Melfalano flufenamida

O melfalano flufenamida é um fármaco alquilante conjugado com um péptido, composto por um dipéptido e uma fração alquilante do grupo das mostardas nitrogenadas. A sua estrutura lipofílica permite-lhe entrar rapidamente nas células, onde é clivado no metabolito alquilante ativo melfalano.

Mecanismo de ação

• Entrada na célula: o conjugado peptídico lipofílico intacto é rapidamente distribuído nas células por transporte passivo.
• Ativação intracelular: as esterases e as peptidases ligam-no e convertem-no em melfalano. A atividade da aminopeptidase está aumentada em muitas células malignas, o que favorece a libertação de melfalano no interior das células tumorais.
• Lesão do ADN: tal como com outras mostardas nitrogenadas, a ligação cruzada do ADN está na base da atividade antitumoral. Em ensaios celulares, inibiu a proliferação e induziu a apoptose de células tumorais hematopoiéticas. Em trabalhos laboratoriais, produziu sinais de lesão do ADN mais rapidamente do que o próprio melfalano, e também em células resistentes ao melfalano.
• Estado de p53: a atividade citotóxica manteve-se em células de mieloma com função de p53 ausente ou comprometida.
• Dexametasona: os dois medicamentos mostraram citotoxicidade sinérgica em linhas celulares de mieloma resistentes e não resistentes ao melfalano.
• Eletrofisiologia cardíaca: na dose aprovada, não houve efeito clinicamente relevante no intervalo PR, no intervalo QRS nem no intervalo QTc.

Farmacocinética

• Absorção: após uma dose de 40 mg, o melfalano flufenamida atingiu uma concentração plasmática máxima média de 159 ng/ml durante a perfusão de 30 minutos. O metabolito ativo melfalano atingiu o pico 4–15 minutos após o fim da perfusão (pico de 432 ng/ml, AUC de 873 ng·h/ml após uma dose única). A perfusão venosa periférica e a central são bioequivalentes. A exposição aumenta aproximadamente em proporção com a dose no intervalo de 25–130 mg.
• Distribuição: o melfalano flufenamida abandona rapidamente o plasma por distribuição para os tecidos periféricos. O volume de distribuição é de 35 l para o melfalano flufenamida e de 76 l aparentes para o melfalano.
• Metabolismo: nos tecidos, a desetil-melfalano flufenamida e a melfalano; não há conversão apreciável em melfalano no plasma. O melfalano é principalmente hidrolisado de forma espontânea a mono-hidroxi- e di-hidroxi-melfalano.
• Eliminação: a semivida é de 2,1 minutos para o melfalano flufenamida e de 70 minutos para o melfalano; a depuração é de 692 l/h e 23 l/h, respetivamente. A excreção renal e hepática do composto inalterado é desprezável.
• Populações especiais: a idade e o sexo não tiveram efeito na exposição ao melfalano. A AUC do melfalano foi, em média, 6% superior no compromisso renal ligeiro, 18% superior no compromisso moderado com TFGe de 45–60 e 32% superior com TFGe de 30–45 ml/min/1,73 m² do que com função renal normal. O compromisso hepático ligeiro não fez diferença; o efeito do compromisso moderado ou grave não é conhecido. Com um peso corporal de 60 kg, a concentração máxima foi, em média, 36% superior e a AUC 31% superior do que com 95 kg.

Pepaxti está indicado, em associação com dexametasona, para o tratamento de adultos com mieloma múltiplo:

• que receberam pelo menos três linhas de terapêutica anteriores;
• cuja doença é refratária a pelo menos um inibidor do proteassoma, um agente imunomodulador e um anticorpo monoclonal anti-CD38;
• e que apresentaram progressão da doença durante ou após a última terapêutica.

Para os doentes com transplante autólogo de células estaminais anterior, o tempo até à progressão deve ser de, pelo menos, 3 anos desde o transplante.

• Hipersensibilidade ao melfalano flufenamida ou a qualquer um dos excipientes.
• Amamentação.

Os dados de segurança abrangem 491 doentes com mieloma múltiplo (13 tratados em monoterapia e 478 com dexametasona), incluindo 147 com doença refratária de classe tripla. As reações mais frequentes são trombocitopenia (83%), neutropenia (72%), anemia (66%), náuseas (21%), diarreia (19%) e pirexia (19%). As reações graves mais frequentes são pneumonia (11%), trombocitopenia (5%) e infeção do trato respiratório (4%).

Muito frequentes (≥1/10): pneumonia, infeção do trato respiratório, trombocitopenia, neutropenia, anemia, dispneia, tosse, diarreia, náuseas, pirexia, fadiga, astenia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, neutropenia febril, leucopenia, linfopenia, diminuição do apetite, hipocaliemia, hiperuricemia, dor de cabeça, tonturas, trombose venosa profunda, hematoma, dispneia de esforço, epistaxe, vómitos.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): choque séptico, síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide aguda, embolia pulmonar.

