Мелфалан

Мелфалан — бифункциональный алкилирующий агент типа азотистых ипритов (бисхлорэтиламинов). Он обладает цитотоксическим, иммуносупрессивным и миелоаблативным действием, а дозолимитирующее угнетение костного мозга — его основная токсичность.

Механизм действия

• Алкилирование ДНК: каждая из двух бис-2-хлорэтильных групп образует промежуточное карбониевое соединение, которое ковалентно связывается с 7-м атомом азота гуанина. Это сшивает две цепи ДНК и препятствует разделению и репликации ДНК.
• Более широкое повреждение: он может также сшивать ДНК с белком и повреждать РНК, белки и липиды. Он цитотоксичен как для покоящихся, так и для быстро делящихся опухолевых клеток.
• Поступление в клетки: считается, что он проникает в опухолевые клетки по пути транспорта нейтральных аминокислот, общему с лейцином.
• Генотоксичность: вызывает хромосомные аберрации, обладает мутагенным действием и потенциально лейкозогенен.

Фармакокинетика

• Всасывание: всасывание при приёме внутрь очень вариабельно — как по времени первого появления в плазме, так и по пиковой концентрации; средняя абсолютная биодоступность составляла от 56 % до 85 %. Внутривенное введение исключает эту вариабельность. Приём жирной пищи может снижать экспозицию при пероральном приёме (примерно на 36–54 % в одном сообщении).
• Распределение: распределяется в большинстве тканей. Связывание с белками плазмы умеренное (69–78 %), главным образом с альбумином (около 55–60 % связывания) и α1-кислым гликопротеином (около 20 %), с необратимым компонентом вследствие алкилирования белков плазмы. Связывание линейно при стандартных дозах, но при высоких дозах может становиться зависимым от концентрации. Объём распределения в равновесном состоянии составлял 40,2 л у пациентов, получавших 70–200 мг/м². Проникновение через гематоэнцефалический барьер ограничено: в одном исследовании высоких доз у детей уровни в спинномозговой жидкости составляли около 10 % от уровней в плазме.
• Метаболизм: главным образом путём спонтанного химического гидролиза до неактивных моногидроксимелфалана и дигидроксимелфалана. Спонтанное разложение, а не ферменты, — основной фактор, определяющий его период полувыведения.
• Выведение: очень быстрое. После введения 70–200 мг/м² в виде инфузии длительностью 2–20 минут средние начальный и терминальный периоды полувыведения составляли 8,8 и 73,1 минуты; после введения 140 мг/м² с форсированным диурезом — 6,5 и 41,4 минуты.
• Особые группы пациентов: клиренс может быть снижен при почечной недостаточности. По данным, приведённым в SmPC Melfalán Aspen, возраст не коррелировал с клиренсом или терминальным периодом полувыведения.

Мелфалан разрешён в ЕС в виде нескольких препаратов с разными показаниями.

• Phelinun (централизованная регистрация)
  • Высокодозная терапия отдельно или в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными препаратами и/или тотальным облучением тела: множественная миелома, злокачественная лимфома (лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы), острый лимфобластный и миелобластный лейкоз, нейробластома у детей, рак яичников и аденокарцинома молочной железы.
  • У взрослых в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными препаратами — кондиционирование со сниженной интенсивностью (RIC) перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) при злокачественных гематологических заболеваниях.
  • У детей в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными препаратами — кондиционирование перед алло-ТГСК при гематологических заболеваниях: миелоаблативное кондиционирование (MAC) при злокачественных заболеваниях и RIC при незлокачественных.
• Melfalán Aspen 50 мг, инъекционная форма (Испания)
  • Регионарной артериальной перфузией: локализованная злокачественная меланома конечностей и локализованная саркома мягких тканей конечностей.
  • В обычной внутривенной дозе: множественная миелома отдельно или с другими цитотоксическими лекарственными препаратами (так же эффективно, как пероральная форма) и распространённый рак яичников отдельно или с другими цитотоксическими лекарственными препаратами.
  • В высокой внутривенной дозе: множественная миелома с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без неё — как лечение первого выбора или для закрепления ответа на обычную циторедуктивную химиотерапию; и распространённая нейробластома у детей с трансплантацией стволовых клеток, отдельно или с лучевой терапией и/или другими цитотоксическими лекарственными препаратами — для закрепления ответа на обычное лечение.
• Alkeran 2 мг, таблетки (Испания)
  • Множественная миелома и распространённая аденокарцинома яичников.
  • Распространённая карцинома молочной железы отдельно или в комбинации с другими препаратами, когда у части пациентов наблюдается значимый терапевтический эффект.
  • Истинная полицитемия (препарат можно применять при её лечении).

