Мелфалан флуфенамид

Мелфалан флуфенамид — алкилирующий препарат, конъюгированный с пептидом, состоящий из дипептида и алкилирующего фрагмента группы азотистых ипритов. Благодаря липофильной структуре он быстро проникает в клетки, где расщепляется до активного алкилирующего метаболита мелфалана.

Механизм действия

• Проникновение в клетку: липофильный интактный пептидный конъюгат быстро распределяется в клетки путём пассивного транспорта.
• Внутриклеточная активация: эстеразы и пептидазы связывают его и превращают в мелфалан. Активность аминопептидаз повышена во многих злокачественных клетках, что способствует высвобождению мелфалана внутри опухолевых клеток.
• Повреждение ДНК: как и у других азотистых ипритов, в основе противоопухолевой активности лежит образование поперечных сшивок ДНК. В клеточных тестах он подавлял пролиферацию и вызывал апоптоз гемопоэтических опухолевых клеток. В лабораторных исследованиях он вызывал сигналы повреждения ДНК быстрее, чем сам мелфалан, в том числе в клетках, устойчивых к мелфалану.
• Статус p53: цитотоксическая активность сохранялась в миеломных клетках с отсутствующей или нарушенной функцией p53.
• Дексаметазон: оба препарата продемонстрировали синергическую цитотоксичность в линиях миеломных клеток, как устойчивых, так и неустойчивых к мелфалану.
• Электрофизиология сердца: в одобренной дозе не отмечено клинически значимого влияния на интервал PR, интервал QRS или интервал QTc.

Фармакокинетика

• Абсорбция: после дозы 40 мг средняя пиковая концентрация мелфалана флуфенамида в плазме составила 159 нг/мл во время 30-минутной инфузии. Активный метаболит мелфалан достигал пика через 4–15 минут после окончания инфузии (пик 432 нг/мл, AUC 873 нг·ч/мл после однократной дозы). Периферическая и центральная венозная инфузии биоэквивалентны. Экспозиция возрастает примерно пропорционально дозе в диапазоне 25–130 мг.
• Распределение: мелфалан флуфенамид быстро покидает плазму, распределяясь в периферические ткани. Объём распределения составляет 35 л для мелфалана флуфенамида и кажущиеся 76 л для мелфалана.
• Метаболизм: в тканях — до десэтил-мелфалана флуфенамида и до мелфалана; в плазме заметного превращения в мелфалан не происходит. Мелфалан в основном спонтанно гидролизуется до моногидрокси- и дигидроксимелфалана.
• Выведение: период полувыведения составляет 2,1 минуты для мелфалана флуфенамида и 70 минут для мелфалана; клиренс — 692 л/ч и 23 л/ч соответственно. Почечная и печёночная экскреция неизменённого соединения незначительна.
• Особые группы пациентов: возраст и пол не влияли на экспозицию мелфалана. AUC мелфалана в среднем была на 6 % выше при лёгком нарушении функции почек, на 18 % выше при умеренном нарушении с рСКФ 45–60 и на 32 % выше при рСКФ 30–45 мл/мин/1,73 м², чем при нормальной функции почек. Лёгкое нарушение функции печени не оказывало влияния; влияние умеренного или тяжёлого нарушения неизвестно. При массе тела 60 кг пиковая концентрация в среднем была на 36 % выше, а AUC — на 31 % выше, чем при 95 кг.

Pepaxti показан в комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых с множественной миеломой:

• получивших не менее трёх предшествующих линий терапии;
• заболевание у которых рефрактерно как минимум к одному ингибитору протеасом, одному иммуномодулирующему средству и одному моноклональному антителу к CD38;
• и у которых отмечено прогрессирование заболевания во время последней терапии или после неё.

При предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток время до прогрессирования должно составлять не менее 3 лет с момента трансплантации.

• Гиперчувствительность к мелфалану флуфенамиду или к любому из вспомогательных веществ.
• Грудное вскармливание.

Данные по безопасности охватывают 491 пациента с множественной миеломой (13 получали препарат в монотерапии и 478 — с дексаметазоном), включая 147 пациентов с заболеванием, рефрактерным к препаратам трёх классов. Наиболее частые реакции — тромбоцитопения (83 %), нейтропения (72 %), анемия (66 %), тошнота (21 %), диарея (19 %) и лихорадка (19 %). Наиболее частые серьёзные реакции — пневмония (11 %), тромбоцитопения (5 %) и инфекция дыхательных путей (4 %).

Очень частые (≥1/10): пневмония, инфекция дыхательных путей, тромбоцитопения, нейтропения, анемия, одышка, кашель, диарея, тошнота, лихорадка, утомляемость, астения.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, фебрильная нейтропения, лейкопения, лимфопения, снижение аппетита, гипокалиемия, гиперурикемия, головная боль, головокружение, тромбоз глубоких вен, гематома, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, рвота.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): септический шок, миелодиспластический синдром, острый миелоидный лейкоз, тромбоэмболия лёгочной артерии.

