Melphalan

Le melphalan est un agent alkylant bifonctionnel de type moutarde azotée (bis-chloroéthylamine). Il est cytotoxique, immunosuppresseur et myéloablatif, et la dépression de la moelle osseuse, qui limite la dose, est sa principale toxicité.

Mécanisme d’action

• Alkylation de l’ADN : chacun des deux groupes bis-2-chloroéthyle forme un intermédiaire carbonium qui se lie de façon covalente à l’azote 7 de la guanine. Cela établit des liaisons croisées entre les deux brins d’ADN et empêche la séparation et la réplication de l’ADN.
• Atteintes plus étendues : il peut aussi établir des liaisons croisées entre l’ADN et les protéines et endommager l’ARN, les protéines et les lipides. Il est cytotoxique à la fois pour les cellules tumorales au repos et pour celles qui se divisent rapidement.
• Captation cellulaire : on pense qu’il pénètre dans les cellules tumorales par une voie de transport des acides aminés neutres partagée avec la leucine.
• Génotoxicité : il provoque des aberrations chromosomiques, est mutagène et potentiellement leucémogène.

Pharmacocinétique

• Absorption : l’absorption orale est très variable, tant pour le délai d’apparition initiale dans le plasma que pour la concentration maximale ; la biodisponibilité absolue moyenne allait de 56 % à 85 %. L’administration intraveineuse évite cette variabilité. Un repas riche en graisses peut diminuer l’exposition par voie orale (d’environ 36–54 % dans un rapport).
• Distribution : distribué dans la plupart des tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est modérée (69–78 %), principalement à l’albumine (environ 55–60 % de la liaison) et à l’α1-glycoprotéine acide (environ 20 %), avec une composante irréversible due à l’alkylation des protéines plasmatiques. La liaison est linéaire aux doses habituelles mais peut devenir dépendante de la concentration à forte dose. Le volume de distribution à l’état d’équilibre était de 40,2 l chez les patients ayant reçu 70–200 mg/m². La pénétration de la barrière hémato-encéphalique est limitée : les concentrations dans le liquide céphalorachidien étaient d’environ 10 % des concentrations plasmatiques dans une étude à forte dose chez l’enfant.
• Métabolisme : principalement par hydrolyse chimique spontanée en monohydroxymelphalan et dihydroxymelphalan inactifs. La dégradation spontanée, plutôt que les enzymes, est le principal déterminant de sa demi-vie.
• Élimination : très rapide. Après 70–200 mg/m² en perfusion de 2–20 minutes, les demi-vies initiale et terminale moyennes étaient de 8,8 et 73,1 minutes ; après 140 mg/m² avec diurèse forcée, elles étaient de 6,5 et 41,4 minutes.
• Populations particulières : la clairance peut être diminuée en cas d’insuffisance rénale. Dans les données citées dans le RCP de Melfalán Aspen, l’âge n’était corrélé ni à la clairance ni à la demi-vie terminale.

Le melphalan est autorisé dans l’UE sous la forme de plusieurs produits ayant des indications différentes.