Algumas reações em maior detalhe:

• Trombocitopenia: de grau 3 ou 4 em 74% dos doentes, em 33% durante o primeiro ciclo, com um tempo mediano até ao aparecimento de 43 dias. Levou a atraso da dose, redução da dose e descontinuação em 41%, 23% e 12% dos doentes, respetivamente.
• Hemorragia: de qualquer grau em 21% dos doentes, de grau 3 em 2% e de grau 4 em menos de 1%. A epistaxe (6%) e o hematoma não especificado (2%) foram os mais frequentes.
• Neutropenia: de grau 3 ou 4 em 66% dos doentes, em 38% durante o primeiro ciclo, com um tempo mediano até ao aparecimento de 22 dias. A neutropenia febril ocorreu em 4%. Infeções clinicamente significativas (de grau 3 ou superior) ocorreram em 8% dos doentes com neutropenia concomitante de grau 3–4.
• Infeções: qualquer infeção em 52% dos doentes, sobretudo pneumonia e outras infeções do trato respiratório; as mais graves podem ser fatais.
• Anemia: de grau 3 em 41% dos doentes e de grau 4 em 1%.
• Segundas neoplasias malignas primárias: a síndrome mielodisplásica e a leucemia mieloide aguda foram pouco frequentes nos estudos clínicos.

Não foram realizados estudos de interação com o melfalano flufenamida. Com base nos dados in vitro e clínicos disponíveis, o risco de interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas é baixo.

• Dexametasona: o parceiro de associação previsto (ver Administração e posologia).
• Vacinas vivas atenuadas: foi descrito um risco de doença grave, que pode ser fatal, com o metabolito melfalano, sendo superior em doentes já imunossuprimidos pela doença. Utilizar uma vacina inativada ou de ARNm quando exista uma.
• Lenalidomida ou talidomida: Pepaxti não está indicado em associação com estas substâncias (ver Mutagenicidade e segundas neoplasias malignas).

O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento do mieloma múltiplo. Pepaxti destina-se apenas a administração intravenosa. É reconstituído e diluído por um profissional de saúde, e a perfusão da solução diluída tem de começar nos 60 minutos seguintes ao início da reconstituição, ou a solução tem de ser colocada num frigorífico nos 30 minutos seguintes ao início da reconstituição. É administrado em perfusão de 30 minutos através de uma veia periférica ou de um dispositivo de acesso venoso central, como um PICC ou um cateter venoso central tunelizado. Em caso de administração por via periférica, as veias devem ser alternadas. Em caso de extravasamento, interromper imediatamente a perfusão e utilizar uma linha venosa central.

Dose recomendada

• Pepaxti: 40 mg no Dia 1 de cada ciclo de 28 dias. Para doentes com peso igual ou inferior a 60 kg, a dose inicial é de 30 mg. O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Dexametasona: 40 mg por via oral nos Dias 1, 8, 15 e 22 de cada ciclo de 28 dias; 20 mg para doentes com 75 anos de idade ou mais.
• Medicamentos de suporte: devem ser considerados antimicrobianos profiláticos para reduzir o risco de infeção, e devem ser administrados antieméticos antes e durante o tratamento, a critério do médico.

Modificação da dose por reações adversas

• Suspender Pepaxti se a contagem de neutrófilos for inferior a 1 × 10⁹/l ou a contagem de plaquetas for inferior a 50 × 10⁹/l num dia de administração previsto. Monitorizar a contagem semanalmente até os neutrófilos serem iguais ou superiores a 1 × 10⁹/l, ou as plaquetas iguais ou superiores a 50 × 10⁹/l, e depois retomar com um nível de dose inferior.
• Níveis de dose com peso superior a 60 kg: 40 mg, depois 30 mg, 20 mg e 15 mg. Com 60 kg ou menos: 30 mg, depois 20 mg e 15 mg. Descontinuar definitivamente se o doente não tolerar 15 mg.
• Reações não hematológicas, grau 2: considerar suspender até resolução para grau 1 ou valor basal e considerar retomar com um nível de dose inferior.
• Reações não hematológicas, grau 3 ou 4: suspender até resolução para grau 1 ou valor basal e considerar retomar com um nível de dose inferior.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste de dose (a dose de dexametasona é inferior a partir dos 75 anos).
• Compromisso renal: sem ajuste se a TFGe for superior a 45 ml/min/1,73 m²; recomendam-se 30 mg para uma TFGe de 30–45; os dados são insuficientes abaixo de 30.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro; dados insuficientes no compromisso moderado ou grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Trombocitopenia

A contagem de plaquetas é monitorizada no início, durante o tratamento e conforme clinicamente indicado, com maior frequência nos primeiros dois meses. Pepaxti não pode ser administrado se as plaquetas forem inferiores a 50 × 10⁹/l; suspender até atingirem 50 × 10⁹/l ou mais (sem transfusão recente) e retomar com um nível de dose inferior. Pode ser considerada uma transfusão. Os doentes devem comunicar qualquer hemorragia ou nódoa negra.