Избранные реакции подробнее:

• Тромбоцитопения: 3-й или 4-й степени у 74 % пациентов, у 33 % — в течение первого цикла, медиана времени до развития — 43 дня. Она привела к отсрочке дозы, снижению дозы и отмене препарата у 41 %, 23 % и 12 % пациентов соответственно.
• Кровотечения: любой степени у 21 % пациентов, 3-й степени у 2 % и 4-й степени менее чем у 1 %. Наиболее частыми были носовое кровотечение (6 %) и неуточнённая гематома (2 %).
• Нейтропения: 3-й или 4-й степени у 66 % пациентов, у 38 % — в течение первого цикла, медиана времени до развития — 22 дня. Фебрильная нейтропения развилась у 4 %. Клинически значимые инфекции (3-й степени или выше) отмечены у 8 % пациентов с сопутствующей нейтропенией 3–4-й степени.
• Инфекции: любая инфекция у 52 % пациентов, преимущественно пневмония и другие инфекции дыхательных путей; наиболее тяжёлые могут закончиться летальным исходом.
• Анемия: 3-й степени у 41 % пациентов и 4-й степени у 1 %.
• Вторые первичные злокачественные новообразования: миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз встречались нечасто в клинических исследованиях.

Исследования лекарственных взаимодействий с мелфаланом флуфенамидом не проводились. По имеющимся данным in vitro и клиническим данным риск фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий низок.

• Дексаметазон: предполагаемый партнёр по комбинации (см. Применение и дозировка).
• Живые аттенуированные вакцины: для метаболита мелфалана описан риск тяжёлого заболевания, которое может закончиться летальным исходом; у пациентов, уже иммуносупрессированных из-за основного заболевания, он выше. Следует использовать инактивированную вакцину или вакцину на основе мРНК, если такая существует.
• Леналидомид или талидомид: Pepaxti не показан в комбинации с ними (см. Мутагенность и вторые злокачественные новообразования).

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы. Pepaxti предназначен только для внутривенного применения. Его восстанавливает и разводит медицинский работник; инфузию разведённого раствора необходимо начать в течение 60 минут от начала восстановления, либо раствор необходимо поместить в холодильник в течение 30 минут от начала восстановления. Его вводят в виде 30-минутной инфузии через периферическую вену или устройство центрального венозного доступа, такое как PICC или туннелируемый центральный венозный катетер. При введении через периферическую вену вены следует чередовать. При экстравазации немедленно прекратите инфузию и используйте центральную венозную линию.

Рекомендуемая доза

• Pepaxti: 40 мг в 1-й день каждого 28-дневного цикла. Для пациентов с массой тела 60 кг или менее начальная доза составляет 30 мг. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• Дексаметазон: 40 мг внутрь в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни каждого 28-дневного цикла; 20 мг для пациентов в возрасте 75 лет и старше.
• Препараты сопроводительной терапии: следует рассмотреть профилактическое применение противомикробных средств для снижения риска инфекции, а противорвотные средства следует назначать до и во время лечения по усмотрению врача.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях

• Приостановите введение Pepaxti, если в запланированный день введения число нейтрофилов ниже 1 × 10⁹/л или число тромбоцитов ниже 50 × 10⁹/л. Контролируйте показатель еженедельно, пока число нейтрофилов не достигнет 1 × 10⁹/л или выше, либо число тромбоцитов — 50 × 10⁹/л или выше, затем возобновите лечение с дозой на один уровень ниже.
• Уровни доз при массе тела более 60 кг: 40 мг, затем 30 мг, 20 мг и 15 мг. При массе тела 60 кг или менее: 30 мг, затем 20 мг и 15 мг. Окончательно прекратите лечение, если пациент не переносит 15 мг.
• Негематологические реакции, 2-й степени: рассмотрите приостановку введения до разрешения до 1-й степени или исходного уровня и рассмотрите возобновление с дозой на один уровень ниже.
• Негематологические реакции, 3-й или 4-й степени: приостановите введение до разрешения до 1-й степени или исходного уровня и рассмотрите возобновление с дозой на один уровень ниже.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется (доза дексаметазона ниже начиная с 75 лет).
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется, если рСКФ выше 45 мл/мин/1,73 м²; при рСКФ 30–45 рекомендуется 30 мг; при рСКФ ниже 30 данных недостаточно.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении; данных при умеренном или тяжёлом нарушении недостаточно.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены.

Тромбоцитопения

Число тромбоцитов контролируют исходно, во время лечения и по клиническим показаниям, чаще — в первые два месяца. Pepaxti нельзя вводить, если число тромбоцитов ниже 50 × 10⁹/л; приостановите введение до достижения 50 × 10⁹/л или более (без недавней трансфузии) и возобновите лечение с дозой на один уровень ниже. Может рассматриваться трансфузия. Пациентам следует сообщать о любом кровотечении или появлении синяков.