• Phelinun (autorisation centralisée)
  • Traitement à forte dose, seul ou en association à d’autres médicaments cytotoxiques et/ou à une irradiation corporelle totale : myélome multiple, lymphome malin (de Hodgkin et non hodgkinien), leucémie aiguë lymphoblastique et myéloblastique, neuroblastome de l’enfant, cancer de l’ovaire et adénocarcinome mammaire.
  • Chez l’adulte, en association à d’autres médicaments cytotoxiques, comme conditionnement d’intensité réduite (RIC) avant une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-GCSH) dans les maladies hématologiques malignes.
  • Chez l’enfant, en association à d’autres médicaments cytotoxiques, comme conditionnement avant une allo-GCSH dans les maladies hématologiques : conditionnement myéloablatif (MAC) dans les maladies malignes, et RIC dans les maladies non malignes.
• Melfalán Aspen 50 mg injection (Espagne)
  • Par perfusion artérielle régionale : mélanome malin localisé des membres et sarcome des tissus mous localisé des membres.
  • À dose intraveineuse conventionnelle : myélome multiple, seul ou avec d’autres médicaments cytotoxiques (aussi efficace que la forme orale), et cancer de l’ovaire avancé, seul ou avec d’autres médicaments cytotoxiques.
  • À forte dose intraveineuse : myélome multiple, avec ou sans greffe de cellules souches hématopoïétiques, comme traitement de première intention ou pour consolider la réponse à une chimiothérapie cytoréductrice conventionnelle ; et neuroblastome de l’enfant avancé, avec greffe de cellules souches, seul ou avec une radiothérapie et/ou d’autres médicaments cytotoxiques, pour consolider la réponse au traitement conventionnel.
• Alkeran 2 mg comprimés (Espagne)
  • Myélome multiple et adénocarcinome de l’ovaire avancé.
  • Carcinome du sein avancé, seul ou en association à d’autres médicaments, lorsqu’un effet thérapeutique significatif est observé chez une partie des patients.
  • Polyglobulie de Vaquez (il peut être utilisé dans sa prise en charge).

• Hypersensibilité au melphalan ou à l’un des excipients (tous les produits).
• Allaitement (tous les produits).
• Grossesse, pour Phelinun utilisé avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques, car la greffe est contre-indiquée chez la femme enceinte.

La dépression médullaire est l’effet dominant, suivie de près par la toxicité gastro-intestinale. Les RCP de Melfalán Aspen et d’Alkeran indiquent qu’il n’existe pas de documentation clinique actuelle permettant de déterminer les fréquences, et que l’incidence varie avec la dose et avec les médicaments associés. Les groupes ci-dessous suivent leurs tableaux.

Très fréquents (≥1/10) : dépression médullaire entraînant leucopénie, thrombocytopénie, neutropénie (comprimés) et anémie ; nausées, vomissements et diarrhée (avec l’injection à forte dose) ; stomatite à forte dose ; alopécie à forte dose ; pyrexie ; avec l’injection également atrophie musculaire, fibrose musculaire, myalgie, augmentation de la créatine phosphokinase, et sensations transitoires de chaleur et/ou paresthésie au site d’application.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : alopécie aux doses conventionnelles ; augmentation de l’urée sanguine ; syndrome des loges (injection).

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : anémie hémolytique ; hypersensibilité (urticaire, œdème, éruptions cutanées, choc anaphylactique) ; pneumopathie interstitielle et fibrose pulmonaire, y compris cas d’issue fatale ; stomatite aux doses conventionnelles ; troubles hépatiques allant d’anomalies des tests hépatiques à l’hépatite et à l’ictère, et maladie veino-occlusive hépatique après un traitement à forte dose (injection) ; éruption maculo-papuleuse et prurit.

Fréquence indéterminée : leucémie aiguë myéloïde secondaire et syndrome myélodysplasique ; atteinte rénale aiguë ; azoospermie et aménorrhée ; thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire ; nécrose musculaire et rhabdomyolyse (injection).

Dans le contexte du conditionnement avant greffe (Phelinun), les réactions les plus fréquemment rapportées étaient des toxicités hématologiques et gastro-intestinales et des affections du système immunitaire, conséquences attendues de la myélosuppression. Les infections et la maladie du greffon contre l’hôte aiguë et chronique étaient les principales causes de morbidité et de mortalité après une greffe allogénique. L’insuffisance médullaire, la stomatite, l’inflammation des muqueuses, l’hémorragie gastro-intestinale, la diarrhée, les nausées, les vomissements, l’aménorrhée, les troubles ovariens et la ménopause précoce étaient également rapportés fréquemment. Le tableau de Phelinun énumère d’autres réactions, parmi lesquelles la maladie veino-occlusive hépatique, la microangiopathie thrombotique, la cystite hémorragique, la pneumopathie interstitielle, le syndrome de pneumonie idiopathique, l’insuffisance cardiaque, la cardiomyopathie et l’hémorragie intracrânienne ; voir le RCP pour leurs fréquences.

