexiga; a cardiotoxicidade (miocardite, insuficiência cardíaca, arritmias, muito raramente fatal); a toxicidade pulmonar (pneumonite e fibrose, que podem surgir anos após o tratamento); a doença veno-oclusiva hepática; as infeções graves ou fatais, incluindo a reativação de infeções latentes; as reações anafiláticas; a hiponatremia com intoxicação por água e uma síndrome semelhante à SIADH; as reações cutâneas graves; e os cancros secundários, que podem surgir vários anos após o tratamento.

As combinações que aumentam a probabilidade ou a gravidade dos efeitos tóxicos, através de interações farmacodinâmicas ou farmacocinéticas, exigem uma avaliação individual do benefício-risco e uma vigilância apertada. Os doentes que tomam medicamentos que reduzem a ativação da ciclofosfamida são vigiados quanto à perda de efeito e à necessidade de ajustar a dose. O RCM enumera outros medicamentos que interagem, pelo que o prescritor e o farmacêutico revêem toda a medicação concomitante.

• Medicamentos que atrasam a ativação (possível perda de eficácia): aprepitant; bupropiom (um antidepressivo); bussulfano; ciprofloxacina; cloranfenicol; e antifúngicos triazólicos como o fluconazol e o itraconazol, que inibem o citocromo P450 e, assim, o metabolismo da ciclofosfamida.
• Bussulfano: a ciclofosfamida em dose elevada administrada menos de 24 horas após o bussulfano em dose elevada pode ser depurada mais lentamente e ter uma semivida mais longa, o que pode aumentar a incidência de doença veno-oclusiva hepática e de mucosite. O bussulfano anterior ou concomitante também aumenta o risco de cistite hemorrágica.
• Antibióticos fluoroquinolonas: a ciprofloxacina e antibióticos semelhantes administrados antes da ciclofosfamida, especialmente antes de um transplante de medula óssea, podem reduzir o seu efeito e permitir a recidiva da doença subjacente.
• Cloranfenicol: prolonga a semivida da ciclofosfamida e atrasa o seu metabolismo.
• Outros tratamentos mielossupressores e radioterapia: prevê-se uma mielossupressão mais grave nos doentes tratados anteriormente ou que recebem quimioterapia ou radioterapia ao mesmo tempo, e a dose pode ter de ser reduzida.
• Tratamento cardiotóxico: o risco de cardiotoxicidade aumenta com as antraciclinas, a pentostatina e a radioterapia anterior da região cardíaca.
• Radioterapia da bexiga: a irradiação anterior ou concomitante da bexiga aumenta o risco de cistite hemorrágica.
• Insulina e outros medicamentos hipoglicemiantes: a ciclofosfamida pode interagir com eles, pelo que se aconselha precaução nas pessoas com diabetes.
• Álcool: pode aumentar as náuseas e os vómitos induzidos pela quimioterapia.
• Alimentos e bebidas: beber muitos líquidos faz parte do tratamento (o RCM pede uma quantidade adequada durante e após cada dose; o DrugBank sugere 2 a 3 litros por dia). O DrugBank refere ainda que tomar os comprimidos com alimentos pode reduzir a irritação gástrica.

A ciclofosfamida só deve ser administrada onde existam instalações para a monitorização regular dos parâmetros clínicos, bioquímicos e hematológicos antes, durante e após a administração, e sob a direção de um serviço de oncologia especializado. O pó para injeção ou perfusão só é administrado por médicos com experiência em quimioterapia do cancro. A dose e a duração dependem da indicação, do regime de combinação, do estado geral e da função dos órgãos do doente e dos resultados laboratoriais, em particular do hemograma. As recomendações posológicas referem-se principalmente à utilização como agente único; em combinação com outros citostáticos de toxicidade semelhante, pode ser necessária uma dose mais baixa ou intervalos mais longos sem tratamento. Podem ser considerados os fatores estimuladores de colónias e os agentes estimuladores da eritropoiese para reduzir as complicações mielossupressoras ou ajudar a administrar a dose planeada.

