Melfalan

Melfalan jest dwufunkcyjnym lekiem alkilującym typu iperytu azotowego (bischloroetyloamina). Działa cytotoksycznie, immunosupresyjnie i mieloablacyjnie, a ograniczająca dawkę supresja szpiku kostnego jest jego główną toksycznością.

Mechanizm działania

• Alkilacja DNA: każda z dwóch grup bis-2-chloroetylowych tworzy pośredni związek karboniowy, który wiąże się kowalencyjnie z azotem w pozycji 7 guaniny. Powoduje to wytworzenie wiązań poprzecznych między dwiema nićmi DNA i uniemożliwia rozdzielenie i replikację DNA.
• Szersze uszkodzenia: może także tworzyć wiązania poprzeczne między DNA a białkiem oraz uszkadzać RNA, białka i lipidy. Działa cytotoksycznie zarówno na spoczynkowe, jak i szybko dzielące się komórki nowotworowe.
• Wychwyt przez komórki: uważa się, że wnika do komórek nowotworowych szlakiem transportu neutralnych aminokwasów, wspólnym z leucyną.
• Genotoksyczność: powoduje aberracje chromosomowe, działa mutagennie i potencjalnie białaczkotwórczo.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: wchłanianie po podaniu doustnym jest silnie zmienne, zarówno pod względem czasu do pierwszego pojawienia się w osoczu, jak i stężenia maksymalnego; średnia bezwzględna biodostępność wynosiła od 56% do 85%. Podanie dożylne eliminuje tę zmienność. Posiłek bogatotłuszczowy może zmniejszać ekspozycję po podaniu doustnym (o około 36–54% w jednym doniesieniu).
• Dystrybucja: ulega dystrybucji do większości tkanek. Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (69–78%), głównie z albuminami (około 55–60% wiązania) i α1-kwaśną glikoproteiną (około 20%), z nieodwracalnym składnikiem wynikającym z alkilacji białek osocza. Wiązanie jest liniowe przy dawkach standardowych, ale przy dużych dawkach może stać się zależne od stężenia. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 40,2 l u pacjentów otrzymujących 70–200 mg/m². Przenikanie przez barierę krew–mózg jest ograniczone: stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiły około 10% stężeń w osoczu w jednym badaniu z dużymi dawkami u dzieci.
• Metabolizm: głównie przez spontaniczną hydrolizę chemiczną do nieaktywnych monohydroksymelfalanu i dihydroksymelfalanu. Spontaniczny rozkład, a nie enzymy, jest głównym czynnikiem decydującym o jego okresie półtrwania.
• Eliminacja: bardzo szybka. Po dawce 70–200 mg/m² w infuzji trwającej 2–20 minut średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił 8,8 i 73,1 minuty; po dawce 140 mg/m² z wymuszoną diurezą wynosił 6,5 i 41,4 minuty.
• Szczególne populacje: klirens może być zmniejszony w niewydolności nerek. W danych przytoczonych w SmPC Melfalán Aspen wiek nie korelował z klirensem ani z końcowym okresem półtrwania.

Melfalan jest dopuszczony w UE jako kilka produktów o różnych wskazaniach.

• Phelinun (dopuszczony centralnie)
  • Leczenie dużymi dawkami, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi i (lub) napromienianiem całego ciała: szpiczak mnogi, chłoniak złośliwy (Hodgkina i nieziarniczy), ostra białaczka limfoblastyczna i mieloblastyczna, nerwiak zarodkowy u dzieci, rak jajnika i gruczolakorak piersi.
  • U dorosłych, w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi, jako kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności (RIC) przed allogenicznym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT) w nowotworowych chorobach hematologicznych.
  • U dzieci, w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi, jako kondycjonowanie przed allo-HSCT w chorobach hematologicznych: kondycjonowanie mieloablacyjne (MAC) w chorobach nowotworowych i RIC w chorobach nienowotworowych.
• Melfalán Aspen 50 mg do wstrzykiwań (Hiszpania)
  • Przez regionalną perfuzję tętniczą: zlokalizowany czerniak złośliwy kończyn i zlokalizowany mięsak tkanek miękkich kończyn.
  • W konwencjonalnej dawce dożylnej: szpiczak mnogi, w monoterapii lub z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi (równie skuteczny jak postać doustna), oraz zaawansowany rak jajnika, w monoterapii lub z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi.
  • W dużej dawce dożylnej: szpiczak mnogi, z przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych lub bez niego, jako leczenie pierwszego wyboru lub w celu utrwalenia odpowiedzi na konwencjonalną chemioterapię cytoredukcyjną; oraz zaawansowany nerwiak zarodkowy u dzieci, z przeszczepieniem komórek macierzystych, w monoterapii lub z radioterapią i (lub) innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi, w celu utrwalenia odpowiedzi na leczenie konwencjonalne.
• Alkeran 2 mg tabletki (Hiszpania)
  • Szpiczak mnogi i zaawansowany gruczolakorak jajnika.
  • Zaawansowany rak piersi, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami, gdy u części pacjentów obserwuje się istotny efekt terapeutyczny.
  • Czerwienica prawdziwa (może być stosowany w jej leczeniu).