• Гиперчувствительность к мелфалану или к любому из вспомогательных веществ (все препараты).
• Грудное вскармливание (все препараты).
• Беременность — для Phelinun, применяемого перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, поскольку трансплантация противопоказана беременным женщинам.

Угнетение костного мозга — доминирующий эффект, за ним следует желудочно-кишечная токсичность. В SmPC Melfalán Aspen и Alkeran отмечено, что актуальной клинической документации для определения частот нет, а частота зависит от дозы и от сочетаемых препаратов. Приведённые ниже группы соответствуют их таблицам.

Очень частые (≥1/10): угнетение костного мозга с развитием лейкопении, тромбоцитопении, нейтропении (таблетки) и анемии; тошнота, рвота и диарея (при инъекционном применении в высоких дозах); стоматит в высоких дозах; алопеция в высоких дозах; лихорадка; при инъекционном применении также атрофия мышц, фиброз мышц, миалгия, повышение креатинфосфокиназы и преходящие ощущения тепла и/или парестезия в месте применения.

Частые (≥1/100 до <1/10): алопеция в обычных дозах; повышение мочевины в крови; компартмент-синдром (инъекционная форма).

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): гемолитическая анемия; гиперчувствительность (крапивница, отёк, кожная сыпь, анафилактический шок); интерстициальное заболевание лёгких и фиброз лёгких, включая случаи со смертельным исходом; стоматит в обычных дозах; нарушения со стороны печени — от отклонений в печёночных пробах до гепатита и желтухи — и печёночная веноокклюзионная болезнь после высокодозной терапии (инъекционная форма); макулопапулёзная сыпь и зуд.

Частота неизвестна: вторичный острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром; острое повреждение почек; азооспермия и аменорея; тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии; некроз мышц и рабдомиолиз (инъекционная форма).

В условиях кондиционирования перед трансплантацией (Phelinun) наиболее часто сообщалось о гематологической и желудочно-кишечной токсичности и нарушениях со стороны иммунной системы — ожидаемых последствиях миелосупрессии. Инфекции, а также острая и хроническая реакция «трансплантат против хозяина» были основными причинами заболеваемости и смертности после аллогенной трансплантации. Недостаточность костного мозга, стоматит, воспаление слизистых оболочек, желудочно-кишечное кровотечение, диарея, тошнота, рвота, аменорея, нарушения со стороны яичников и преждевременная менопауза также отмечались часто. В таблице Phelinun перечислены и другие реакции, среди них печёночная веноокклюзионная болезнь, тромботическая микроангиопатия, геморрагический цистит, интерстициальное заболевание лёгких, синдром идиопатической пневмонии, сердечная недостаточность, кардиомиопатия и внутричерепное кровоизлияние; их частоты см. в SmPC.

• Налидиксовая кислота: высокодозный внутривенный мелфалан в сочетании с налидиксовой кислотой вызывал у детей геморрагический энтероколит со смертельным исходом. Следует избегать этой комбинации.
• Бусульфан: у детей, получающих схему бусульфан–мелфалан, введение мелфалана менее чем через 24 часа после последней пероральной дозы бусульфана может влиять на токсичность.
• Циклоспорин: нарушение функции почек описано у пациентов после трансплантации костного мозга, кондиционированных высокодозным внутривенным мелфаланом, которые затем получали циклоспорин для профилактики реакции «трансплантат против хозяина».
• Живые аттенуированные вакцины: риск генерализованного заболевания, которое может быть смертельным, особенно у пациентов, уже находящихся в состоянии иммуносупрессии. Следует использовать инактивированную вакцину, если она существует (например, против полиомиелита).
• Леналидомид, талидомид, преднизон, дексаметазон: эти комбинации повышают риск венозной тромбоэмболии, а при сочетании с леналидомидом или талидомидом плюс преднизон — и лейкозогенный риск (см. «Особые указания»).
• Комбинированные пероральные контрацептивы: не рекомендуются при этих комбинациях из-за более высокого риска тромбоэмболии. В SmPC Melfalán Aspen рекомендуется перейти на другой эффективный метод, например на чисто прогестиновые таблетки типа дезогестрела или барьерный метод.