• Acide nalidixique : le melphalan intraveineux à forte dose, administré avec de l’acide nalidixique, a provoqué une entérocolite hémorragique d’issue fatale chez des enfants. Éviter l’association.
• Busulfan : chez les enfants recevant un schéma busulfan–melphalan, l’administration du melphalan moins de 24 heures après la dernière dose orale de busulfan peut influencer la toxicité.
• Ciclosporine : une altération de la fonction rénale a été décrite chez des patients greffés de moelle osseuse conditionnés par du melphalan intraveineux à forte dose, qui ont ensuite reçu de la ciclosporine pour prévenir la maladie du greffon contre l’hôte.
• Vaccins vivants atténués : risque de maladie généralisée, pouvant être fatale, en particulier chez les patients déjà immunodéprimés. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il en existe un (par exemple contre la poliomyélite).
• Lénalidomide, thalidomide, prednisone, dexaméthasone : ces associations augmentent le risque de thromboembolie veineuse et, avec le lénalidomide ou le thalidomide plus la prednisone, le risque leucémogène (voir Précautions particulières).
• Contraceptifs oraux combinés : non recommandés pendant ces associations en raison du risque thromboembolique plus élevé. Le RCP de Melfalán Aspen conseille de passer à une autre méthode efficace, par exemple des pilules progestatives seules de type désogestrel ou une méthode de barrière.

Le melphalan est un médicament cytotoxique qui ne doit être prescrit et supervisé que par des médecins expérimentés dans le traitement des maladies malignes par de tels agents ; Phelinun exige en outre une expérience du conditionnement avant greffe de cellules souches. Le traitement à forte dose est réservé aux centres spécialisés. Les numérations sanguines doivent être contrôlées fréquemment, et le traitement est interrompu temporairement si le nombre de globules blancs ou de plaquettes baisse de façon anormale.

Phelinun (injection à autorisation centralisée)

• Adultes, traitement à forte dose (myélome multiple, lymphome, leucémie aiguë, cancer de l’ovaire, adénocarcinome mammaire) : une dose de 100–200 mg/m² de surface corporelle (environ 2,5–5,0 mg/kg), qui peut être répartie également sur 2 ou 3 jours consécutifs. Une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques est nécessaire après des doses supérieures à 140 mg/m².
• Adultes, avant une greffe allogénique (maladies hématologiques malignes) : 140 mg/m² en une perfusion quotidienne unique, ou 70 mg/m² une fois par jour pendant deux jours consécutifs.
• Enfants, traitement à forte dose de la leucémie aiguë lymphoblastique et myéloblastique : le même schéma de 100–200 mg/m², avec greffe autologue nécessaire au-delà de 140 mg/m².
• Enfants, neuroblastome : une dose de 100–240 mg/m² (parfois répartie également sur 3 jours consécutifs) avec greffe autologue, pour consolider la réponse au traitement conventionnel, seul ou avec une radiothérapie et/ou d’autres médicaments cytotoxiques.
• Enfants, avant une greffe allogénique : 140 mg/m² en une perfusion quotidienne unique dans les maladies hématologiques malignes ; 140 mg/m² en une perfusion quotidienne unique ou 70 mg/m² une fois par jour pendant deux jours consécutifs dans les maladies hématologiques non malignes.

Melfalán Aspen 50 mg (injection, Espagne)