Como a ativação requer metabolismo hepático, preferem-se a administração oral e a intravenosa. Durante ou imediatamente após cada dose, bebe-se ou perfunde-se líquido suficiente para forçar a diurese e reduzir o risco de toxicidade urotelial, pelo que a ciclofosfamida é administrada de manhã.

Doses recomendadas

• Comprimidos revestidos, tratamento contínuo: o esquema geral é de 50–200 mg de ciclofosfamida por dia (1 a 4 comprimidos de 50 mg); podem tomar-se mais comprimidos, se necessário. O médico decide de acordo com as orientações de tratamento atuais.
• Injeção ou perfusão, tratamento contínuo (adultos e crianças): 3–6 mg/kg de peso corporal por dia (120–240 mg/m² de superfície corporal).
• Injeção ou perfusão, tratamento intermitente (adultos e crianças): 10–15 mg/kg (400–600 mg/m²) com intervalos de 2 a 5 dias.
• Injeção ou perfusão, tratamento intermitente em dose elevada (adultos e crianças): 20–40 mg/kg (800–1600 mg/m²) com intervalos de 21 a 28 dias.
• Transplante de células estaminais hematopoiéticas: podem utilizar-se doses mais elevadas, 60 mg/kg por dia durante 2 dias. A proteção com mesna e uma hidratação adequada são então obrigatórias para prevenir a cistite hemorrágica.
• Duração: os ciclos de um regime intermitente podem ser repetidos a cada 3–4 semanas. A duração do tratamento e dos intervalos depende da indicação, do protocolo de combinação, do estado geral, dos resultados laboratoriais e da recuperação do hemograma.

Ajustes de dose

• Mielossupressão: leucócitos acima de 4000/µl e plaquetas acima de 100 000/µl, 100% da dose prevista; leucócitos 2500–4000/µl e plaquetas 50 000–100 000/µl, 50% da dose prevista; leucócitos abaixo de 2500/µl e plaquetas abaixo de 50 000/µl, adiar até as contagens normalizarem ou decidir individualmente.
• Combinação com outros medicamentos mielossupressores: pode ser necessária uma redução da dose, e as doses dos citostáticos são mantidas no mínimo. Para os outros medicamentos citotóxicos, consultar as suas próprias tabelas de ajuste de dose baseadas no hemograma no início do ciclo.
• Insuficiência hepática: a utilização em doentes com compromisso hepático antes do tratamento é avaliada caso a caso. A insuficiência hepática grave exige uma redução da dose, e recomenda-se uma redução de 25% quando a bilirrubina sérica é de 3,1 a 5 mg/100 ml.
• Insuficiência renal: recomenda-se uma redução da dose de 50% quando a depuração da creatinina é inferior a 10 ml/min.

Populações especiais

• Crianças e adolescentes: utilizam-se doses semelhantes às recomendadas para os adultos, com base em regimes de tratamento estabelecidos.
• Doentes idosos e debilitados: a dose é escolhida com precaução, tendo em conta a maior frequência de função hepática, renal ou cardíaca comprometida, de doença concomitante e de tratamento com outros medicamentos.
• Insuficiência renal e hepática: ver Ajustes de dose.

Modo de administração

• Comprimidos revestidos: tomados por via oral de manhã, engolidos inteiros, com líquido suficiente durante ou imediatamente após a dose.
• Pó para injeção ou perfusão: administrado por via intravenosa após reconstituição a 20 mg/ml (os volumes constam da secção 6.6 do RCM). A solução reconstituída ou diluída pode ser utilizada até 24 horas, conservada a 8 °C ou menos.

Manuseamento de citotóxicos

A ciclofosfamida é um medicamento citotóxico. É preparada, manuseada e eliminada de acordo com os requisitos locais para medicamentos citotóxicos. Os frascos de pó em que a substância ativa derreteu devem ser eliminados (ver Condições de conservação).

