Flufenamid melfalanu

Flufenamid melfalanu jest lekiem alkilującym sprzężonym z peptydem, zbudowanym z dipeptydu i grupy alkilującej należącej do analogów iperytu azotowego. Jego lipofilna struktura umożliwia szybkie wnikanie do komórek, gdzie ulega rozkładowi do aktywnego alkilującego metabolitu — melfalanu.

Mechanizm działania

• Wnikanie do komórki: lipofilny, nienaruszony koniugat peptydowy szybko dystrybuuje się do komórek na drodze biernego transportu.
• Aktywacja wewnątrzkomórkowa: esterazy i peptydazy wiążą go i przekształcają w melfalan. Aktywność aminopeptydaz jest zwiększona w wielu komórkach nowotworowych, co sprzyja uwalnianiu melfalanu wewnątrz komórek guza.
• Uszkodzenie DNA: podobnie jak w przypadku innych pochodnych iperytu azotowego, podstawą działania przeciwnowotworowego jest sieciowanie DNA. W badaniach komórkowych hamował proliferację i wywoływał apoptozę komórek nowotworowych układu krwiotwórczego. W badaniach laboratoryjnych wywoływał sygnały uszkodzenia DNA szybciej niż sam melfalan, także w komórkach opornych na melfalan.
• Status p53: aktywność cytotoksyczna utrzymywała się w komórkach szpiczaka z brakiem lub zaburzeniem czynności p53.
• Deksametazon: oba leki wykazywały synergistyczne działanie cytotoksyczne w liniach komórkowych szpiczaka opornych i nieopornych na melfalan.
• Elektrofizjologia serca: w zatwierdzonej dawce nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na odstęp PR, odstęp QRS ani odstęp QTc.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po dawce 40 mg flufenamid melfalanu osiągnął średnie maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 159 ng/ml podczas 30-minutowego wlewu. Aktywny metabolit melfalan osiągał szczyt 4–15 minut po zakończeniu wlewu (szczyt 432 ng/ml, AUC 873 ng·h/ml po pojedynczej dawce). Wlew do żyły obwodowej i do żyły centralnej są biorównoważne. Ekspozycja rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie 25–130 mg.
• Dystrybucja: flufenamid melfalanu szybko opuszcza osocze w wyniku dystrybucji do tkanek obwodowych. Objętość dystrybucji wynosi 35 l dla flufenamidu melfalanu i pozorne 76 l dla melfalanu.
• Metabolizm: w tkankach do flufenamidu deetylowanego melfalanu i do melfalanu; w osoczu nie dochodzi do istotnego przekształcenia w melfalan. Melfalan ulega głównie samoistnej hydrolizie do monohydroksymelfalanu i dihydroksymelfalanu.
• Eliminacja: okres półtrwania wynosi 2,1 minuty dla flufenamidu melfalanu i 70 minut dla melfalanu; klirens wynosi odpowiednio 692 l/h i 23 l/h. Wydalanie niezmienionego związku przez nerki i wątrobę jest znikome.
• Szczególne populacje: wiek i płeć nie miały wpływu na ekspozycję na melfalan. AUC melfalanu było średnio o 6% większe w łagodnym zaburzeniu czynności nerek, o 18% większe w umiarkowanym zaburzeniu z eGFR 45–60 i o 32% większe przy eGFR 30–45 ml/min/1,73 m² niż przy prawidłowej czynności nerek. Łagodne zaburzenie czynności wątroby nie miało wpływu; wpływ umiarkowanego lub ciężkiego zaburzenia nie jest znany. Przy masie ciała 60 kg maksymalne stężenie było średnio o 36% większe, a AUC o 31% większe niż przy 95 kg.

Pepaxti jest wskazany w skojarzeniu z deksametazonem w leczeniu dorosłych ze szpiczakiem mnogim:

• którzy otrzymali co najmniej trzy wcześniejsze linie leczenia;
• u których choroba jest oporna na co najmniej jeden inhibitor proteasomów, jeden lek immunomodulujący i jedno przeciwciało monoklonalne przeciwko CD38;
• i u których stwierdzono progresję choroby w trakcie ostatniego leczenia lub po jego zakończeniu.

