Melphalan

Melphalan ist ein bifunktionelles alkylierendes Mittel vom Stickstofflost-Typ (Bischlorethylamin). Es ist zytotoxisch, immunsuppressiv und myeloablativ, und die dosislimitierende Knochenmarksuppression ist seine Haupttoxizität.

Wirkmechanismus

• DNA-Alkylierung: Jede der beiden Bis-2-chlorethyl-Gruppen bildet ein Carbonium-Zwischenprodukt, das kovalent an den 7-Stickstoff von Guanin bindet. Dadurch werden die beiden DNA-Stränge vernetzt und die Trennung und Replikation der DNA verhindert.
• Weitergehende Schädigung: Es kann außerdem DNA mit Protein vernetzen und RNA, Proteine und Lipide schädigen. Es ist sowohl gegen ruhende als auch gegen sich schnell teilende Tumorzellen zytotoxisch.
• Zellaufnahme: Es gelangt vermutlich über einen Transportweg für neutrale Aminosäuren, den es mit Leucin teilt, in die Tumorzellen.
• Genotoxizität: Es verursacht Chromosomenaberrationen, ist mutagen und potenziell leukämogen.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die orale Resorption ist stark variabel, sowohl hinsichtlich der Zeit bis zum ersten Auftreten im Plasma als auch hinsichtlich der Spitzenkonzentration; die mittlere absolute Bioverfügbarkeit lag zwischen 56 % und 85 %. Die intravenöse Gabe vermeidet diese Variabilität. Eine fettreiche Mahlzeit kann die orale Exposition senken (in einem Bericht um etwa 36–54 %).
• Verteilung: In den meisten Geweben verteilt. Die Plasmaproteinbindung ist mäßig (69–78 %), überwiegend an Albumin (etwa 55–60 % der Bindung) und α1-saures Glykoprotein (etwa 20 %), mit einer irreversiblen Komponente durch Alkylierung von Plasmaproteinen. Die Bindung ist bei Standarddosen linear, kann bei hohen Dosierungen aber konzentrationsabhängig werden. Das Verteilungsvolumen im Steady State betrug 40,2 l bei Patienten, die 70–200 mg/m² erhielten. Die Penetration der Blut-Hirn-Schranke ist begrenzt: Die Liquorspiegel betrugen in einer Hochdosisstudie bei Kindern etwa 10 % der Plasmaspiegel.
• Metabolismus: Hauptsächlich durch spontane chemische Hydrolyse zu inaktivem Monohydroxymelphalan und Dihydroxymelphalan. Hauptsächlich die spontane Zersetzung, nicht Enzyme, bestimmt seine Halbwertszeit.
• Elimination: Sehr rasch. Nach 70–200 mg/m² als 2- bis 20-minütige Infusion betrugen die mittleren initialen und terminalen Halbwertszeiten 8,8 und 73,1 Minuten; nach 140 mg/m² mit forcierter Diurese betrugen sie 6,5 und 41,4 Minuten.
• Besondere Patientengruppen: Die Clearance kann bei Niereninsuffizienz vermindert sein. In den in der Fachinformation von Melfalán Aspen zitierten Daten korrelierte das Alter weder mit der Clearance noch mit der terminalen Halbwertszeit.

Melphalan ist in der EU als mehrere Präparate mit unterschiedlichen Anwendungsgebieten zugelassen.

• Phelinun (zentral zugelassen)
  • Hochdosisbehandlung, allein oder in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln und/oder Ganzkörperbestrahlung: multiples Myelom, malignes Lymphom (Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom), akute lymphatische und myeloische Leukämie, Neuroblastom im Kindesalter, Ovarialkarzinom und Mammaadenokarzinom.
  • Bei Erwachsenen in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln als Konditionierung mit reduzierter Intensität (RIC) vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSZT) bei malignen hämatologischen Erkrankungen.
  • Bei Kindern in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln als Konditionierung vor einer allo-HSZT bei hämatologischen Erkrankungen: myeloablative Konditionierung (MAC) bei malignen Erkrankungen und RIC bei nicht malignen Erkrankungen.
• Melfalán Aspen 50 mg Injektion (Spanien)
  • Durch regionale arterielle Perfusion: lokalisiertes malignes Melanom der Extremitäten und lokalisiertes Weichteilsarkom der Extremitäten.
  • In konventioneller intravenöser Dosis: multiples Myelom, allein oder mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln (ebenso wirksam wie die orale Formulierung), und fortgeschrittenes Ovarialkarzinom, allein oder mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln.
  • In hoher intravenöser Dosis: multiples Myelom, mit oder ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation, als Behandlung der ersten Wahl oder zur Konsolidierung des Ansprechens auf eine konventionelle zytoreduktive Chemotherapie; und fortgeschrittenes Neuroblastom im Kindesalter, mit Stammzelltransplantation, allein oder mit Strahlentherapie und/oder anderen zytotoxischen Arzneimitteln, zur Konsolidierung des Ansprechens auf die konventionelle Behandlung.
• Alkeran 2 mg Tabletten (Spanien)
  • Multiples Myelom und fortgeschrittenes Ovarialadenokarzinom.
  • Fortgeschrittenes Mammakarzinom, allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln, wenn bei einem Teil der Patienten ein signifikanter therapeutischer Effekt beobachtet wird.
  • Polycythaemia rubra vera (es kann bei ihrer Behandlung eingesetzt werden).