• Myélome multiple : utilisé de façon intermittente, seul ou avec d’autres médicaments cytotoxiques. En association, 8–30 mg/m² toutes les 2–6 semaines ; plusieurs schémas ajoutent de la prednisone. Seul, typiquement 0,4 mg/kg (16 mg/m²) par voie intraveineuse, répétés à des intervalles appropriés (par exemple toutes les quatre semaines) une fois les numérations sanguines rétablies. Les schémas à forte dose utilisent habituellement 100–200 mg/m² (environ 2,5–5,0 mg/kg), avec un support de cellules souches indispensable au-delà de 140 mg/m².
• Adénocarcinome de l’ovaire avancé : seul, souvent 1 mg/kg (environ 40 mg/m²) toutes les 4 semaines ; avec d’autres médicaments cytotoxiques, 0,3–0,4 mg/kg (12–16 mg/m²) toutes les 4–6 semaines.
• Mélanome malin et sarcome des tissus mous des membres : perfusion régionale hyperthermique, en complément de la chirurgie (et à titre palliatif dans le mélanome avancé mais localisé) ; les schémas du sarcome peuvent ajouter de l’actinomycine D. Les doses habituelles sont de 0,6–1,0 mg/kg pour le membre supérieur, et de 0,8–1,5 mg/kg (mélanome) ou 1–1,4 mg/kg (sarcome) pour le membre inférieur. Le RCP renvoie à la littérature pour la technique de perfusion.
• Neuroblastome de l’enfant avancé : doses comprenant 100 et 240 mg/m² (parfois réparties également sur 3 jours consécutifs) avec support de cellules souches, seul ou avec une radiothérapie et/ou d’autres médicaments cytotoxiques. Le melphalan à dose conventionnelle est rarement indiqué chez l’enfant et aucune recommandation posologique ne peut être donnée.

Alkeran 2 mg comprimés (Espagne)

• Myélome multiple : un schéma oral typique est de 0,15 mg/kg par jour en doses fractionnées pendant 4 jours, répété toutes les six semaines ; de nombreux autres schémas sont utilisés. Alkeran par voie orale avec la prednisone peut être plus efficace qu’Alkeran seul et est habituellement administré de façon intermittente. Poursuivre au-delà d’un an chez les répondeurs ne semble pas améliorer le résultat.
• Adénocarcinome de l’ovaire avancé : 0,2 mg/kg par jour par voie orale en doses fractionnées pendant 5 jours, répétés toutes les 4–8 semaines ou dès que la moelle osseuse s’est rétablie.
• Carcinome du sein : 0,15 mg/kg ou 6 mg/m² par jour pendant 5 jours, répétés toutes les 6 semaines ; la dose est réduite en cas de toxicité médullaire.
• Polyglobulie de Vaquez : 6–10 mg par jour pendant 5–7 jours pour induire la rémission, puis 2–4 mg par jour jusqu’à ce que la maladie soit contrôlée de façon satisfaisante ; l’entretien est de 2–6 mg une fois par semaine. Une administration continue peut provoquer une myélosuppression sévère ; des numérations sanguines fréquentes et un ajustement ou une interruption de la dose sont donc essentiels.
• L’absorption orale varie, et la dose peut devoir être augmentée avec prudence jusqu’à ce que la myélosuppression montre que des concentrations potentiellement thérapeutiques sont atteintes. Les comprimés sont rarement indiqués chez l’enfant et aucune recommandation posologique absolue ne peut être donnée.

Thromboprophylaxie avec les associations

Lorsque le melphalan est associé au lénalidomide et à la prednisone, au thalidomide et à la prednisone, ou à la dexaméthasone, le risque de thromboembolie veineuse augmente. Une thromboprophylaxie doit être administrée pendant au moins les 5 premiers mois, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque supplémentaires, après une évaluation attentive de chaque patient. En cas d’événement thromboembolique, le traitement est arrêté et une anticoagulation standard est instaurée ; une fois le patient stabilisé et les complications maîtrisées, l’association peut être reprise à la dose initiale après une évaluation du rapport bénéfice-risque, l’anticoagulation étant poursuivie tout au long du traitement.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas de recommandation posologique spécifique ; les doses conventionnelles sont souvent utilisées. L’expérience du melphalan à forte dose est limitée ; il convient donc de vérifier d’abord l’état général et la fonction des organes.
• Insuffisance rénale : la clairance peut diminuer. Pour l’injection de Melfalán Aspen, réduire la dose initiale de 50 % en cas d’insuffisance modérée à sévère et fixer les doses suivantes selon la réponse hématologique. Pour le traitement à forte dose sans support de cellules souches en cas d’insuffisance modérée (clairance de la créatinine 30–50 ml/min), une réduction de 50 % est habituelle, et des doses supérieures à 140 mg/m² sans support de cellules souches ne doivent pas être utilisées en cas d’insuffisance plus sévère. Le traitement à forte dose avec support de cellules souches a été utilisé avec succès même chez des patients dépendants de la dialyse atteints d’insuffisance rénale terminale. Pour les comprimés d’Alkeran, les données ne justifient pas une réduction ferme de la dose, mais une dose initiale plus faible peut être appropriée jusqu’à ce que la tolérance soit établie.
• Insuffisance hépatique : pour Phelinun, aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ; les données en cas d’insuffisance modérée ou sévère sont insuffisantes.