Мелфалан — цитотоксический препарат, который должны назначать и контролировать только врачи, имеющие опыт лечения злокачественных заболеваний такими средствами; для Phelinun требуется также опыт кондиционирования перед трансплантацией стволовых клеток. Высокодозная терапия ограничена специализированными центрами. Необходимо часто контролировать показатели крови, а лечение временно прерывают, если число лейкоцитов или тромбоцитов аномально снижается.

Phelinun (инъекционная форма, централизованная регистрация)

• Взрослые, высокодозная терапия (множественная миелома, лимфома, острый лейкоз, рак яичников, аденокарцинома молочной железы): одна доза 100–200 мг/м² площади поверхности тела (около 2,5–5,0 мг/кг), которую можно разделить поровну на 2 или 3 последовательных дня. После доз выше 140 мг/м² необходима аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
• Взрослые, перед аллогенной трансплантацией (злокачественные гематологические заболевания): 140 мг/м² в виде однократной суточной инфузии или 70 мг/м² один раз в сутки в течение двух последовательных дней.
• Дети, высокодозная терапия острого лимфобластного и миелобластного лейкоза: та же схема 100–200 мг/м², при этом выше 140 мг/м² необходима аутологичная трансплантация.
• Дети, нейробластома: одна доза 100–240 мг/м² (иногда разделённая поровну на 3 последовательных дня) с аутологичной трансплантацией — для закрепления ответа на обычное лечение, отдельно или с лучевой терапией и/или другими цитотоксическими лекарственными препаратами.
• Дети, перед аллогенной трансплантацией: 140 мг/м² в виде однократной суточной инфузии при злокачественных гематологических заболеваниях; 140 мг/м² в виде однократной суточной инфузии или 70 мг/м² один раз в сутки в течение двух последовательных дней при незлокачественных гематологических заболеваниях.

Melfalán Aspen 50 мг (инъекционная форма, Испания)

• Множественная миелома: применяют прерывисто, отдельно или с другими цитотоксическими лекарственными препаратами. В комбинации — 8–30 мг/м² каждые 2–6 недель; в ряде схем добавляют преднизон. Отдельно, как правило, 0,4 мг/кг (16 мг/м²) внутривенно, с повторением через подходящие интервалы (например, каждые четыре недели) после восстановления показателей крови. В высокодозных схемах обычно используют 100–200 мг/м² (около 2,5–5,0 мг/кг), причём выше 140 мг/м² поддержка стволовыми клетками обязательна.
• Распространённая аденокарцинома яичников: отдельно часто 1 мг/кг (около 40 мг/м²) каждые 4 недели; с другими цитотоксическими лекарственными препаратами — 0,3–0,4 мг/кг (12–16 мг/м²) каждые 4–6 недель.
• Злокачественная меланома и саркома мягких тканей конечностей: гипертермическая регионарная перфузия как дополнение к хирургическому лечению (и паллиативно при распространённой, но локализованной меланоме); в схемах при саркоме может добавляться актиномицин D. Типичные дозы — 0,6–1,0 мг/кг для верхней конечности и 0,8–1,5 мг/кг (меланома) или 1–1,4 мг/кг (саркома) для нижней конечности. За описанием техники перфузии SmPC отсылает к литературе.
• Распространённая нейробластома у детей: дозы, включая 100 и 240 мг/м² (иногда разделённые поровну на 3 последовательных дня), с поддержкой стволовыми клетками, отдельно или с лучевой терапией и/или другими цитотоксическими лекарственными препаратами. Мелфалан в обычных дозах редко показан детям, и рекомендаций по дозированию дать нельзя.

Alkeran 2 мг, таблетки (Испания)

• Множественная миелома: типичная схема приёма внутрь — 0,15 мг/кг в сутки в разделённых дозах в течение 4 дней, повторять каждые шесть недель; используют и многие другие схемы. Приём Alkeran внутрь вместе с преднизоном может быть эффективнее, чем Alkeran отдельно, и обычно проводится прерывисто. Продолжение лечения дольше одного года у пациентов с ответом, по-видимому, не улучшает результат.
• Распространённая аденокарцинома яичников: 0,2 мг/кг в сутки внутрь в разделённых дозах в течение 5 дней, повторять каждые 4–8 недель или сразу после восстановления костного мозга.
• Карцинома молочной железы: 0,15 мг/кг или 6 мг/м² в сутки в течение 5 дней, повторять каждые 6 недель; при появлении токсичности для костного мозга дозу снижают.
• Истинная полицитемия: 6–10 мг в сутки в течение 5–7 дней для достижения ремиссии, затем 2–4 мг в сутки до удовлетворительного контроля заболевания; поддерживающая доза — 2–6 мг один раз в неделю. Непрерывный приём может вызвать тяжёлую миелосупрессию, поэтому необходимы частый контроль показателей крови и корректировка дозы или прерывание лечения.
• Всасывание при приёме внутрь варьирует, и дозу, возможно, придётся осторожно повышать, пока миелосупрессия не покажет, что достигнуты потенциально терапевтические уровни. Таблетки редко показаны детям, и абсолютных рекомендаций по дозированию дать нельзя.