U pacjentów z wcześniejszym autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych czas do progresji powinien wynosić co najmniej 3 lata od momentu przeszczepienia.

• Nadwrażliwość na flufenamid melfalanu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią.

Dane dotyczące bezpieczeństwa obejmują 491 pacjentów ze szpiczakiem mnogim (13 leczonych w monoterapii i 478 z deksametazonem), w tym 147 z chorobą oporną na leczenie lekami z trzech klas. Najczęstsze reakcje to małopłytkowość (83%), neutropenia (72%), niedokrwistość (66%), nudności (21%), biegunka (19%) i gorączka (19%). Najczęstsze ciężkie reakcje to zapalenie płuc (11%), małopłytkowość (5%) i zakażenie dróg oddechowych (4%).

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie płuc, zakażenie dróg oddechowych, małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, duszność, kaszel, biegunka, nudności, gorączka, zmęczenie, osłabienie.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica, gorączka neutropeniczna, leukopenia, limfopenia, obniżone łaknienie, hipokaliemia, hiperurykemia, ból głowy, zawroty głowy, zakrzepica żył głębokich, krwiak, duszność wysiłkowa, krwawienie z nosa, wymioty.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): wstrząs septyczny, zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa, zatorowość płucna.

Wybrane reakcje bardziej szczegółowo:

• Małopłytkowość: stopnia 3 lub 4 u 74% pacjentów, u 33% w pierwszym cyklu, z medianą czasu do wystąpienia wynoszącą 43 dni. Doprowadziła do opóźnienia dawki, zmniejszenia dawki i przerwania leczenia odpowiednio u 41%, 23% i 12% pacjentów.
• Krwawienia: dowolnego stopnia u 21% pacjentów, stopnia 3 u 2% i stopnia 4 u mniej niż 1%. Najczęstsze były krwawienie z nosa (6%) i nieokreślony krwiak (2%).
• Neutropenia: stopnia 3 lub 4 u 66% pacjentów, u 38% w pierwszym cyklu, z medianą czasu do wystąpienia wynoszącą 22 dni. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u 4%. Klinicznie istotne zakażenia (stopnia 3 lub wyższego) wystąpiły u 8% pacjentów z jednoczesną neutropenią stopnia 3–4.
• Zakażenia: dowolne zakażenie u 52% pacjentów, głównie zapalenie płuc i inne zakażenia dróg oddechowych; najcięższe mogą być śmiertelne.
• Niedokrwistość: stopnia 3 u 41% pacjentów i stopnia 4 u 1%.
• Drugie pierwotne nowotwory złośliwe: zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa występowały niezbyt często w badaniach klinicznych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji flufenamidu melfalanu. Na podstawie dostępnych danych z badań in vitro i danych klinicznych ryzyko interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych jest niskie.

• Deksametazon: przewidziany partner w skojarzeniu (patrz Podawanie i dawkowanie).
• Żywe atenuowane szczepionki: w przypadku metabolitu melfalanu opisano ryzyko ciężkiej choroby, która może zakończyć się zgonem, i jest ono większe u pacjentów już z obniżoną odpornością z powodu choroby. Należy stosować szczepionkę inaktywowaną lub opartą na mRNA, jeśli taka istnieje.
• Lenalidomid lub talidomid: Pepaxti nie jest wskazany w skojarzeniu z nimi (patrz Mutagenność i drugie nowotwory złośliwe).

Leczenie musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu szpiczaka mnogiego. Pepaxti jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. Jest rekonstytuowany i rozcieńczany przez pracownika ochrony zdrowia, a wlew rozcieńczonego roztworu musi się rozpocząć w ciągu 60 minut od rozpoczęcia rekonstytucji albo roztwór musi zostać umieszczony w lodówce w ciągu 30 minut od rozpoczęcia rekonstytucji. Jest podawany w 30-minutowym wlewie przez żyłę obwodową lub centralny dostęp żylny, taki jak PICC lub tunelizowany cewnik centralny. W przypadku podawania do żyły obwodowej żyły należy zmieniać. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać wlew i użyć linii żylnej centralnej.