Mode d’administration et manipulation

• Le melphalan injectable est administré par voie intraveineuse (par perfusion artérielle régionale pour le mélanome et le sarcome des membres avec Melfalán Aspen). Il ne doit pas être injecté directement dans une veine périphérique.
• La solution à 5 mg/ml est injectée lentement dans le site d’injection d’une perfusion à débit rapide ou par un cathéter veineux central ; si cela ne convient pas, elle est diluée davantage dans du chlorure de sodium à 0,9 % dans une poche de perfusion. Les solutions de glucose sont incompatibles. Une voie centrale est recommandée pour les fortes doses, avec ou sans greffe, et lorsque l’accès veineux est médiocre.
• Le melphalan dilué est instable. À environ 25 °C, la durée totale entre la préparation et la fin de la perfusion ne doit pas dépasser 1 heure 30 minutes, et les solutions troubles ou cristallisées doivent être jetées.
• Assurer une bonne hydratation et une diurèse forcée, avec une prophylaxie anti-infectieuse (bactérienne, fongique, virale) et des produits sanguins si nécessaire après de fortes doses. Un prétraitement par cyclophosphamide semble réduire les lésions gastro-intestinales dues au melphalan à forte dose, et un traitement immunosuppresseur après la greffe peut prévenir la maladie du greffon contre l’hôte.
• Les solutions cytotoxiques doivent être préparées par des professionnels de santé qualifiés, formés aux agents alkylants, dans des conditions protégeant le personnel et l’environnement. Manipuler avec précaution les excreta et les vomissements ; le personnel enceinte doit éviter de manipuler le produit. Après contact avec la peau, laver abondamment à l’eau et au savon ; après contact avec les yeux ou les muqueuses, rincer abondamment à l’eau. Éviter l’inhalation, et éliminer les restes et les matériels comme déchets cytotoxiques.

Dépression de la moelle osseuse

Le melphalan est un puissant agent myélosuppresseur ; les numérations sanguines doivent donc être surveillées attentivement afin d’éviter une myélosuppression excessive et le risque d’aplasie ou d’insuffisance médullaire irréversible. Les numérations peuvent continuer à baisser après l’arrêt du traitement ; interrompre donc le traitement dès le premier signe d’une baisse anormalement importante des globules blancs ou d’une thrombocytopénie sévère. À utiliser avec prudence après une radiothérapie ou une chimiothérapie récente, qui augmente la toxicité médullaire. Après de fortes doses, des précautions contre le syndrome de lyse tumorale sont conseillées.

Extravasation et lésions tissulaires

Le melphalan peut provoquer des lésions tissulaires locales s’il s’échappe de la veine ; il ne doit donc pas être administré par injection directe dans une veine périphérique. Il faut veiller à éviter l’extravasation lorsque l’accès veineux est médiocre, et envisager une voie centrale.

Maladie veino-occlusive hépatique et toxicité gastro-intestinale

La maladie veino-occlusive hépatique est une complication majeure du traitement par le melphalan. Avec de fortes doses intraveineuses et une greffe autologue de moelle osseuse, la diarrhée, les vomissements et la stomatite deviennent limitants pour la dose.