• Überempfindlichkeit gegen Melphalan oder einen der sonstigen Bestandteile (alle Präparate).
• Stillzeit (alle Präparate).
• Schwangerschaft bei Phelinun, wenn es vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation angewendet wird, weil die Transplantation bei Schwangeren kontraindiziert ist.

Die Knochenmarkdepression ist die dominierende Wirkung, dicht gefolgt von gastrointestinaler Toxizität. Die Fachinformationen von Melfalán Aspen und Alkeran weisen darauf hin, dass keine aktuelle klinische Dokumentation zur Bestimmung der Häufigkeiten vorliegt und dass die Inzidenz mit der Dosis und mit den kombinierten Arzneimitteln variiert. Die folgenden Gruppen folgen deren Tabellen.

Sehr häufig (≥1/10): Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie (Tabletten) und Anämie; Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö (bei der Injektion in hohen Dosen); Stomatitis in hohen Dosen; Alopezie in hohen Dosen; Pyrexie; bei der Injektion außerdem Muskelatrophie, Muskelfibrose, Myalgie, erhöhte Kreatinphosphokinase sowie vorübergehende Wärmegefühle und/oder Parästhesien an der Applikationsstelle.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Alopezie in konventionellen Dosen; erhöhter Blutharnstoff; Kompartmentsyndrom (Injektion).

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): hämolytische Anämie; Überempfindlichkeit (Urtikaria, Ödem, Hautausschläge, anaphylaktischer Schock); interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose, einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang; Stomatitis in konventionellen Dosen; Leberstörungen von abnormalen Leberwerten bis hin zu Hepatitis und Gelbsucht sowie hepatische venookklusive Erkrankung nach Hochdosisbehandlung (Injektion); makulopapulöser Ausschlag und Pruritus.

Nicht bekannt: sekundäre akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom; akute Nierenschädigung; Azoospermie und Amenorrhö; tiefe Venenthrombose und Lungenembolie; Muskelnekrose und Rhabdomyolyse (Injektion).

Im Rahmen der Konditionierung vor einer Transplantation (Phelinun) waren die am häufigsten berichteten Reaktionen hämatologische und gastrointestinale Toxizitäten sowie Erkrankungen des Immunsystems, erwartete Folgen der Myelosuppression. Infektionen sowie akute und chronische Graft-versus-Host-Krankheit waren die Hauptursachen für Erkrankung und Tod nach allogener Transplantation. Knochenmarkversagen, Stomatitis, Schleimhautentzündung, gastrointestinale Blutungen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Amenorrhö, Erkrankungen der Ovarien und vorzeitige Menopause wurden ebenfalls häufig berichtet. Die Tabelle von Phelinun listet weitere Reaktionen auf, darunter hepatische venookklusive Erkrankung, thrombotische Mikroangiopathie, hämorrhagische Zystitis, interstitielle Lungenerkrankung, idiopathisches Pneumonie-Syndrom, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie und intrakranielle Blutung; die Häufigkeiten sind der Fachinformation zu entnehmen.