• Nadwrażliwość na melfalan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wszystkie produkty).
• Karmienie piersią (wszystkie produkty).
• Ciąża, w przypadku Phelinun stosowanego przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych, ponieważ przeszczepienie jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży.

Depresja szpiku kostnego jest działaniem dominującym, tuż za nią znajduje się toksyczność żołądkowo-jelitowa. W SmPC Melfalán Aspen i Alkeran zaznaczono, że aktualna dokumentacja kliniczna nie pozwala określić częstości oraz że częstość występowania zależy od dawki i od leków stosowanych w skojarzeniu. Poniższe grupy odpowiadają ich tabelom.

Bardzo częste (≥1/10): depresja szpiku kostnego prowadząca do leukopenii, małopłytkowości, neutropenii (tabletki) i niedokrwistości; nudności, wymioty i biegunka (w przypadku preparatu do wstrzykiwań w dużych dawkach); zapalenie jamy ustnej w dużych dawkach; łysienie w dużych dawkach; gorączka; w przypadku preparatu do wstrzykiwań także zanik mięśni, zwłóknienie mięśni, ból mięśni, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej oraz przemijające uczucie ciepła i (lub) parestezje w miejscu podania.

Częste (≥1/100 do <1/10): łysienie w dawkach konwencjonalnych; zwiększone stężenie mocznika we krwi; zespół ciasnoty przedziałów powięziowych (preparat do wstrzykiwań).

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): niedokrwistość hemolityczna; nadwrażliwość (pokrzywka, obrzęk, wysypki skórne, wstrząs anafilaktyczny); śródmiąższowa choroba płuc i zwłóknienie płuc, w tym przypadki śmiertelne; zapalenie jamy ustnej w dawkach konwencjonalnych; zaburzenia wątroby od nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby po zapalenie wątroby i żółtaczkę oraz choroba wenookluzyjna wątroby po leczeniu dużymi dawkami (preparat do wstrzykiwań); wysypka plamisto-grudkowa i świąd.

Częstość nieznana: wtórna ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny; ostre uszkodzenie nerek; azoospermia i brak miesiączki; zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna; martwica mięśni i rabdomioliza (preparat do wstrzykiwań).

W kondycjonowaniu przed przeszczepieniem (Phelinun) najczęściej zgłaszanymi reakcjami były toksyczność hematologiczna i żołądkowo-jelitowa oraz zaburzenia układu immunologicznego, będące oczekiwanymi następstwami mielosupresji. Zakażenia oraz ostra i przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi były główną przyczyną zachorowalności i zgonów po przeszczepieniu allogenicznym. Niewydolność szpiku kostnego, zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, krwotok z przewodu pokarmowego, biegunka, nudności, wymioty, brak miesiączki, zaburzenia jajników i przedwczesna menopauza także były zgłaszane często. W tabeli Phelinun wymieniono dalsze reakcje, wśród nich chorobę wenookluzyjną wątroby, mikroangiopatię zakrzepową, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, śródmiąższową chorobę płuc, zespół idiopatycznego zapalenia płuc, niewydolność serca, kardiomiopatię i krwotok śródczaszkowy; częstość ich występowania podano w SmPC.

