Melfalán

El melfalán es un agente alquilante bifuncional del tipo de las mostazas nitrogenadas (bis-cloroetilamina). Es citotóxico, inmunosupresor y mieloablativo, y la supresión de la médula ósea, que limita la dosis, es su principal toxicidad.

Mecanismo de acción

• Alquilación del ADN: cada uno de los dos grupos bis-2-cloroetilo forma un intermedio carbonio que se une de forma covalente al nitrógeno 7 de la guanina. Esto entrecruza las dos cadenas del ADN e impide la separación y la replicación del ADN.
• Daño más amplio: también puede entrecruzar el ADN con proteínas y dañar el ARN, las proteínas y los lípidos. Es citotóxico tanto para las células tumorales en reposo como para las que se dividen rápidamente.
• Captación celular: se cree que entra en las células tumorales a través de una vía de transporte de aminoácidos neutros que comparte con la leucina.
• Genotoxicidad: produce aberraciones cromosómicas, es mutagénico y potencialmente leucemógeno.

Farmacocinética

• Absorción: la absorción oral es muy variable, tanto en el tiempo hasta la primera aparición en plasma como en la concentración máxima; la biodisponibilidad absoluta media osciló entre el 56 % y el 85 %. La administración intravenosa evita esta variabilidad. Una comida rica en grasas puede reducir la exposición oral (en torno al 36–54 % en un informe).
• Distribución: se distribuye en la mayoría de los tejidos. La unión a proteínas plasmáticas es moderada (69–78 %), principalmente a la albúmina (alrededor del 55–60 % de la unión) y a la glucoproteína ácida α1 (alrededor del 20 %), con un componente irreversible por alquilación de las proteínas plasmáticas. La unión es lineal a las dosis habituales, pero puede pasar a depender de la concentración con dosis altas. El volumen de distribución en estado estacionario fue de 40,2 l en pacientes que recibieron 70–200 mg/m². La penetración de la barrera hematoencefálica es limitada: los niveles en el líquido cefalorraquídeo fueron de aproximadamente el 10 % de los niveles plasmáticos en un estudio con dosis altas en niños.
• Metabolismo: principalmente por hidrólisis química espontánea a monohidroximelfalán y dihidroximelfalán inactivos. La degradación espontánea, y no las enzimas, es el principal determinante de su semivida.
• Eliminación: muy rápida. Tras 70–200 mg/m² en una perfusión de 2–20 minutos, las semividas inicial y terminal medias fueron de 8,8 y 73,1 minutos; tras 140 mg/m² con diuresis forzada fueron de 6,5 y 41,4 minutos.
• Poblaciones especiales: el aclaramiento puede estar reducido en la insuficiencia renal. En los datos citados en la ficha técnica de Melfalán Aspen, la edad no se correlacionó con el aclaramiento ni con la semivida terminal.

El melfalán está autorizado en la UE como varios productos con indicaciones distintas.

• Phelinun (autorización centralizada)
  • Tratamiento a dosis altas, solo o en combinación con otros medicamentos citotóxicos y/o con irradiación corporal total: mieloma múltiple, linfoma maligno (de Hodgkin y no hodgkiniano), leucemia linfoblástica y mieloblástica agudas, neuroblastoma infantil, cáncer de ovario y adenocarcinoma mamario.
  • En adultos, en combinación con otros medicamentos citotóxicos, como acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) previo al trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH alogénico) en enfermedades hematológicas malignas.
  • En niños, en combinación con otros medicamentos citotóxicos, como acondicionamiento previo al TPH alogénico en enfermedades hematológicas: acondicionamiento mieloablativo (MAC) en enfermedades malignas y RIC en enfermedades no malignas.
• Melfalán Aspen 50 mg inyectable (España)
  • Mediante perfusión arterial regional: melanoma maligno localizado de las extremidades y sarcoma de tejidos blandos localizado de las extremidades.
  • A dosis intravenosa convencional: mieloma múltiple, solo o con otros medicamentos citotóxicos (tan eficaz como la formulación oral), y cáncer de ovario avanzado, solo o con otros medicamentos citotóxicos.
  • A dosis intravenosa alta: mieloma múltiple, con o sin trasplante de progenitores hematopoyéticos, como tratamiento de primera elección o para consolidar la respuesta a la quimioterapia citorreductora convencional; y neuroblastoma infantil avanzado, con trasplante de células madre, solo o con radioterapia y/u otros medicamentos citotóxicos, para consolidar la respuesta al tratamiento convencional.
• Alkeran 2 mg comprimidos (España)
  • Mieloma múltiple y adenocarcinoma de ovario avanzado.
  • Carcinoma de mama avanzado, solo o en combinación con otros fármacos, cuando se observa un efecto terapéutico significativo en una proporción de pacientes.
  • Policitemia rubra vera (puede utilizarse en su tratamiento).