• Nalidixinsäure: Hochdosiertes intravenöses Melphalan, zusammen mit Nalidixinsäure gegeben, verursachte bei Kindern eine hämorrhagische Enterokolitis mit tödlichem Ausgang. Die Kombination ist zu vermeiden.
• Busulfan: Bei Kindern unter einem Busulfan-Melphalan-Schema kann die Gabe von Melphalan weniger als 24 Stunden nach der letzten oralen Busulfan-Dosis die Toxizität beeinflussen.
• Ciclosporin: Bei Knochenmarktransplantationspatienten, die mit hochdosiertem intravenösem Melphalan konditioniert wurden und anschließend Ciclosporin zur Vorbeugung der Graft-versus-Host-Krankheit erhielten, wurde eine eingeschränkte Nierenfunktion beschrieben.
• Attenuierte Lebendimpfstoffe: Es besteht das Risiko einer generalisierten Erkrankung, die tödlich verlaufen kann, insbesondere bei bereits immunsupprimierten Patienten. Wo es einen inaktivierten Impfstoff gibt, ist dieser anzuwenden (zum Beispiel gegen Poliomyelitis).
• Lenalidomid, Thalidomid, Prednison, Dexamethason: Diese Kombinationen erhöhen das Risiko venöser Thromboembolien und, mit Lenalidomid oder Thalidomid plus Prednison, das leukämogene Risiko (siehe Besondere Hinweise).
• Kombinierte orale Kontrazeptiva: Während dieser Kombinationen wegen des höheren thromboembolischen Risikos nicht empfohlen. Die Fachinformation von Melfalán Aspen empfiehlt den Wechsel auf eine andere wirksame Methode, zum Beispiel reine Gestagen-Pillen vom Desogestrel-Typ oder eine Barrieremethode.

Melphalan ist ein zytotoxisches Arzneimittel, das nur von Ärzten verordnet und überwacht werden sollte, die in der Behandlung maligner Erkrankungen mit solchen Substanzen erfahren sind; Phelinun erfordert außerdem Erfahrung mit der Konditionierung vor einer Stammzelltransplantation. Die Hochdosisbehandlung ist spezialisierten Zentren vorbehalten. Das Blutbild muss häufig kontrolliert werden, und die Behandlung wird vorübergehend unterbrochen, wenn die Zahl der weißen Blutkörperchen oder der Blutplättchen abnorm abfällt.

Phelinun (zentral zugelassene Injektion)

• Erwachsene, Hochdosisbehandlung (multiples Myelom, Lymphom, akute Leukämie, Ovarialkarzinom, Mammaadenokarzinom): eine Dosis von 100–200 mg/m² Körperoberfläche (etwa 2,5–5,0 mg/kg), die gleichmäßig auf 2 oder 3 aufeinanderfolgende Tage aufgeteilt werden kann. Nach Dosen über 140 mg/m² ist eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation erforderlich.
• Erwachsene, vor einer allogenen Transplantation (maligne hämatologische Erkrankungen): 140 mg/m² als einzelne tägliche Infusion oder 70 mg/m² einmal täglich an zwei aufeinanderfolgenden Tagen.
• Kinder, Hochdosisbehandlung der akuten lymphatischen und myeloischen Leukämie: dasselbe Schema von 100–200 mg/m², wobei über 140 mg/m² eine autologe Transplantation erforderlich ist.
• Kinder, Neuroblastom: eine Dosis von 100–240 mg/m² (manchmal gleichmäßig auf 3 aufeinanderfolgende Tage aufgeteilt) mit autologer Transplantation, um das Ansprechen auf die konventionelle Behandlung zu konsolidieren, allein oder mit Strahlentherapie und/oder anderen zytotoxischen Arzneimitteln.
• Kinder, vor einer allogenen Transplantation: 140 mg/m² als einzelne tägliche Infusion bei malignen hämatologischen Erkrankungen; 140 mg/m² als einzelne tägliche Infusion oder 70 mg/m² einmal täglich an zwei aufeinanderfolgenden Tagen bei nicht malignen hämatologischen Erkrankungen.

Melfalán Aspen 50 mg (Injektion, Spanien)