Тромбопрофилактика при комбинированных схемах

При сочетании мелфалана с леналидомидом и преднизоном, с талидомидом и преднизоном или с дексаметазоном риск венозной тромбоэмболии повышается. Тромбопрофилактику следует проводить не менее первых 5 месяцев, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска, после тщательной оценки каждого пациента. При тромбоэмболическом событии лечение прекращают и начинают стандартную антикоагулянтную терапию; когда состояние пациента стабилизируется, а осложнения будут под контролем, комбинацию можно возобновить в начальной дозе после оценки соотношения пользы и риска, продолжая антикоагулянтную терапию на протяжении всего лечения.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: специальных рекомендаций по дозе нет; часто используют обычные дозы. Опыт применения высоких доз мелфалана ограничен, поэтому сначала нужно оценить общее состояние и функцию органов.
• Почечная недостаточность: клиренс может снижаться. Для инъекционной формы Melfalán Aspen начальную дозу уменьшают на 50 % при умеренной и тяжёлой недостаточности, а последующие дозы подбирают по гематологическому ответу. При высокодозной терапии без поддержки стволовыми клетками при умеренной недостаточности (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) обычно снижают дозу на 50 %, а дозы выше 140 мг/м² без поддержки стволовыми клетками не следует применять при более тяжёлой недостаточности. Высокодозная терапия с поддержкой стволовыми клетками успешно применялась даже у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, зависимых от диализа. Для таблеток Alkeran данные не обосновывают строгого снижения дозы, но более низкая начальная доза может быть уместна, пока не установлена переносимость.
• Печёночная недостаточность: для Phelinun коррекция не требуется при лёгкой недостаточности; данных при умеренной или тяжёлой недостаточности недостаточно.

Способ введения и обращение с препаратом

• Инъекционный мелфалан вводят внутривенно (регионарной артериальной перфузией — при меланоме и саркоме конечностей с Melfalán Aspen). Его нельзя вводить непосредственно в периферическую вену.
• Раствор 5 мг/мл вводят медленно в порт быстро идущей инфузии или через центральный венозный катетер; если это неприемлемо, его дополнительно разводят в 0,9 % растворе натрия хлорида в инфузионном пакете. Растворы декстрозы несовместимы. Центральная линия рекомендуется при высоких дозах, с трансплантацией или без неё, и при плохом венозном доступе.
• Разведённый мелфалан нестабилен. При температуре около 25 °C общее время от приготовления до конца инфузии не должно превышать 1 часа 30 минут, а мутные или кристаллизовавшиеся растворы необходимо выбросить.
• Обеспечьте хорошую гидратацию и форсированный диурез, после высоких доз — с противоинфекционной профилактикой (бактериальной, грибковой, вирусной) и препаратами крови по мере необходимости. Предварительное введение циклофосфамида, по-видимому, уменьшает повреждение желудочно-кишечного тракта от высоких доз мелфалана, а иммуносупрессивная терапия после трансплантации может предотвратить реакцию «трансплантат против хозяина».
• Цитотоксические растворы должны готовить квалифицированные медицинские работники, обученные работе с алкилирующими агентами, в условиях, защищающих персонал и окружающую среду. С выделениями и рвотой следует обращаться осторожно; беременным сотрудницам следует избегать работы с препаратом. После контакта с кожей тщательно промыть водой с мылом; после попадания в глаза или на слизистые оболочки промыть большим количеством воды. Избегать вдыхания, остатки и материалы утилизировать как цитотоксические отходы.

Угнетение костного мозга

Мелфалан — мощный миелосупрессивный агент, поэтому показатели крови необходимо тщательно контролировать, чтобы избежать чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой аплазии или недостаточности костного мозга. Показатели могут продолжать снижаться после прекращения лечения, поэтому лечение следует прервать при первых признаках аномально выраженного снижения числа лейкоцитов или тяжёлой тромбоцитопении. Применять с осторожностью после недавней лучевой терапии или химиотерапии, которые усиливают токсичность для костного мозга. После высоких доз рекомендуются меры предосторожности в отношении синдрома лизиса опухоли.