• Hipersensibilidad al melfalán o a alguno de los excipientes (todos los productos).
• Lactancia (todos los productos).
• Embarazo, en el caso de Phelinun utilizado antes del trasplante de progenitores hematopoyéticos, porque el trasplante está contraindicado en mujeres embarazadas.

La depresión de la médula ósea es el efecto dominante, seguida de cerca por la toxicidad gastrointestinal. Las fichas técnicas de Melfalán Aspen y de Alkeran señalan que no se dispone de documentación clínica actual para determinar las frecuencias, y que la incidencia varía con la dosis y con los medicamentos combinados. Los grupos que se indican a continuación siguen sus tablas.

Muy frecuentes (≥1/10): depresión de la médula ósea que conduce a leucopenia, trombocitopenia, neutropenia (comprimidos) y anemia; náuseas, vómitos y diarrea (con la inyección a dosis altas); estomatitis a dosis altas; alopecia a dosis altas; pirexia; con la inyección también atrofia muscular, fibrosis muscular, mialgia, aumento de la creatina fosfocinasa y sensaciones transitorias de calor y/o parestesia en el lugar de aplicación.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): alopecia a dosis convencionales; aumento de la urea en sangre; síndrome compartimental (inyección).

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): anemia hemolítica; hipersensibilidad (urticaria, edema, erupciones cutáneas, shock anafiláctico); enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar, incluidos casos mortales; estomatitis a dosis convencionales; trastornos hepáticos, desde pruebas hepáticas anormales hasta hepatitis e ictericia, y enfermedad venooclusiva hepática tras el tratamiento a dosis altas (inyección); erupción maculopapular y prurito.

Frecuencia no conocida: leucemia mieloide aguda secundaria y síndrome mielodisplásico; lesión renal aguda; azoospermia y amenorrea; trombosis venosa profunda y embolia pulmonar; necrosis muscular y rabdomiólisis (inyección).

En el contexto del acondicionamiento previo al trasplante (Phelinun), las reacciones notificadas con mayor frecuencia fueron las toxicidades hematológicas y gastrointestinales y los trastornos del sistema inmunitario, consecuencias esperadas de la mielosupresión. Las infecciones y la enfermedad de injerto contra receptor aguda y crónica fueron las principales causas de enfermedad y muerte tras el trasplante alogénico. También se notificaron con frecuencia insuficiencia de la médula ósea, estomatitis, inflamación de las mucosas, hemorragia gastrointestinal, diarrea, náuseas, vómitos, amenorrea, trastornos ováricos y menopausia prematura. La tabla de Phelinun enumera otras reacciones, entre ellas enfermedad venooclusiva hepática, microangiopatía trombótica, cistitis hemorrágica, enfermedad pulmonar intersticial, síndrome de neumonía idiopática, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía y hemorragia intracraneal; véanse las frecuencias en la ficha técnica.