Нейтропения и инфекции

Число нейтрофилов контролируют таким же образом. Pepaxti нельзя вводить, если число нейтрофилов ниже 1 × 10⁹/л. Могут рассматриваться факторы роста и/или профилактическое применение противомикробных средств. Могут развиваться инфекции, включая пневмонию и инфекцию верхних дыхательных путей 3-й степени или выше, поэтому за пациентами необходимо внимательно наблюдать, и им следует сообщать о признаках инфекции.

Анемия

Число эритроцитов контролируют исходно, во время лечения и по клиническим показаниям, чаще — в первые два месяца. Может рассматриваться трансфузия и/или эритропоэтин.

Желудочно-кишечные явления

Тошнота и диарея возникают очень часто, а рвота — часто. Следует рассмотреть профилактику противорвотными средствами до и во время инфузии.

Тромбоэмболические явления

На фоне Pepaxti и дексаметазона наблюдались венозные тромбоэмболические явления. За пациентами с известными факторами риска, включая тромбоз в анамнезе, следует тщательно наблюдать. Решение о профилактике принимают после тщательной оценки риска у каждого пациента, включая тромбоцитопению, а у пациентов высокого риска можно рассмотреть антитромботическую профилактику.

Экстравазация

Мелфалан флуфенамид может вызвать местное повреждение тканей при попадании за пределы вены.

Мутагенность и вторые злокачественные новообразования

Метаболит мелфалан обладает мутагенным действием у животных и вызывал хромосомные аберрации у пациентов. Отмечались случаи острого миелоидного лейкоза и миелодиспластических синдромов, поэтому лейкозогенный риск необходимо соотносить с пользой; за пациентами тщательно наблюдают до и во время лечения. Алкилирующие средства связывают с развитием вторых первичных злокачественных новообразований, а мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном (и в меньшей степени — с талидомидом и преднизоном) повышает риск солидных вторых опухолей у пожилых пациентов с впервые диагностированной миеломой. Pepaxti не показан в комбинации с леналидомидом или талидомидом.

Предшествующая аутологичная трансплантация стволовых клеток

Pepaxti не рекомендуется пациентам, у которых прогрессирование наступило в течение 36 месяцев после аутологичной трансплантации стволовых клеток. В анализах post hoc рандомизированного исследования OCEAN продолжительность жизни таких пациентов на фоне мелфалана флуфенамида и дексаметазона была меньше, чем на фоне препарата сравнения — помалидомида и дексаметазона.

Кондиционирование перед трансплантацией

Эффективность и безопасность доз, необходимых для миелоабляции, не изучались. Pepaxti не следует использовать в качестве кондиционирующей терапии перед трансплантацией стволовых клеток.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек может наблюдаться выраженное угнетение костного мозга, поэтому за ними необходимо тщательно наблюдать.

Живые вакцины

См. Лекарственные взаимодействия: следует использовать инактивированную вакцину или вакцину на основе мРНК, если такая существует.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: пациентам мужского и женского пола следует использовать эффективную, надёжную контрацепцию до истечения шести месяцев после окончания лечения.
• Беременность: данных у человека нет. Исследования мелфалана на животных выявили репродуктивную токсичность, а из-за генотоксических свойств и структурного сходства с известными тератогенами мелфалан флуфенамид может вызывать врождённые пороки развития. Его не следует применять при беременности, если состояние женщины не требует этого.
• Грудное вскармливание: противопоказано из-за генотоксических свойств.
• Фертильность: ожидается, что он подавляет функцию яичников у женщин в пременопаузе, вызывая у многих аменорею. Исследования на животных показали неблагоприятное влияние на сперматогенез, поэтому мужская фертильность может нарушаться временно или необратимо; рекомендуется хранение спермы до начала лечения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Pepaxti умеренно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. На неё могут влиять головокружение и тошнота.

Флаконы хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Флаконы транспортируют и хранят в условиях холодовой цепи до их подготовки медицинским работником. Условия хранения после восстановления и разведения — см. Срок годности.

• Невскрытый флакон: 4 года.
• Разведённый раствор: использовать немедленно. Если раствор не используют сразу, его можно хранить в холодильнике (2–8 °C) до 6 часов перед введением; не замораживать. Если раствор хранился в холодильнике, перед введением его следует выдержать при комнатной температуре (20–25 °C) не более 30 минут. Разведённый раствор можно хранить при комнатной температуре до 1,5 часа, включая время инфузии.

Только по рецепту (Rx); препарат подлежит ограниченному медицинскому назначению: лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы. Pepaxti восстанавливают, разводят и вводят медицинские работники, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, в условиях холодовой цепи (2–8 °C).