• Kwas nalidyksowy: melfalan podawany dożylnie w dużych dawkach z kwasem nalidyksowym powodował u dzieci krwotoczne zapalenie jelit ze skutkiem śmiertelnym. Należy unikać tego skojarzenia.
• Busulfan: u dzieci stosujących schemat busulfan–melfalan podanie melfalanu w czasie krótszym niż 24 godziny po ostatniej dawce doustnego busulfanu może wpływać na toksyczność.
• Cyklosporyna: zaburzenia czynności nerek opisano u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kondycjonowanych melfalanem w dużych dawkach dożylnie, którzy następnie otrzymywali cyklosporynę w profilaktyce choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.
• Żywe szczepionki atenuowane: ryzyko uogólnionej choroby, która może zakończyć się zgonem, szczególnie u pacjentów już z obniżoną odpornością. Jeśli istnieje szczepionka inaktywowana, należy ją zastosować (na przykład przeciw poliomyelitis).
• Lenalidomid, talidomid, prednizon, deksametazon: te skojarzenia zwiększają ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a w przypadku lenalidomidu lub talidomidu z prednizonem także ryzyko białaczkotwórcze (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Złożone doustne środki antykoncepcyjne: niezalecane w trakcie tych skojarzeń ze względu na większe ryzyko zakrzepowo-zatorowe. W SmPC Melfalán Aspen zaleca się przejście na inną skuteczną metodę, na przykład tabletki zawierające wyłącznie progestagen typu dezogestrelu lub metodę mechaniczną.

Melfalan jest lekiem cytotoksycznym, który powinien być przepisywany i nadzorowany wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób nowotworowych takimi lekami; w przypadku Phelinun wymagane jest także doświadczenie w kondycjonowaniu przed przeszczepieniem komórek macierzystych. Leczenie dużymi dawkami jest ograniczone do wyspecjalizowanych ośrodków. Morfologię krwi należy często kontrolować, a leczenie przerywa się czasowo, jeśli liczba krwinek białych lub płytek krwi nieprawidłowo się zmniejsza.

Phelinun (preparat do wstrzykiwań dopuszczony centralnie)

• Dorośli, leczenie dużymi dawkami (szpiczak mnogi, chłoniak, ostra białaczka, rak jajnika, gruczolakorak piersi): jedna dawka 100–200 mg/m² powierzchni ciała (około 2,5–5,0 mg/kg), którą można podzielić równo na 2 lub 3 kolejne dni. Po dawkach powyżej 140 mg/m² wymagane jest autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych.
• Dorośli, przed przeszczepieniem allogenicznym (nowotworowe choroby hematologiczne): 140 mg/m² w pojedynczej infuzji dobowej lub 70 mg/m² raz na dobę przez dwa kolejne dni.
• Dzieci, leczenie dużymi dawkami ostrej białaczki limfoblastycznej i mieloblastycznej: ten sam schemat 100–200 mg/m², przy czym powyżej 140 mg/m² wymagane jest przeszczepienie autologiczne.
• Dzieci, nerwiak zarodkowy: jedna dawka 100–240 mg/m² (czasem podzielona równo na 3 kolejne dni) z przeszczepieniem autologicznym, w celu utrwalenia odpowiedzi na leczenie konwencjonalne, w monoterapii lub z radioterapią i (lub) innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi.
• Dzieci, przed przeszczepieniem allogenicznym: 140 mg/m² w pojedynczej infuzji dobowej w nowotworowych chorobach hematologicznych; 140 mg/m² w pojedynczej infuzji dobowej lub 70 mg/m² raz na dobę przez dwa kolejne dni w nienowotworowych chorobach hematologicznych.

Melfalán Aspen 50 mg (preparat do wstrzykiwań, Hiszpania)