Zalecana dawka

• Pepaxti: 40 mg w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu. U pacjentów o masie ciała 60 kg lub mniejszej dawka początkowa wynosi 30 mg. Leczenie jest kontynuowane do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.
• Deksametazon: 40 mg doustnie w 1., 8., 15. i 22. dniu każdego 28-dniowego cyklu; 20 mg u pacjentów w wieku 75 lat i starszych.
• Leki wspomagające: należy rozważyć profilaktyczne stosowanie leków przeciwdrobnoustrojowych w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia, a leki przeciwwymiotne należy podawać przed leczeniem i w jego trakcie według uznania lekarza.

Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych

• Należy przerwać stosowanie leku Pepaxti, jeśli liczba neutrofilów wynosi mniej niż 1 × 10⁹/l lub liczba płytek krwi wynosi mniej niż 50 × 10⁹/l w planowanym dniu podania. Należy co tydzień kontrolować liczbę komórek do czasu, gdy liczba neutrofilów wyniesie 1 × 10⁹/l lub więcej albo liczba płytek krwi 50 × 10⁹/l lub więcej, a następnie wznowić leczenie z dawką o jeden poziom niższą.
• Poziomy dawek przy masie ciała powyżej 60 kg: 40 mg, następnie 30 mg, 20 mg i 15 mg. Przy 60 kg lub mniej: 30 mg, następnie 20 mg i 15 mg. Leczenie należy zakończyć na stałe, jeśli pacjent nie toleruje dawki 15 mg.
• Reakcje niehematologiczne, stopnia 2: rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia do stopnia 1 lub do wartości wyjściowej oraz rozważyć wznowienie z dawką o jeden poziom niższą.
• Reakcje niehematologiczne, stopnia 3 lub 4: przerwać leczenie do czasu ustąpienia do stopnia 1 lub do wartości wyjściowej oraz rozważyć wznowienie z dawką o jeden poziom niższą.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki (dawka deksametazonu jest mniejsza od 75. roku życia).
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania, jeśli eGFR wynosi powyżej 45 ml/min/1,73 m²; przy eGFR 30–45 zalecane jest 30 mg; poniżej 30 dane są niewystarczające.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania w zaburzeniu łagodnym; niewystarczające dane w zaburzeniu umiarkowanym lub ciężkim.
• Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób poniżej 18 lat.

Małopłytkowość

Liczba płytek krwi jest monitorowana na początku, w trakcie leczenia i w razie wskazań klinicznych, częściej w ciągu pierwszych dwóch miesięcy. Pepaxti nie wolno podawać, jeśli liczba płytek krwi wynosi mniej niż 50 × 10⁹/l; należy przerwać leczenie do czasu osiągnięcia 50 × 10⁹/l lub więcej (bez niedawnej transfuzji) i wznowić z dawką o jeden poziom niższą. Można rozważyć transfuzję. Pacjenci powinni zgłaszać każde krwawienie lub siniaki.

Neutropenia i zakażenia

Liczba neutrofilów jest monitorowana w ten sam sposób. Pepaxti nie wolno podawać, jeśli liczba ta wynosi mniej niż 1 × 10⁹/l. Można rozważyć czynniki wzrostu i/lub profilaktyczne leki przeciwdrobnoustrojowe. Mogą wystąpić zakażenia, w tym zapalenie płuc i zakażenie górnych dróg oddechowych stopnia 3 lub wyższego, dlatego pacjentów należy uważnie obserwować, a oni powinni zgłaszać objawy zakażenia.

Niedokrwistość

Liczba krwinek czerwonych jest monitorowana na początku, w trakcie leczenia i w razie wskazań klinicznych, częściej w ciągu pierwszych dwóch miesięcy. Można rozważyć transfuzję i/lub erytropoetynę.

Zdarzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności i biegunka występują bardzo często, a wymioty często. Należy rozważyć profilaktykę lekami przeciwwymiotnymi przed wlewem i w jego trakcie.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Podczas stosowania leku Pepaxti z deksametazonem obserwowano żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka, w tym z wcześniejszą zakrzepicą, należy ściśle monitorować. O profilaktyce decyduje się po starannej ocenie ryzyka u każdego pacjenta, w tym małopłytkowości, a u pacjentów dużego ryzyka można rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową.

Wynaczynienie

Flufenamid melfalanu może powodować miejscowe uszkodzenie tkanek, jeśli wycieka z żyły.

Mutagenność i drugie nowotwory złośliwe

Melfalan, metabolit, działa mutagennie u zwierząt i powodował aberracje chromosomowe u pacjentów. Wystąpiły ostra białaczka szpikowa i zespoły mielodysplastyczne, a ryzyko białaczkotwórcze należy rozważyć w odniesieniu do korzyści; pacjentów ściśle monitoruje się przed leczeniem i w jego trakcie. Leki alkilujące łączy się z drugimi pierwotnymi nowotworami złośliwymi, a melfalan z lenalidomidem i prednizonem (oraz, w mniejszym stopniu, z talidomidem i prednizonem) zwiększa ryzyko litych drugich nowotworów u starszych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem. Pepaxti nie jest wskazany w skojarzeniu z lenalidomidem ani talidomidem.

Wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek macierzystych

Nie zaleca się stosowania leku Pepaxti u pacjentów, u których doszło do progresji w ciągu 36 miesięcy po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych. W analizach post hoc randomizowanego badania OCEAN tacy pacjenci żyli krócej w przypadku stosowania flufenamidu melfalanu z deksametazonem niż w grupie porównawczej otrzymującej pomalidomid z deksametazonem.

Kondycjonowanie przed przeszczepem

Skuteczność i bezpieczeństwo dawek niezbędnych do mieloablacji nie były badane. Pepaxti nie powinien być stosowany jako leczenie kondycjonujące przed przeszczepieniem komórek macierzystych.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może wystąpić wyraźne zahamowanie czynności szpiku kostnego i należy ich ściśle monitorować.

Szczepionki żywe

Patrz Interakcje lekowe: należy stosować szczepionkę inaktywowaną lub opartą na mRNA, jeśli taka istnieje.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: pacjenci płci męskiej i żeńskiej powinni stosować skuteczną, niezawodną antykoncepcję do upływu sześciu miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Ciąża: brak danych u ludzi. Badania na zwierzętach z melfalanem wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość, a ze względu na właściwości genotoksyczne i podobieństwo strukturalne do znanych teratogenów flufenamid melfalanu może powodować wady wrodzone. Nie należy go stosować w ciąży, chyba że stan kobiety tego wymaga.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane ze względu na właściwości genotoksyczne.
• Płodność: oczekuje się, że hamuje czynność jajników u kobiet przed menopauzą, powodując u wielu z nich brak miesiączki. Badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na spermatogenezę, więc płodność mężczyzn może być zaburzona czasowo lub trwale; zaleca się przechowywanie nasienia przed leczeniem.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Pepaxti ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy i nudności mogą ją upośledzać.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Fiolki są transportowane i przechowywane w warunkach łańcucha chłodniczego do czasu ich przygotowania przez pracownika ochrony zdrowia. Informacje o przechowywaniu po rekonstytucji i rozcieńczeniu — patrz Okres ważności.

• Nieotwarta fiolka: 4 lata.
• Roztwór po rozcieńczeniu: zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, można go przechowywać w lodówce (2–8 °C) do 6 godzin przed podaniem; nie zamrażać. Jeśli roztwór był przechowywany w lodówce, przed podaniem należy go pozostawić do osiągnięcia temperatury pokojowej (20–25 °C) na nie dłużej niż 30 minut. Roztwór po rozcieńczeniu można przechowywać w temperaturze pokojowej do 1,5 godziny, łącznie z czasem wlewu.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx), na receptę do zastrzeżonego stosowania: leczenie musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu szpiczaka mnogiego. Pepaxti jest rekonstytuowany, rozcieńczany i podawany we wlewie przez pracowników ochrony zdrowia, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają, w warunkach łańcucha chłodniczego (2–8 °C).