• Ácido nalidíxico: el melfalán intravenoso a dosis altas administrado con ácido nalidíxico provocó enterocolitis hemorrágica con desenlace mortal en niños. Debe evitarse la combinación.
• Busulfán: en niños con una pauta de busulfán y melfalán, administrar melfalán menos de 24 horas después de la última dosis oral de busulfán puede influir en la toxicidad.
• Ciclosporina: se ha descrito deterioro de la función renal en pacientes con trasplante de médula ósea acondicionados con melfalán intravenoso a dosis altas que después recibieron ciclosporina para prevenir la enfermedad de injerto contra receptor.
• Vacunas vivas atenuadas: riesgo de enfermedad generalizada, que puede ser mortal, en particular en pacientes ya inmunodeprimidos. Debe utilizarse una vacuna inactivada cuando exista (por ejemplo, contra la poliomielitis).
• Lenalidomida, talidomida, prednisona, dexametasona: estas combinaciones aumentan el riesgo de tromboembolismo venoso y, con lenalidomida o talidomida más prednisona, el riesgo leucemógeno (véase Precauciones especiales).
• Anticonceptivos orales combinados: no se recomiendan durante estas combinaciones por el mayor riesgo tromboembólico. La ficha técnica de Melfalán Aspen aconseja cambiar a otro método eficaz, por ejemplo, píldoras solo de progestágeno del tipo desogestrel o un método de barrera.

El melfalán es un medicamento citotóxico que solo deben prescribir y supervisar médicos con experiencia en el tratamiento de enfermedades malignas con este tipo de agentes; Phelinun requiere además experiencia en el acondicionamiento previo al trasplante de células madre. El tratamiento a dosis altas se limita a centros especializados. Deben controlarse con frecuencia los recuentos sanguíneos, y el tratamiento se interrumpe temporalmente si el recuento de leucocitos o de plaquetas desciende de forma anormal.

Phelinun (inyectable de autorización centralizada)

• Adultos, tratamiento a dosis altas (mieloma múltiple, linfoma, leucemia aguda, cáncer de ovario, adenocarcinoma mamario): una dosis de 100–200 mg/m² de superficie corporal (aproximadamente 2,5–5,0 mg/kg), que puede dividirse a partes iguales en 2 o 3 días consecutivos. Tras dosis superiores a 140 mg/m² es necesario un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.
• Adultos, antes del trasplante alogénico (enfermedades hematológicas malignas): 140 mg/m² en una única perfusión diaria, o 70 mg/m² una vez al día durante dos días consecutivos.
• Niños, tratamiento a dosis altas de la leucemia linfoblástica y mieloblástica aguda: la misma pauta de 100–200 mg/m², con trasplante autólogo necesario por encima de 140 mg/m².
• Niños, neuroblastoma: una dosis de 100–240 mg/m² (a veces dividida a partes iguales en 3 días consecutivos) con trasplante autólogo, para consolidar la respuesta al tratamiento convencional, solo o con radioterapia y/u otros medicamentos citotóxicos.
• Niños, antes del trasplante alogénico: 140 mg/m² en una única perfusión diaria en enfermedades hematológicas malignas; 140 mg/m² en una única perfusión diaria o 70 mg/m² una vez al día durante dos días consecutivos en enfermedades hematológicas no malignas.

Melfalán Aspen 50 mg (inyectable, España)