• Multiples Myelom: intermittierend angewendet, allein oder mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln. In Kombination 8–30 mg/m² alle 2–6 Wochen; mehrere Schemata fügen Prednison hinzu. Allein typischerweise 0,4 mg/kg (16 mg/m²) intravenös, in geeigneten Abständen (zum Beispiel alle vier Wochen) wiederholt, sobald sich das Blutbild erholt hat. Hochdosisschemata verwenden gewöhnlich 100–200 mg/m² (etwa 2,5–5,0 mg/kg), wobei über 140 mg/m² eine Stammzell-Rescue unerlässlich ist.
• Fortgeschrittenes Ovarialadenokarzinom: allein oft 1 mg/kg (etwa 40 mg/m²) alle 4 Wochen; mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln 0,3–0,4 mg/kg (12–16 mg/m²) alle 4–6 Wochen.
• Malignes Melanom und Weichteilsarkom der Extremitäten: hypertherme regionale Perfusion, als Ergänzung zur Operation (und palliativ beim fortgeschrittenen, aber lokalisierten Melanom); Sarkomschemata können Actinomycin D hinzufügen. Typische Dosen sind 0,6–1,0 mg/kg für die obere Extremität und 0,8–1,5 mg/kg (Melanom) oder 1–1,4 mg/kg (Sarkom) für die untere Extremität. Für die Perfusionstechnik verweist die Fachinformation auf die Literatur.
• Fortgeschrittenes Neuroblastom im Kindesalter: Dosen, darunter 100 und 240 mg/m² (manchmal gleichmäßig auf 3 aufeinanderfolgende Tage aufgeteilt), mit Stammzell-Rescue, allein oder mit Strahlentherapie und/oder anderen zytotoxischen Arzneimitteln. Melphalan in konventioneller Dosis ist bei Kindern selten indiziert, und es können keine Dosierungshinweise gegeben werden.

Alkeran 2 mg Tabletten (Spanien)

• Multiples Myelom: Ein typisches orales Schema sind 0,15 mg/kg pro Tag in aufgeteilten Dosen über 4 Tage, alle sechs Wochen wiederholt; viele andere Schemata werden angewendet. Orales Alkeran mit Prednison kann wirksamer sein als Alkeran allein und wird gewöhnlich intermittierend gegeben. Eine Fortsetzung über ein Jahr hinaus bei Respondern scheint das Ergebnis nicht zu verbessern.
• Fortgeschrittenes Ovarialadenokarzinom: 0,2 mg/kg pro Tag oral in aufgeteilten Dosen über 5 Tage, wiederholt alle 4–8 Wochen oder sobald sich das Knochenmark erholt hat.
• Mammakarzinom: 0,15 mg/kg oder 6 mg/m² pro Tag über 5 Tage, alle 6 Wochen wiederholt; die Dosis wird reduziert, wenn eine Knochenmarktoxizität auftritt.
• Polycythaemia rubra vera: 6–10 mg täglich über 5–7 Tage zur Remissionsinduktion, danach 2–4 mg täglich, bis die Erkrankung zufriedenstellend kontrolliert ist; die Erhaltungsdosis beträgt 2–6 mg einmal wöchentlich. Eine kontinuierliche Gabe kann eine schwere Myelosuppression verursachen, daher sind häufige Blutbildkontrollen und Dosisanpassung oder Unterbrechung unerlässlich.
• Die orale Resorption variiert, und die Dosis muss möglicherweise vorsichtig erhöht werden, bis die Myelosuppression anzeigt, dass potenziell therapeutische Spiegel erreicht sind. Die Tabletten sind bei Kindern selten indiziert, und es können keine absoluten Dosierungshinweise gegeben werden.

Thromboseprophylaxe bei Kombinationsschemata

Wenn Melphalan mit Lenalidomid und Prednison, mit Thalidomid und Prednison oder mit Dexamethason kombiniert wird, steigt das Risiko venöser Thromboembolien. Eine Thromboseprophylaxe sollte mindestens in den ersten 5 Monaten gegeben werden, insbesondere bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren, nach sorgfältiger Beurteilung jedes einzelnen Patienten. Tritt ein thromboembolisches Ereignis auf, wird die Behandlung abgebrochen und eine Standard-Antikoagulation eingeleitet; sobald der Patient stabil ist und die Komplikationen unter Kontrolle sind, kann die Kombination nach einer Nutzen-Risiko-Bewertung in der Anfangsdosis wieder aufgenommen werden, wobei die Antikoagulation durchgehend fortgesetzt wird.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine spezifische Dosisempfehlung; häufig werden konventionelle Dosen angewendet. Die Erfahrung mit hochdosiertem Melphalan ist begrenzt, daher sind zuvor der Allgemeinzustand und die Organfunktion zu prüfen.
• Niereninsuffizienz: Die Clearance kann sinken. Bei der Melfalán-Aspen-Injektion ist die Anfangsdosis bei mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz um 50 % zu reduzieren, und die folgenden Dosen richten sich nach dem hämatologischen Ansprechen. Bei Hochdosisbehandlung ohne Stammzell-Rescue ist bei mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min) eine Reduktion um 50 % üblich, und Dosen über 140 mg/m² ohne Stammzell-Rescue sollten bei schwererer Niereninsuffizienz nicht angewendet werden. Eine Hochdosisbehandlung mit Stammzell-Rescue wurde selbst bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz erfolgreich eingesetzt. Bei den Alkeran-Tabletten rechtfertigen die Daten keine feste Dosisreduktion, aber eine niedrigere Anfangsdosis kann angemessen sein, bis die Verträglichkeit festgestellt ist.
• Leberinsuffizienz: Bei Phelinun keine Anpassung bei leichter Insuffizienz; die Daten bei mäßiger oder schwerer Insuffizienz sind unzureichend.