Supressão da medula óssea, imunossupressão e infeções

• Mielossupressão e imunossupressão: a ciclofosfamida pode causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (com maior risco de hemorragia) e anemia, juntamente com uma supressão acentuada da resposta imunitária. A imunossupressão grave levou a infeções graves e por vezes fatais, incluindo pneumonia, sépsis, choque séptico e infeções bacterianas, fúngicas, virais e parasitárias. As infeções latentes podem ser reativadas, incluindo hepatite viral, tuberculose, vírus JC com leucoencefalopatia multifocal progressiva (também fatal), Pneumocystis jirovecii, herpes zoster e Strongyloides.
• Abordagem: as infeções devem ser tratadas adequadamente. Pode estar indicada profilaxia antimicrobiana na neutropenia, a critério do médico, e a neutropenia febril exige antibióticos e/ou antifúngicos. A ciclofosfamida pode ser inadequada, ou ter de ser interrompida ou reduzida, em doentes com uma infeção grave.
• Quando não administrar: salvo se essencial, não é administrada quando os leucócitos são inferiores a 2500/µl e/ou as plaquetas inferiores a 50 000/µl. É utilizada com precaução na insuficiência grave da medula óssea e na imunossupressão grave.
• Momento: as quedas das contagens sanguíneas e o tempo de recuperação tendem a aumentar com doses mais elevadas. Prevê-se uma mielossupressão acentuada nos doentes tratados anteriormente ou que recebem quimioterapia ou radioterapia ao mesmo tempo.
• Monitorização: está indicado um controlo hematológico rigoroso em todos os doentes. As contagens de leucócitos são feitas antes de cada administração e regularmente durante o tratamento, a cada 5–7 dias no início e a cada 2 dias se a contagem descer abaixo de 3000/mm³. Os valores de plaquetas e hemoglobina são determinados antes de cada administração e depois a intervalos adequados.

Toxicidade urinária e renal

• Bexiga e vias urinárias: foram notificadas cistite hemorrágica, pielite, ureterite e hematúria, e podem desenvolver-se tumores vesicais secundários com ulceração ou necrose, fibrose e contratura. A urotoxicidade pode ocorrer com a utilização de curta e de longa duração e após doses únicas, foi fatal e pode exigir a suspensão do tratamento. Pode ser necessária cistectomia em caso de fibrose, hemorragia ou cancro secundário. A irradiação anterior ou concomitante da bexiga, ou o tratamento com bussulfano, aumenta o risco.
• Antes e durante o tratamento: a obstrução do trato urinário deve ser excluída ou corrigida antes de começar. O sedimento urinário é verificado regularmente à procura de glóbulos vermelhos e de outros sinais de uro ou nefrotoxicidade. Utilizar com precaução na infeção ativa do trato urinário.
• Proteção: o mesna ou a hidratação intensiva podem reduzir acentuadamente a frequência e a gravidade da toxicidade vesical, e os doentes devem esvaziar a bexiga a intervalos regulares. A hematúria costuma desaparecer em poucos dias após a suspensão, mas pode persistir, e uma cistite hemorrágica grave significa normalmente a suspensão do tratamento.
• Rim e equilíbrio hídrico: a nefrotoxicidade, incluindo necrose tubular renal, tem sido associada à ciclofosfamida. Foram notificadas hiponatremia com aumento da água corporal total, intoxicação por água e uma síndrome semelhante à SIADH (secreção inadequada de hormona antidiurética), algumas fatais.

Cardiotoxicidade

A miocardite e a miopericardite, que podem vir acompanhadas de derrame pericárdico e tamponamento cardíaco, causaram insuficiência cardíaca congestiva grave e por vezes fatal. Foi notificada toxicidade cardíaca aguda após uma dose única inferior a 20 mg/kg. Ocorreram arritmias supraventriculares (incluindo fibrilhação e flutter auriculares) e arritmias ventriculares (incluindo prolongamento grave do intervalo QT com taquiarritmia ventricular), com ou sem outros sinais de cardiotoxicidade. O risco aumenta com doses elevadas, idade avançada, radioterapia anterior da região cardíaca e agentes cardiotóxicos anteriores ou concomitantes. É necessária precaução especial em doentes com fatores de risco ou doença cardíaca pré-existente.

Toxicidade pulmonar

Foram notificadas pneumonite intersticial, fibrose pulmonar, doença veno-oclusiva pulmonar e outras formas de toxicidade pulmonar, que podem levar a insuficiência respiratória. A incidência é baixa, mas o prognóstico dos doentes afetados é mau. A pneumonite de início tardio (mais de 6 meses após o início do tratamento) parece ter uma mortalidade particularmente elevada, e a pneumonite pode desenvolver-se anos após o tratamento. Ocorreu toxicidade pulmonar aguda após uma dose única.