• Mieloma múltiple: se utiliza de forma intermitente, solo o con otros medicamentos citotóxicos. En combinación, 8–30 mg/m² cada 2–6 semanas; varias pautas añaden prednisona. Solo, normalmente 0,4 mg/kg (16 mg/m²) por vía intravenosa, repetidos a intervalos adecuados (por ejemplo, cada cuatro semanas) una vez recuperados los recuentos sanguíneos. Las pautas a dosis altas suelen emplear 100–200 mg/m² (aproximadamente 2,5–5,0 mg/kg), con rescate con células madre imprescindible por encima de 140 mg/m².
• Adenocarcinoma de ovario avanzado: solo, a menudo 1 mg/kg (aproximadamente 40 mg/m²) cada 4 semanas; con otros medicamentos citotóxicos, 0,3–0,4 mg/kg (12–16 mg/m²) cada 4–6 semanas.
• Melanoma maligno y sarcoma de tejidos blandos de las extremidades: perfusión regional hipertérmica, como complemento de la cirugía (y de forma paliativa en el melanoma avanzado pero localizado); las pautas para el sarcoma pueden añadir actinomicina D. Las dosis habituales son 0,6–1,0 mg/kg para el miembro superior, y 0,8–1,5 mg/kg (melanoma) o 1–1,4 mg/kg (sarcoma) para el miembro inferior. La ficha técnica remite a la bibliografía para la técnica de perfusión.
• Neuroblastoma infantil avanzado: dosis que incluyen 100 y 240 mg/m² (a veces divididas a partes iguales en 3 días consecutivos) con rescate con células madre, solo o con radioterapia y/u otros medicamentos citotóxicos. El melfalán a dosis convencionales rara vez está indicado en niños y no puede darse ninguna orientación posológica.

Alkeran 2 mg comprimidos (España)

• Mieloma múltiple: una pauta oral típica es 0,15 mg/kg al día en dosis divididas durante 4 días, repetida cada seis semanas; se utilizan otras muchas pautas. Alkeran oral con prednisona puede ser más eficaz que Alkeran solo y suele administrarse de forma intermitente. Continuar más allá de un año en los pacientes que responden no parece mejorar el resultado.
• Adenocarcinoma de ovario avanzado: 0,2 mg/kg al día por vía oral en dosis divididas durante 5 días, repetidos cada 4–8 semanas o en cuanto la médula ósea se haya recuperado.
• Carcinoma de mama: 0,15 mg/kg o 6 mg/m² al día durante 5 días, repetidos cada 6 semanas; la dosis se reduce si aparece toxicidad de la médula ósea.
• Policitemia rubra vera: 6–10 mg al día durante 5–7 días para inducir la remisión, después 2–4 mg al día hasta que la enfermedad esté controlada de forma satisfactoria; el mantenimiento es de 2–6 mg una vez por semana. La administración continua puede causar mielosupresión grave, por lo que son esenciales los recuentos sanguíneos frecuentes y el ajuste o la interrupción de la dosis.
• La absorción oral varía, y puede ser necesario aumentar la dosis con cuidado hasta que la mielosupresión indique que se alcanzan niveles potencialmente terapéuticos. Los comprimidos rara vez están indicados en niños y no puede darse ninguna orientación posológica absoluta.

Tromboprofilaxis con las pautas de combinación

Cuando el melfalán se combina con lenalidomida y prednisona, con talidomida y prednisona, o con dexametasona, aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso. Debe administrarse tromboprofilaxis durante al menos los primeros 5 meses, especialmente a los pacientes con factores de riesgo adicionales, tras una evaluación cuidadosa de cada paciente. Si se produce un episodio tromboembólico, se suspende el tratamiento y se inicia la anticoagulación estándar; una vez que el paciente está estable y las complicaciones están controladas, la combinación puede reiniciarse a la dosis inicial tras una evaluación de la relación beneficio-riesgo, manteniendo la anticoagulación durante todo el tratamiento.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no hay una recomendación posológica específica; a menudo se utilizan las dosis convencionales. La experiencia con melfalán a dosis altas es limitada, por lo que se debe comprobar primero el estado funcional y la función de los órganos.
• Insuficiencia renal: el aclaramiento puede disminuir. Para el inyectable de Melfalán Aspen, se reduce un 50 % la dosis inicial en la insuficiencia moderada a grave y se establecen las dosis posteriores según la respuesta hematológica. Para el tratamiento a dosis altas sin rescate con células madre en la insuficiencia moderada (aclaramiento de creatinina 30–50 ml/min) suele reducirse la dosis un 50 %, y no deben utilizarse dosis superiores a 140 mg/m² sin rescate con células madre en la insuficiencia más grave. El tratamiento a dosis altas con rescate con células madre se ha utilizado con éxito incluso en pacientes dependientes de diálisis con insuficiencia renal terminal. Para los comprimidos de Alkeran, los datos no justifican una reducción firme de la dosis, pero puede ser apropiada una dosis inicial más baja hasta que se establezca la tolerancia.
• Insuficiencia hepática: para Phelinun, ningún ajuste en la insuficiencia leve; los datos en la insuficiencia moderada o grave son insuficientes.