Art der Anwendung und Handhabung

• Injizierbares Melphalan wird intravenös gegeben (bei Melanom und Sarkom der Extremitäten mit Melfalán Aspen durch regionale arterielle Perfusion). Es darf nicht direkt in eine periphere Vene injiziert werden.
• Die 5-mg/ml-Lösung wird langsam in den Port einer schnell laufenden Infusion oder über einen zentralen Venenkatheter injiziert; ist dies ungeeignet, wird sie in 0,9%iger Natriumchloridlösung in einem Infusionsbeutel weiter verdünnt. Glucoselösungen sind inkompatibel. Bei hohen Dosen, mit oder ohne Transplantation, und bei schlechtem Venenzugang wird ein zentraler Zugang empfohlen.
• Verdünntes Melphalan ist instabil. Bei etwa 25 °C darf die Gesamtzeit von der Zubereitung bis zum Ende der Infusion 1 Stunde 30 Minuten nicht überschreiten, und trübe oder kristallisierte Lösungen sind zu verwerfen.
• Für eine gute Hydratation und forcierte Diurese sorgen, nach hohen Dosen mit antiinfektiver Prophylaxe (bakteriell, mykotisch, viral) und bei Bedarf Blutprodukten. Eine Vorbehandlung mit Cyclophosphamid scheint die gastrointestinale Schädigung durch hochdosiertes Melphalan zu verringern, und eine immunsuppressive Therapie nach der Transplantation kann eine Graft-versus-Host-Krankheit verhindern.
• Zytotoxische Lösungen müssen von qualifizierten medizinischen Fachkräften zubereitet werden, die in der Handhabung alkylierender Mittel geschult sind, unter Bedingungen, die Personal und Umwelt schützen. Ausscheidungen und Erbrochenes sind mit Sorgfalt zu handhaben; schwangere Mitarbeiterinnen sollten den Umgang mit dem Produkt vermeiden. Nach Hautkontakt gründlich mit Wasser und Seife waschen; nach Kontakt mit Augen oder Schleimhäuten mit reichlich Wasser spülen. Inhalation vermeiden, und Reste sowie Materialien als zytotoxischen Abfall entsorgen.

Knochenmarksuppression

Melphalan ist ein stark myelosuppressiver Wirkstoff, daher muss das Blutbild sorgfältig überwacht werden, um eine übermäßige Myelosuppression und das Risiko einer irreversiblen Knochenmarkaplasie oder eines Knochenmarkversagens zu vermeiden. Die Zellzahlen können nach Therapieende weiter sinken, daher ist die Behandlung beim ersten Anzeichen eines ungewöhnlich starken Abfalls der weißen Blutkörperchen oder einer schweren Thrombozytopenie zu unterbrechen. Vorsicht ist geboten nach kürzlich erfolgter Strahlentherapie oder Chemotherapie, die die Knochenmarktoxizität erhöht. Nach hohen Dosen werden Vorsichtsmaßnahmen gegen ein Tumorlysesyndrom empfohlen.

Extravasation und Gewebeschäden

Melphalan kann lokale Gewebeschäden verursachen, wenn es aus der Vene austritt, daher darf es nicht durch direkte Injektion in eine periphere Vene gegeben werden. Bei schlechtem Venenzugang ist darauf zu achten, eine Extravasation zu vermeiden, und ein zentraler Zugang ist in Betracht zu ziehen.

Hepatische venookklusive Erkrankung und gastrointestinale Toxizität

Die hepatische venookklusive Erkrankung ist eine wesentliche Komplikation der Melphalan-Behandlung. Bei hohen intravenösen Dosen und autologer Knochenmarktransplantation werden Diarrhö, Erbrechen und Stomatitis dosislimitierend.