• Szpiczak mnogi: stosowany z przerwami, w monoterapii lub z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi. W skojarzeniu 8–30 mg/m² co 2–6 tygodni; kilka schematów dodaje prednizon. W monoterapii zwykle 0,4 mg/kg (16 mg/m²) dożylnie, powtarzane w odpowiednich odstępach (na przykład co cztery tygodnie) po odnowie morfologii krwi. Schematy z dużymi dawkami zwykle wykorzystują 100–200 mg/m² (około 2,5–5,0 mg/kg), przy czym powyżej 140 mg/m² konieczne jest wsparcie komórkami macierzystymi.
• Zaawansowany gruczolakorak jajnika: w monoterapii często 1 mg/kg (około 40 mg/m²) co 4 tygodnie; z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi 0,3–0,4 mg/kg (12–16 mg/m²) co 4–6 tygodni.
• Czerniak złośliwy i mięsak tkanek miękkich kończyn: hipertermiczna perfuzja regionalna, jako uzupełnienie leczenia chirurgicznego (i paliatywnie w zaawansowanym, ale zlokalizowanym czerniaku); schematy w mięsaku mogą dodawać aktynomycynę D. Typowe dawki to 0,6–1,0 mg/kg dla kończyny górnej oraz 0,8–1,5 mg/kg (czerniak) lub 1–1,4 mg/kg (mięsak) dla kończyny dolnej. W sprawie techniki perfuzji SmPC odsyła do piśmiennictwa.
• Zaawansowany nerwiak zarodkowy u dzieci: dawki obejmujące 100 i 240 mg/m² (czasem podzielone równo na 3 kolejne dni) ze wsparciem komórkami macierzystymi, w monoterapii lub z radioterapią i (lub) innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi. Melfalan w dawkach konwencjonalnych jest rzadko wskazany u dzieci i nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Alkeran 2 mg tabletki (Hiszpania)

• Szpiczak mnogi: typowy schemat doustny to 0,15 mg/kg na dobę w dawkach podzielonych przez 4 dni, powtarzany co sześć tygodni; stosuje się wiele innych schematów. Alkeran doustnie z prednizonem może być skuteczniejszy niż sam Alkeran i zwykle jest podawany z przerwami. Kontynuowanie leczenia dłużej niż rok u pacjentów odpowiadających na leczenie nie wydaje się poprawiać wyniku.
• Zaawansowany gruczolakorak jajnika: 0,2 mg/kg na dobę doustnie w dawkach podzielonych przez 5 dni, powtarzane co 4–8 tygodni lub gdy tylko szpik kostny się odnowi.
• Rak piersi: 0,15 mg/kg lub 6 mg/m² na dobę przez 5 dni, powtarzane co 6 tygodni; dawkę zmniejsza się w razie wystąpienia toksyczności dla szpiku kostnego.
• Czerwienica prawdziwa: 6–10 mg na dobę przez 5–7 dni w celu uzyskania remisji, następnie 2–4 mg na dobę do zadowalającej kontroli choroby; dawka podtrzymująca wynosi 2–6 mg raz na tydzień. Ciągłe dawkowanie może powodować ciężką mielosupresję, dlatego niezbędne są częste kontrole morfologii krwi oraz dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia.
• Wchłanianie po podaniu doustnym jest zmienne, a dawkę może być konieczne ostrożnie zwiększać, aż mielosupresja wykaże osiągnięcie potencjalnie terapeutycznych stężeń. Tabletki są rzadko wskazane u dzieci i nie można podać bezwzględnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Profilaktyka przeciwzakrzepowa przy schematach skojarzonych

Gdy melfalan jest skojarzony z lenalidomidem i prednizonem, z talidomidem i prednizonem lub z deksametazonem, ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wzrasta. Profilaktykę przeciwzakrzepową należy stosować przez co najmniej pierwsze 5 miesięcy, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, po starannej ocenie każdego pacjenta. Jeśli wystąpi incydent zakrzepowo-zatorowy, leczenie przerywa się i rozpoczyna standardowe leczenie przeciwzakrzepowe; gdy pacjent jest stabilny, a powikłania opanowane, skojarzenie można wznowić w dawce początkowej po ocenie stosunku korzyści do ryzyka, kontynuując leczenie przeciwzakrzepowe przez cały czas.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: brak szczególnych zaleceń dotyczących dawki; często stosuje się dawki konwencjonalne. Doświadczenie z melfalanem w dużych dawkach jest ograniczone, dlatego najpierw należy ocenić stan sprawności i czynność narządów.
• Zaburzenia czynności nerek: klirens może się zmniejszać. W przypadku preparatu Melfalán Aspen do wstrzykiwań dawkę początkową zmniejsza się o 50% w umiarkowanej do ciężkiej niewydolności, a kolejne dawki dobiera się na podstawie odpowiedzi hematologicznej. W leczeniu dużymi dawkami bez wsparcia komórkami macierzystymi w umiarkowanej niewydolności (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) zwykle stosuje się zmniejszenie o 50%, a dawek powyżej 140 mg/m² bez wsparcia komórkami macierzystymi nie należy stosować w cięższej niewydolności. Leczenie dużymi dawkami ze wsparciem komórkami macierzystymi stosowano z powodzeniem nawet u pacjentów zależnych od dializ ze schyłkową niewydolnością nerek. W przypadku tabletek Alkeran dane nie uzasadniają stanowczego zmniejszenia dawki, ale niższa dawka początkowa może być właściwa do czasu ustalenia tolerancji.
• Zaburzenia czynności wątroby: w przypadku Phelinun brak dostosowania dawki w lekkiej niewydolności; dane dotyczące umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności są niewystarczające.