Método de administración y manipulación

• El melfalán inyectable se administra por vía intravenosa (mediante perfusión arterial regional para el melanoma y el sarcoma de las extremidades con Melfalán Aspen). No debe inyectarse directamente en una vena periférica.
• La solución de 5 mg/ml se inyecta lentamente en el puerto de una perfusión de flujo rápido o a través de un catéter venoso central; si esto no es adecuado, se diluye más en cloruro de sodio al 0,9 % en una bolsa de perfusión. Las soluciones de glucosa son incompatibles. Se recomienda una vía central para dosis altas, con o sin trasplante, y cuando el acceso venoso es deficiente.
• El melfalán diluido es inestable. A unos 25 °C, el tiempo total desde la preparación hasta el final de la perfusión no debe superar 1 hora y 30 minutos, y las soluciones turbias o cristalizadas deben desecharse.
• Debe asegurarse una buena hidratación y diuresis forzada, con profilaxis antiinfecciosa (bacteriana, fúngica, vírica) y hemoderivados según sea necesario tras dosis altas. El pretratamiento con ciclofosfamida parece reducir el daño gastrointestinal causado por el melfalán a dosis altas, y el tratamiento inmunosupresor tras el trasplante puede prevenir la enfermedad de injerto contra receptor.
• Las soluciones citotóxicas deben ser preparadas por profesionales sanitarios cualificados y formados en agentes alquilantes, en condiciones que protejan al personal y al medio ambiente. Las excretas y los vómitos deben manipularse con cuidado; el personal embarazado debe evitar manipular el producto. Tras el contacto con la piel, lavar a fondo con agua y jabón; tras el contacto con los ojos o las mucosas, enjuagar con abundante agua. Evitar la inhalación y eliminar los restos y los materiales como residuos citotóxicos.

Supresión de la médula ósea

El melfalán es un potente agente mielosupresor, por lo que deben vigilarse cuidadosamente los recuentos sanguíneos para evitar una mielosupresión excesiva y el riesgo de aplasia o insuficiencia irreversible de la médula ósea. Los recuentos pueden seguir descendiendo después de suspender el tratamiento, por lo que debe interrumpirse el tratamiento ante el primer signo de un descenso anormalmente grande de los leucocitos o de trombocitopenia grave. Debe utilizarse con precaución tras radioterapia o quimioterapia recientes, que aumentan la toxicidad de la médula ósea. Tras dosis altas se aconsejan precauciones frente al síndrome de lisis tumoral.

Extravasación y daño tisular

El melfalán puede causar daño tisular local si sale de la vena, por lo que no debe administrarse mediante inyección directa en una vena periférica. Debe tenerse cuidado para evitar la extravasación cuando el acceso venoso sea deficiente, y debe considerarse una vía central.

Enfermedad venooclusiva hepática y toxicidad gastrointestinal

La enfermedad venooclusiva hepática es una complicación importante del tratamiento con melfalán. Con dosis intravenosas altas y trasplante autólogo de médula ósea, la diarrea, los vómitos y la estomatitis pasan a ser limitantes de la dosis.