Экстравазация и повреждение тканей

Мелфалан может вызвать местное повреждение тканей, если вытекает из вены, поэтому его нельзя вводить прямой инъекцией в периферическую вену. При плохом венозном доступе следует соблюдать осторожность, чтобы избежать экстравазации, и рассмотреть возможность центральной линии.

Печёночная веноокклюзионная болезнь и желудочно-кишечная токсичность

Печёночная веноокклюзионная болезнь — серьёзное осложнение лечения мелфаланом. При высоких внутривенных дозах и аутологичной трансплантации костного мозга диарея, рвота и стоматит становятся дозолимитирующими.

Мутагенность и вторичные злокачественные опухоли

Мелфалан обладает мутагенным действием у животных, а у пациентов, получавших лечение, наблюдались хромосомные аберрации. Он лейкозогенен: острый лейкоз и миелодиспластические синдромы описаны после лечения таких заболеваний, как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, синдром холодовых агглютининов и рак яичников. Риск необходимо сопоставлять с пользой, особенно в комбинации с талидомидом или леналидомидом и преднизоном, которые его повышают. Алкилирующие агенты также связывали со вторыми первичными солидными опухолями, главным образом у пожилых пациентов с впервые диагностированной миеломой, получавших леналидомид и преднизон, и в меньшей степени — талидомид и преднизон. До, во время и после лечения пациентам следует проходить обычные обследования для раннего выявления рака.

Живые вакцины

Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами может вызвать тяжёлую инфекцию у пациентов с иммуносупрессией и не рекомендуется.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: пациенты мужского и женского пола должны использовать эффективную, надёжную контрацепцию до шести месяцев после окончания лечения.
• Беременность: данных мало или нет совсем. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, а из-за мутагенных свойств и структурного сходства с известными тератогенами мелфалан может вызывать врождённые пороки развития. Противоопухолевого применения при беременности следует по возможности избегать, особенно в первом триместре, а польза должна превышать риск для плода.
• Грудное вскармливание: противопоказано.
• Фертильность: мелфалан подавляет функцию яичников у женщин в пременопаузе, вызывая у многих аменорею. Исследования на животных показывают неблагоприятное влияние на сперматогенез, поэтому у мужчин возможно временное или постоянное бесплодие; рекомендуется сохранить сперму до начала лечения.

Вспомогательные вещества

Восстановленный Phelinun содержит натрий (15,63 мг во флаконе 50 мг, 62,52 мг во флаконе 200 мг), этанол (400 мг и 1,6 г) и пропиленгликоль (6,2 г и 24,9 г). Алкоголь, вероятно, влияет на детей и подростков. После восстановления флакон Melfalán Aspen содержит 46 мг (2 ммоль) натрия, этанол и 6,0 мл пропиленгликоля. Вспомогательные вещества таблеток Alkeran перечислены в их SmPC.

Влияние на вождение

Phelinun оказывает умеренное влияние: тошнота и рвота могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

• Phelinun: не охлаждать. Флаконы хранить в наружной картонной упаковке для защиты от света. Восстановленный раствор нельзя охлаждать, так как это вызывает выпадение осадка.
• Melfalán Aspen 50 мг: хранить при температуре ниже 30 °C, в наружной картонной упаковке для защиты от света.
• Таблетки Alkeran: хранить в холодильнике (2–8 °C), соблюдая холодовую цепь при транспортировке и хранении.

• Phelinun 50 мг и 200 мг: 3 года для невскрытого флакона. После восстановления и разведения стабильность доказана в течение 1 часа 30 минут при 25 °C, поэтому общее время от восстановления и разведения до конца инфузии не должно превышать 1 часа 30 минут; препарат следует использовать немедленно.
• Melfalán Aspen 50 мг: 3 года для закрытого флакона. После восстановления его необходимо использовать немедленно, а неиспользованный остаток выбросить.
• Таблетки Alkeran: 3 года.

Только по рецепту (Rx), по назначению специалистов, имеющих опыт лечения злокачественных заболеваний; на Phelinun распространяется ограниченное медицинское назначение. Инъекционные препараты (Phelinun и Melfalán Aspen) вводят в стационаре, а высокодозное лечение и кондиционирование проводят в специализированных центрах, поэтому они поставляются в больницу, которая их вводит. Таблетки Alkeran принимают дома, и они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту с доставкой при соблюдении холодовой цепи (2–8 °C).