Sposób podawania i postępowanie z produktem

• Melfalan do wstrzykiwań podaje się dożylnie (przez regionalną perfuzję tętniczą w czerniaku i mięsaku kończyn w przypadku Melfalán Aspen). Nie wolno go wstrzykiwać bezpośrednio do żyły obwodowej.
• Roztwór 5 mg/ml wstrzykuje się powoli do portu szybko płynącej infuzji lub przez centralny cewnik żylny; jeśli jest to nieodpowiednie, rozcieńcza się go dalej w 0,9% roztworze chlorku sodu w worku infuzyjnym. Roztwory glukozy są niezgodne. Dostęp centralny jest zalecany przy dużych dawkach, z przeszczepieniem lub bez, oraz gdy dostęp żylny jest słaby.
• Rozcieńczony melfalan jest niestabilny. W temperaturze około 25 °C łączny czas od przygotowania do końca infuzji nie może przekraczać 1 godziny 30 minut, a roztwory mętne lub zawierające kryształy należy wyrzucić.
• Zapewnić dobre nawodnienie i wymuszoną diurezę, a po dużych dawkach profilaktykę przeciwzakaźną (bakteryjną, grzybiczą, wirusową) i produkty krwiopochodne w razie potrzeby. Wstępne leczenie cyklofosfamidem wydaje się zmniejszać uszkodzenie przewodu pokarmowego powodowane przez duże dawki melfalanu, a leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu może zapobiegać chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi.
• Roztwory cytotoksyczne muszą być przygotowywane przez wykwalifikowanych pracowników ochrony zdrowia przeszkolonych w zakresie leków alkilujących, w warunkach chroniących personel i środowisko. Z wydalinami i wymiocinami należy postępować ostrożnie; personel w ciąży powinien unikać kontaktu z produktem. Po kontakcie ze skórą dokładnie umyć wodą z mydłem; po kontakcie z oczami lub błonami śluzowymi przepłukać dużą ilością wody. Unikać wdychania, a pozostałości i materiały usuwać jako odpady cytotoksyczne.

Supresja szpiku kostnego

Melfalan jest silnym lekiem mielosupresyjnym, dlatego morfologię krwi należy starannie monitorować, aby uniknąć nadmiernej mielosupresji i ryzyka nieodwracalnej aplazji lub niewydolności szpiku kostnego. Liczba krwinek może nadal się zmniejszać po zakończeniu leczenia, dlatego leczenie należy przerwać przy pierwszych objawach nieprawidłowo dużego zmniejszenia liczby krwinek białych lub ciężkiej małopłytkowości. Stosować ostrożnie po niedawnej radioterapii lub chemioterapii, które zwiększają toksyczność dla szpiku kostnego. Po dużych dawkach zaleca się środki ostrożności przeciw zespołowi rozpadu guza.

Wynaczynienie i uszkodzenie tkanek

Melfalan może powodować miejscowe uszkodzenie tkanek, jeśli wycieknie z żyły, dlatego nie wolno go podawać przez bezpośrednie wstrzyknięcie do żyły obwodowej. Należy zachować ostrożność, aby uniknąć wynaczynienia, gdy dostęp żylny jest słaby, i rozważyć dostęp centralny.

Choroba wenookluzyjna wątroby i toksyczność żołądkowo-jelitowa

Choroba wenookluzyjna wątroby jest ważnym powikłaniem leczenia melfalanem. Przy dużych dawkach dożylnych i autologicznym przeszczepieniu szpiku biegunka, wymioty i zapalenie jamy ustnej ograniczają dawkę.