Mutagenicidad y neoplasia maligna secundaria

El melfalán es mutagénico en animales y se han observado aberraciones cromosómicas en pacientes tratados. Es leucemógeno: se han notificado leucemia aguda y síndromes mielodisplásicos tras el tratamiento de enfermedades como la amiloidosis, el melanoma maligno, el mieloma múltiple, la macroglobulinemia, el síndrome de aglutininas frías y el cáncer de ovario. El riesgo debe sopesarse frente al beneficio, especialmente en combinación con talidomida o lenalidomida y prednisona, que lo aumentan. Los agentes alquilantes también se han relacionado con segundos tumores sólidos primarios, principalmente en pacientes de edad avanzada con mieloma recién diagnosticado tratados con lenalidomida y prednisona, y menos con talidomida y prednisona. Los pacientes deben someterse a las revisiones habituales para detectar el cáncer de forma temprana antes, durante y después del tratamiento.

Vacunas vivas

La vacunación con vacunas vivas atenuadas puede causar una infección grave en pacientes inmunodeprimidos y no se recomienda.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: los pacientes, hombres y mujeres, deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y fiables hasta seis meses después de finalizar el tratamiento.
• Embarazo: hay pocos datos o ninguno. Los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción y, por sus propiedades mutagénicas y su similitud estructural con teratógenos conocidos, el melfalán puede causar malformaciones congénitas. El uso antineoplásico debe evitarse en el embarazo siempre que sea posible, en particular durante el primer trimestre, y el beneficio debe superar el riesgo para el feto.
• Lactancia: contraindicada.
• Fertilidad: el melfalán suprime la función ovárica en mujeres premenopáusicas, causando amenorrea en muchas de ellas. Los estudios en animales muestran un efecto adverso sobre la espermatogénesis, por lo que es posible la esterilidad temporal o permanente en los hombres; se aconseja almacenar semen antes del tratamiento.

Excipientes

Phelinun reconstituido contiene sodio (15,63 mg en el vial de 50 mg, 62,52 mg en el vial de 200 mg), etanol (400 mg y 1,6 g) y propilenglicol (6,2 g y 24,9 g). Es probable que el alcohol afecte a niños y adolescentes. Tras la reconstitución, un vial de Melfalán Aspen contiene 46 mg (2 mmol) de sodio, etanol y 6,0 ml de propilenglicol. Los excipientes de los comprimidos de Alkeran figuran en su ficha técnica.

Efecto sobre la conducción

Phelinun tiene una influencia moderada: las náuseas y los vómitos pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

• Phelinun: no refrigerar. Conservar los viales en el embalaje exterior para protegerlos de la luz. La solución reconstituida no debe refrigerarse, porque esto provoca precipitación.
• Melfalán Aspen 50 mg: conservar por debajo de 30 °C, en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
• Comprimidos de Alkeran: conservar en nevera (2–8 °C), y mantener la cadena de frío durante el transporte y el almacenamiento.

• Phelinun 50 mg y 200 mg: 3 años para el vial sin abrir. Tras la reconstitución y la dilución, se ha demostrado la estabilidad durante 1 hora y 30 minutos a 25 °C, por lo que el tiempo total desde la reconstitución y la dilución hasta el final de la perfusión no debe superar 1 hora y 30 minutos; el producto debe utilizarse inmediatamente.
• Melfalán Aspen 50 mg: 3 años para el vial cerrado. Una vez reconstituido debe utilizarse inmediatamente y desecharse la porción no utilizada.
• Comprimidos de Alkeran: 3 años.

Solo con receta médica (Rx), por prescripción de especialistas con experiencia en el tratamiento de enfermedades malignas; Phelinun está sujeto a prescripción médica restringida. Los productos inyectables (Phelinun y Melfalán Aspen) se administran en el hospital, con el tratamiento a dosis altas y el acondicionamiento en centros especializados, por lo que se suministran al hospital que los administra. Los comprimidos de Alkeran se toman en casa y se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta, con entrega en cadena de frío (2–8 °C).