Neutropenia e infeções

A contagem de neutrófilos é monitorizada da mesma forma. Pepaxti não pode ser administrado se a contagem for inferior a 1 × 10⁹/l. Podem ser considerados fatores de crescimento e/ou antimicrobianos profiláticos. Podem ocorrer infeções, incluindo pneumonia e infeção do trato respiratório superior de grau 3 ou superior, pelo que os doentes devem ser vigiados de perto e comunicar sinais de infeção.

Anemia

A contagem de glóbulos vermelhos é monitorizada no início, durante o tratamento e conforme clinicamente indicado, com maior frequência nos primeiros dois meses. Podem ser consideradas uma transfusão e/ou eritropoietina.

Acontecimentos gastrointestinais

As náuseas e a diarreia são muito frequentes e os vómitos são frequentes. Deve ser considerada a profilaxia com antieméticos antes e durante a perfusão.

Acontecimentos tromboembólicos

Foram observados acontecimentos tromboembólicos venosos com Pepaxti e dexametasona. Os doentes com fatores de risco conhecidos, incluindo trombose prévia, devem ser monitorizados de perto. A profilaxia é decidida após uma avaliação cuidadosa do risco de cada doente, incluindo a trombocitopenia, e pode ser considerada profilaxia antitrombótica nos doentes de alto risco.

Extravasamento

O melfalano flufenamida pode causar lesão tecidual local se sair da veia.

Mutagenicidade e segundas neoplasias malignas

O melfalano, o metabolito, é mutagénico em animais e causou aberrações cromossómicas em doentes. Ocorreram leucemia mieloide aguda e síndromes mielodisplásicas, e o risco leucemogénico tem de ser ponderado em relação ao benefício; os doentes são monitorizados de perto antes e durante o tratamento. Os agentes alquilantes estão associados a segundas neoplasias malignas primárias, e o melfalano com lenalidomida e prednisona (e, em menor grau, talidomida e prednisona) aumenta o risco de segundos tumores sólidos em doentes idosos com mieloma recentemente diagnosticado. Pepaxti não está indicado em associação com lenalidomida ou talidomida.

Transplante autólogo de células estaminais anterior

Pepaxti não é recomendado em doentes que progrediram nos 36 meses seguintes a um transplante autólogo de células estaminais. Em análises post hoc do ensaio aleatorizado OCEAN, esses doentes sobreviveram menos tempo com melfalano flufenamida e dexametasona do que com o comparador pomalidomida e dexametasona.

Condicionamento antes do transplante

A eficácia e a segurança das doses necessárias para a mieloablação não foram estudadas. Pepaxti não deve ser utilizado como tratamento de condicionamento antes de um transplante de células estaminais.

Compromisso renal

Os doentes com compromisso renal podem apresentar supressão acentuada da medula óssea e devem ser monitorizados de perto.

Vacinas vivas

Ver Interações medicamentosas: utilizar uma vacina inativada ou de ARNm quando exista uma.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: os doentes de ambos os sexos devem utilizar contraceção eficaz e fiável até seis meses após o fim do tratamento.
• Gravidez: não existem dados em seres humanos. Estudos em animais com melfalano mostraram toxicidade reprodutiva e, devido às suas propriedades genotóxicas e à semelhança estrutural com teratogénios conhecidos, o melfalano flufenamida pode causar malformações congénitas. Não deve ser utilizado na gravidez, a menos que a condição da mulher o exija.
• Amamentação: contraindicado, devido às suas propriedades genotóxicas.
• Fertilidade: espera-se que suprima a função ovárica em mulheres pré-menopáusicas, causando amenorreia em muitas. Estudos em animais mostraram efeitos adversos na espermatogénese, pelo que a fertilidade masculina pode ser afetada de forma temporária ou permanente; aconselha-se a conservação de sémen antes do tratamento.

Efeitos sobre a condução

Pepaxti tem uma influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. As tonturas e as náuseas podem afetá-la.

Conservar os frascos para injetáveis num frigorífico a 2–8 °C, na embalagem de origem para proteger da luz. Não congelar. Os frascos para injetáveis são transportados e mantidos em condições de cadeia de frio até serem preparados pelo profissional de saúde. Para a conservação após reconstituição e diluição, ver Prazo de validade.

• Frasco para injetáveis fechado: 4 anos.
• Solução diluída: utilizar imediatamente. Se não for utilizada imediatamente, pode ser conservada num frigorífico (2–8 °C) até 6 horas antes da administração; não congelar. Se refrigerada, deixar a solução atingir a temperatura ambiente (20–25 °C) durante um máximo de 30 minutos antes da administração. A solução diluída pode ser mantida à temperatura ambiente até 1,5 horas, incluindo o tempo de perfusão.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), de receita médica restrita: o tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento do mieloma múltiplo. Pepaxti é reconstituído, diluído e perfundido por profissionais de saúde, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, em condições de cadeia de frio (2–8 °C).