Mutagénicité et seconde tumeur maligne

Le melphalan est mutagène chez l’animal et des aberrations chromosomiques ont été observées chez des patients traités. Il est leucémogène : des leucémies aiguës et des syndromes myélodysplasiques ont été rapportés après le traitement de maladies telles que l’amylose, le mélanome malin, le myélome multiple, la macroglobulinémie, le syndrome des agglutinines froides et le cancer de l’ovaire. Le risque doit être mis en balance avec le bénéfice, en particulier en association au thalidomide ou au lénalidomide et à la prednisone, qui l’augmentent. Les agents alkylants ont également été associés à des seconds cancers solides primitifs, principalement chez des patients âgés atteints d’un myélome nouvellement diagnostiqué traités par lénalidomide et prednisone, et moins avec le thalidomide et la prednisone. Les patients doivent bénéficier des examens habituels de dépistage précoce du cancer avant, pendant et après le traitement.

Vaccins vivants

La vaccination par des vaccins vivants atténués peut provoquer une infection grave chez les patients immunodéprimés et n’est pas recommandée.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les patients, hommes et femmes, doivent utiliser une contraception efficace et fiable jusqu’à six mois après la fin du traitement.
• Grossesse : les données sont rares ou inexistantes. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction et, en raison de ses propriétés mutagènes et de sa similitude structurale avec des tératogènes connus, le melphalan peut provoquer des malformations congénitales. L’usage anticancéreux doit être évité pendant la grossesse chaque fois que possible, en particulier au premier trimestre, et le bénéfice doit l’emporter sur le risque pour le fœtus.
• Allaitement : contre-indiqué.
• Fertilité : le melphalan supprime la fonction ovarienne chez les femmes préménopausées, provoquant une aménorrhée chez beaucoup d’entre elles. Les études chez l’animal montrent un effet indésirable sur la spermatogenèse ; une stérilité temporaire ou permanente est donc possible chez l’homme, et la conservation du sperme avant le traitement est conseillée.

Excipients

Phelinun reconstitué contient du sodium (15,63 mg dans le flacon de 50 mg, 62,52 mg dans le flacon de 200 mg), de l’éthanol (400 mg et 1,6 g) et du propylèneglycol (6,2 g et 24,9 g). L’alcool est susceptible d’affecter les enfants et les adolescents. Après reconstitution, un flacon de Melfalán Aspen contient 46 mg (2 mmol) de sodium, de l’éthanol et 6,0 ml de propylèneglycol. Les excipients des comprimés d’Alkeran sont indiqués dans leur RCP.

Effet sur la conduite de véhicules

Phelinun a une influence modérée : les nausées et les vomissements peuvent affecter l’aptitude à conduire et à utiliser des machines.

• Phelinun : ne pas réfrigérer. Conserver les flacons dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. La solution reconstituée ne doit pas être réfrigérée, car cela provoque une précipitation.
• Melfalán Aspen 50 mg : conserver à une température inférieure à 30 °C, dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
• Comprimés d’Alkeran : conserver au réfrigérateur (2–8 °C), et maintenir la chaîne du froid pendant le transport et le stockage.

• Phelinun 50 mg et 200 mg : 3 ans pour le flacon non ouvert. Après reconstitution et dilution, la stabilité a été démontrée pendant 1 heure 30 minutes à 25 °C ; la durée totale entre la reconstitution et la dilution et la fin de la perfusion ne doit donc pas dépasser 1 heure 30 minutes, et le produit doit être utilisé immédiatement.
• Melfalán Aspen 50 mg : 3 ans pour le flacon fermé. Une fois reconstitué, il doit être utilisé immédiatement et toute portion non utilisée doit être jetée.
• Comprimés d’Alkeran : 3 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription de spécialistes expérimentés dans le traitement des maladies malignes ; Phelinun est soumis à prescription médicale restreinte. Les produits injectables (Phelinun et Melfalán Aspen) sont administrés à l’hôpital, le traitement à forte dose et le conditionnement se faisant dans des centres spécialisés ; ils sont donc fournis à l’hôpital qui les administre. Les comprimés d’Alkeran sont pris à domicile et sont fournis au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance, avec une livraison en chaîne du froid (2–8 °C).