Doença veno-oclusiva hepática

Foi notificada doença veno-oclusiva hepática, incluindo casos fatais. Um regime de condicionamento antes do transplante de medula óssea que combine a ciclofosfamida com irradiação corporal total, bussulfano ou outros agentes é um fator de risco importante. Ocorre em cerca de 15–50% dos doentes que recebem ciclofosfamida em dose elevada com bussulfano ou radioterapia corporal total para transplante alogénico, e muito raramente com ciclofosfamida em dose elevada isolada na anemia aplástica. A síndrome surge tipicamente dentro de 1 a 3 semanas com aumento súbito de peso, hepatomegalia dolorosa, ascite, aumento da bilirrubina e icterícia, e pode evoluir para síndrome hepatorrenal e falência multiorgânica. Também foi notificado um desenvolvimento gradual com a utilização imunossupressora prolongada em dose baixa. Os fatores de risco incluem compromisso hepático pré-existente, radioterapia abdominal anterior e mau estado de desempenho.

Neoplasias malignas secundárias

Tal como com todo o tratamento citotóxico, a ciclofosfamida acarreta um risco de tumores secundários e dos seus precursores como sequelas tardias. O risco de cancro das vias urinárias e de alterações mielodisplásicas, algumas das quais evoluem para leucemia aguda, está aumentado. Também foram notificados linfoma, cancro da tiroide e sarcomas. Os cancros secundários podem desenvolver-se vários anos após o fim da quimioterapia e após exposição no útero. O risco de cancro da bexiga pode ser consideravelmente reduzido prevenindo a cistite hemorrágica.

Anafilaxia, cicatrização de feridas e outras precauções

• Anafilaxia: foram notificadas reações anafiláticas, incluindo casos fatais, e são possíveis reações cruzadas com outros agentes alquilantes.
• Cicatrização de feridas: a ciclofosfamida pode interferir com a cicatrização normal das feridas.
• Queda de cabelo, náuseas e feridas na boca: a alopecia é muito frequente e dependente da dose e pode evoluir para calvície; o cabelo pode voltar a crescer com uma textura ou cor diferentes. Devem seguir-se as orientações antieméticas atuais para as náuseas e os vómitos, e o álcool pode agravá-los. Pode ocorrer estomatite (mucosite oral), e devem seguir-se as orientações atuais de prevenção e alívio.
• Insuficiência renal: a excreção renal reduzida, especialmente na insuficiência grave, pode aumentar os níveis de ciclofosfamida e dos seus metabolitos e, assim, aumentar a toxicidade.
• Insuficiência hepática: a insuficiência grave pode reduzir a ativação da ciclofosfamida e alterar a eficácia.
• Porfiria aguda: a ciclofosfamida é porfirinogénica, pelo que os doentes com porfiria aguda são tratados com precaução.
• Doentes adrenalectomizados: os doentes com insuficiência suprarrenal podem necessitar de uma dose de substituição de corticosteroides mais elevada sob o stress da toxicidade citostática.
• Diabetes: precaução, porque a ciclofosfamida pode interagir com a insulina e outros medicamentos hipoglicemiantes.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Genotoxicidade e contraceção: a ciclofosfamida é genotóxica e mutagénica nas células somáticas e nas células germinativas masculinas e femininas. As mulheres devem evitar engravidar durante o tratamento e nos 12 meses seguintes, e os homens devem evitar conceber um filho durante o tratamento e nos 6 meses seguintes. Os homens e as mulheres sexualmente ativos utilizam contraceção eficaz durante estes períodos. Os dados em animais sugerem que a exposição dos oócitos durante o desenvolvimento folicular pode diminuir as taxas de implantação e de gravidez viável e aumentar o risco de malformações, e o desenvolvimento folicular no ser humano pode durar mais de 12 meses.
• Teste de gravidez: o tratamento não deve ser iniciado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que um teste de gravidez anterior ao tratamento seja negativo.
• Gravidez: contraindicada. Foram notificadas malformações em filhos de mães tratadas no primeiro trimestre, embora também tenham nascido crianças sem malformações. A exposição no útero pode causar aborto espontâneo, atraso do crescimento fetal e efeitos fetotóxicos no recém-nascido (leucopenia, anemia, pancitopenia, hipoplasia grave da medula óssea, gastroenterite). As mulheres são informadas do risco de lesão fetal grave no primeiro trimestre. Após o primeiro trimestre, se o tratamento não puder ser adiado, o RCM permite iniciar a quimioterapia depois de a doente ter sido informada do risco teratogénico ligeiro mas possível e do risco potencial para o feto.
• Amamentação: a ciclofosfamida passa para o leite humano, e foram notificadas neutropenia, trombocitopenia, hemoglobina baixa e diarreia em lactentes amamentados por mães tratadas. É contraindicada durante a amamentação.
• Fertilidade: a ciclofosfamida interfere com a oogénese e a espermatogénese e pode causar esterilidade em ambos os sexos, dependendo da dose, da duração do tratamento e da função gonadal nessa altura. A esterilidade pode ser irreversível em alguns doentes. Os homens devem ser informados sobre a preservação de esperma antes do tratamento.
• Mulheres: a amenorreia transitória ou permanente com aumento das gonadotrofinas e diminuição dos estrogénios é frequente e é mais frequentemente permanente nas mulheres mais velhas. As raparigas tratadas antes da puberdade desenvolvem habitualmente caracteres sexuais secundários normais e menstruações regulares e podem conceber mais tarde, mas as que mantêm a função ovárica têm um risco mais elevado de menopausa precoce (antes dos 40 anos).
• Homens: pode desenvolver-se oligospermia ou azoospermia com aumento da gonadotrofina e secreção normal de testosterona, com alguma atrofia testicular; a potência e a líbido não são normalmente afetadas. A azoospermia é reversível em alguns doentes, por vezes só ao fim de vários anos, e homens tornados estéreis pela ciclofosfamida tiveram posteriormente filhos.