Mutagenität und Sekundärmalignome

Melphalan ist bei Tieren mutagen, und bei behandelten Patienten wurden Chromosomenaberrationen beobachtet. Es ist leukämogen: Akute Leukämie und myelodysplastische Syndrome wurden nach der Behandlung von Erkrankungen wie Amyloidose, malignem Melanom, multiplem Myelom, Makroglobulinämie, Kälteagglutinin-Syndrom und Ovarialkarzinom berichtet. Das Risiko muss gegen den Nutzen abgewogen werden, besonders in Kombination mit Thalidomid oder Lenalidomid und Prednison, die es erhöhen. Alkylierende Mittel wurden außerdem mit zweiten primären soliden Tumoren in Verbindung gebracht, vor allem bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom, die Lenalidomid und Prednison erhielten, und weniger mit Thalidomid und Prednison. Patienten sollten vor, während und nach der Behandlung die üblichen Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung erhalten.

Lebendimpfstoffe

Die Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen kann bei immunsupprimierten Patienten schwere Infektionen verursachen und wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Männliche und weibliche Patienten sollten bis sechs Monate nach Behandlungsende eine wirksame, zuverlässige Kontrazeption anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen nur wenige oder keine Daten vor. Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität, und aufgrund seiner mutagenen Eigenschaften und der strukturellen Ähnlichkeit mit bekannten Teratogenen kann Melphalan angeborene Fehlbildungen verursachen. Die Anwendung gegen Krebs sollte in der Schwangerschaft möglichst vermieden werden, insbesondere im ersten Trimester, und der Nutzen muss das Risiko für den Fötus überwiegen.
• Stillzeit: kontraindiziert.
• Fertilität: Melphalan unterdrückt bei prämenopausalen Frauen die Ovarialfunktion und verursacht bei vielen eine Amenorrhö. Tierstudien zeigen eine nachteilige Wirkung auf die Spermatogenese, daher ist bei Männern eine vorübergehende oder dauerhafte Sterilität möglich; die Aufbewahrung von Sperma vor der Behandlung wird empfohlen.

Sonstige Bestandteile

Rekonstituiertes Phelinun enthält Natrium (15,63 mg in der 50-mg-Durchstechflasche, 62,52 mg in der 200-mg-Durchstechflasche), Ethanol (400 mg und 1,6 g) und Propylenglycol (6,2 g und 24,9 g). Der Alkohol wirkt sich wahrscheinlich auf Kinder und Jugendliche aus. Nach der Rekonstitution enthält eine Durchstechflasche Melfalán Aspen 46 mg (2 mmol) Natrium, Ethanol und 6,0 ml Propylenglycol. Die sonstigen Bestandteile der Alkeran-Tabletten sind in deren Fachinformation aufgeführt.

Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit

Phelinun hat einen mäßigen Einfluss: Übelkeit und Erbrechen können die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

• Phelinun: nicht im Kühlschrank lagern. Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Die rekonstituierte Lösung darf nicht im Kühlschrank gelagert werden, da dies zu Ausfällungen führt.
• Melfalán Aspen 50 mg: unter 30 °C lagern, im Umkarton, um vor Licht zu schützen.
• Alkeran-Tabletten: im Kühlschrank (2–8 °C) lagern; die Kühlkette beim Transport und bei der Lagerung einhalten.

• Phelinun 50 mg und 200 mg: 3 Jahre für die ungeöffnete Durchstechflasche. Nach Rekonstitution und Verdünnung wurde die Stabilität für 1 Stunde 30 Minuten bei 25 °C nachgewiesen, daher darf die Gesamtzeit von der Rekonstitution und Verdünnung bis zum Ende der Infusion 1 Stunde 30 Minuten nicht überschreiten; das Produkt sollte sofort verwendet werden.
• Melfalán Aspen 50 mg: 3 Jahre für die verschlossene Durchstechflasche. Nach der Rekonstitution muss es sofort verwendet und jeder nicht verwendete Rest verworfen werden.
• Alkeran-Tabletten: 3 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verschreibung von Fachärzten, die in der Behandlung maligner Erkrankungen erfahren sind; Phelinun unterliegt einer eingeschränkten ärztlichen Verschreibung. Die injizierbaren Präparate (Phelinun und Melfalán Aspen) werden im Krankenhaus gegeben, wobei die Hochdosis- und Konditionierungsbehandlung in spezialisierten Zentren erfolgt, daher werden sie an das Krankenhaus geliefert, das sie verabreicht. Alkeran-Tabletten werden zu Hause eingenommen und auf Verschreibung an den Patienten oder die behandelnde Klinik geliefert, mit Lieferung unter Einhaltung der Kühlkette (2–8 °C).