Mutagenność i wtórny nowotwór złośliwy

Melfalan działa mutagennie u zwierząt, a u leczonych pacjentów obserwowano aberracje chromosomowe. Działa białaczkotwórczo: ostrą białaczkę i zespoły mielodysplastyczne zgłaszano po leczeniu takich chorób jak amyloidoza, czerniak złośliwy, szpiczak mnogi, makroglobulinemia, zespół aglutynin zimnych i rak jajnika. Ryzyko należy rozważyć w stosunku do korzyści, zwłaszcza w skojarzeniu z talidomidem lub lenalidomidem i prednizonem, które je zwiększają. Leki alkilujące wiązano także z drugimi pierwotnymi guzami litymi, głównie u starszych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem otrzymujących lenalidomid i prednizon, a w mniejszym stopniu talidomid i prednizon. Pacjenci powinni mieć wykonywane zwykłe badania w celu wczesnego wykrycia nowotworu przed leczeniem, w jego trakcie i po jego zakończeniu.

Żywe szczepionki

Szczepienie żywymi szczepionkami atenuowanymi może powodować ciężkie zakażenie u pacjentów z obniżoną odpornością i nie jest zalecane.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: pacjenci płci męskiej i żeńskiej powinni stosować skuteczną, niezawodną antykoncepcję do sześciu miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Ciąża: dane są ograniczone lub nie ma ich wcale. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, a z powodu właściwości mutagennych i podobieństwa strukturalnego do znanych teratogenów melfalan może powodować wady wrodzone. W ciąży należy w miarę możliwości unikać stosowania przeciwnowotworowego, szczególnie w pierwszym trymestrze, a korzyść musi przewyższać ryzyko dla płodu.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane.
• Płodność: melfalan hamuje czynność jajników u kobiet przed menopauzą, powodując u wielu z nich brak miesiączki. Badania na zwierzętach wykazują niekorzystny wpływ na spermatogenezę, dlatego u mężczyzn możliwa jest przejściowa lub trwała niepłodność; zaleca się zabezpieczenie nasienia przed leczeniem.

Substancje pomocnicze

Odtworzony Phelinun zawiera sód (15,63 mg w fiolce 50 mg, 62,52 mg w fiolce 200 mg), etanol (400 mg i 1,6 g) oraz glikol propylenowy (6,2 g i 24,9 g). Alkohol prawdopodobnie wpływa na dzieci i młodzież. Po rekonstytucji fiolka Melfalán Aspen zawiera 46 mg (2 mmol) sodu, etanol i 6,0 ml glikolu propylenowego. Substancje pomocnicze tabletek Alkeran są wymienione w ich SmPC.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Phelinun ma umiarkowany wpływ: nudności i wymioty mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

• Phelinun: nie przechowywać w lodówce. Fiolki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Odtworzonego roztworu nie wolno przechowywać w lodówce, ponieważ powoduje to wytrącanie osadu.
• Melfalán Aspen 50 mg: przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C, w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
• Tabletki Alkeran: przechowywać w lodówce (2–8 °C) i zachować łańcuch chłodniczy podczas transportu i przechowywania.

• Phelinun 50 mg i 200 mg: 3 lata dla fiolki nieotwartej. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu wykazano stabilność przez 1 godzinę 30 minut w temperaturze 25 °C, dlatego łączny czas od rekonstytucji i rozcieńczenia do końca infuzji nie może przekraczać 1 godziny 30 minut; produkt należy zużyć natychmiast.
• Melfalán Aspen 50 mg: 3 lata dla fiolki zamkniętej. Po rekonstytucji należy go zużyć natychmiast, a niewykorzystaną część wyrzucić.
• Tabletki Alkeran: 3 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx), na zlecenie specjalistów doświadczonych w leczeniu chorób nowotworowych; Phelinun podlega ograniczonemu przepisywaniu lekarskiemu. Produkty do wstrzykiwań (Phelinun i Melfalán Aspen) są podawane w szpitalu, a leczenie dużymi dawkami i kondycjonowanie odbywa się w wyspecjalizowanych ośrodkach, dlatego są dostarczane do szpitala, który je podaje. Tabletki Alkeran są przyjmowane w domu i dostarczane pacjentowi lub leczącej klinice na receptę, z dostawą w łańcuchu chłodniczym (2–8 °C).