Lactose e sacarose

Os comprimidos revestidos contêm lactose e sacarose. Os doentes com intolerância hereditária à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los, nem os doentes com intolerância hereditária à frutose ou insuficiência de sacarase-isomaltase.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

As náuseas e os vómitos, as tonturas, a visão turva e outras perturbações visuais podem afetar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. O médico decide em cada caso se o doente pode conduzir ou utilizar máquinas.

Comprimidos revestidos de Genoxal: conservar abaixo de 25 °C na embalagem de origem, que os protege da luz. Evitar a luz solar direta e as fontes de calor, que podem alterar o aspeto dos comprimidos sem afetar a substância ativa.

Pó para injeção ou perfusão: não conservar acima de 25 °C e manter na embalagem de origem para proteger da luz. A temperatura durante o transporte e o armazenamento pode fazer derreter a substância ativa. Os frascos com conteúdo derretido são fáceis de reconhecer: a ciclofosfamida derretida é um líquido viscoso transparente ou amarelado, visível como uma fase separada ou como gotas no frasco. Esses frascos devem ser eliminados. Não é necessária refrigeração, mas por este motivo devem evitar-se, durante o transporte, excursões de temperatura acima do limite indicado. Para a conservação após reconstituição ou diluição, ver Prazo de validade.

3 anos para os comprimidos revestidos e para o pó para injeção ou perfusão não aberto. Após a reconstituição, tanto a solução reconstituída como a diluída podem ser utilizadas até 24 horas (não conservar acima de 8 °C).

Apenas mediante receita médica (Rx). A ciclofosfamida é utilizada sob a direção de um serviço de oncologia por médicos com experiência em quimioterapia do cancro, onde existam instalações para monitorização clínica, bioquímica e hematológica regular. O pó para injeção ou perfusão é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra. Os comprimidos revestidos são tomados pelo doente, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata, mediante receita. Como medicamento citotóxico, é manuseado e eliminado segundo as regras locais para citotóxicos, e evita-se a exposição ao calor durante o transporte porque o pó pode derreter.